Näidustus: Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa siirdamise järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega täiskasvanutel ja lastel (vanuses 1...18 aastat).

õhukese polümeerikattega tablett (500mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Mycophenolate Mofetil Accord, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Mycophenolate Mofetil Accord ja milleks seda kasutatakse

Mycophenolate Mofetil Accord sisaldab mükofenolaatmofetiili, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse "immunosupressantideks“.

Mycophenolate Mofetil Accord’i kasutatakse, et pärssida organismi äratõukereaktsiooni täiskasvanutel ja lastel, kellele on siirdatud neer, süda või maks. Mycophenolate Mofetil Accord’i peab kasutama koos teiste ravimitega, mida nimetatakse tsüklosporiiniks ja kortikosteroidideks.

2. Mida on vaja teada enne Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmist

HOIATUS Mükofenolaat põhjustab sünnidefekte ja raseduse katkemist. Kui olete rasestuda võiv naine, peab enne ravi alustamist tehtud rasedustest andma negatiivse vastuse ning te peate järgima arstilt saadud nõuandeid raseduse vältimise kohta. Arst räägib teiega ja annab kirjaliku informatsiooni, eeskätt mükofenolaadi toime kohta veel sündimata lastele. Lugege informatsiooni tähelepanelikult ja järgige juhiseid.

Kui te ei saa nendest juhistest täielikult aru, paluge oma arstil neid uuesti selgitada enne mükofenolaadi võtmist. Vt ka lisateavet antud lõikudest „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ning „Rasedus ja imetamine“.

Mycophenolate Mofetil Accord’i ei tohi võtta

• kui olete mükofenolaatmofetiili, mükofenoolhappe või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te olete rasestuda võiv naine ja ei ole enne ravi alustamist teinud negatiivse tulemuse andnud rasedustesti, sest mükofenolaat põhjustab sünnidefekte ja raseduse katkemist.
• kui te olete rase või kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase.
• kui te ei kasuta tõhusat rasestumisvastast kaitset (vt „Rasestumisvastane kaitse, rasedus ja imetamine“).
• kui te imetate last.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, siis ärge seda ravimit võtke. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Mycophenolate Mofetil Accord’iga ravi alustamist pidage otsekohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• kui te olete üle 65-aastane, kuna teil võib olla suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, nt teatud viirusinfektsioonid, seedetrakti veritsus ja kopsuturse, võrreldes nooremate patsientidega.
• kui teil esinevad nakkuse sümptomid, nt palavik või kurguvalu
• kui teil tekib ootamatu verevalum või verejooks;
• kui teil on kunagi varem esinenud seedetrakti probleem, nt maohaavand;
• kui te kavatsete rasestuda või rasestute sel ajal, kui te võtate või kui teie partner võtab Mycophenolate Mofetil Accord’i;
• kui teil on pärilik ensüümpuudulikkus, nagu Lesch-Nyhani ja Kelley-Seegmilleri sündroom.

Kui midagi ülalnimetatust kehtib teie kohta (või ei ole te kindel), pidage enne Mycophenolate Mofetil Accord’iga ravi alustamist otsekohe nõu oma arstiga.

Päikesekiirguse toime Mycophenolate Mofetil Accord nõrgestab teie organismi kaitsevõimet. Selle tagajärjel suureneb risk nahavähi tekkeks. Piirake kokkupuudet päikese- ja ultraviolettkiirgusega. Selleks tehke järgmist: − kandke kaitsvat riietust, mis katab ka teie pead, kaela, käsivarsi ja jalgu; − kasutage suure kaitsefaktoriga päikesekreemi.

Lapsed Lastel (eriti alla 6-aastased) võivad suurema tõenäosusega kui täiskasvanutel tekkida mõned kõrvaltoimed, sealhulgas kõhulahtisus, oksendamine, infektsioonid, vere puna- ja valgeliblede arvu vähenemine, ning võimalik on ka lümfikoe- või nahavähi teke.

Tabletid sobivad ainult lastele, kes on võimelised neelama tahket ravimit ilma lämbumisohuta. Seetõttu tohib ravimit kasutada ainult vastavalt arsti ettekirjutusele.

Kui te ei ole seoses oma lapse raviga milleski kindel, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid ja Mycophenolate Mofetil Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Siia alla kuuluvad ka käsimüügiravimid, näiteks taimsed ravimid. Seda seetõttu, et Mycophenolate Mofetil Accord võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Samuti võivad teised ravimid mõjutada Mycophenolate Mofetil Accord’i toimet.

Enne Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmist teatage kindlasti oma arstile või apteekrile, kui te võtate mis tahes järgmist ravimit: − asatiopriin või muud immuunsüsteemi pärssivad ravimid; antakse pärast siirdamisoperatsiooni; − kolestüramiin; kasutatakse kõrge kolesteroolisisalduse vähendamiseks; − rifampitsiin; antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, näiteks tuberkuloos (TB), ennetamiseks ja raviks; − antatsiidid või prootonpumba inhibiitorid; kasutatakse maohappe probleemide korral, nt seedehäirete raviks; − fosfaate siduvad preparaadid; kasutatakse kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel fosfaatide imendumise vähendamiseks; − antibiootikumid; kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks; − isavukonasool; kasutatakse seennakkuste raviks; − telmisartaan; kasutatakse kõrge vererõhu raviks. − atsikloviir, valatsikloviir või gantsikloviir.

Vaktsiinid

Kui teid on vaja Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmise ajal vaktsineerida (elusvaktsiiniga), pidage esmalt nõu oma arsti või apteekriga. Arst ütleb teile, milliseid vaktsiine te võite saada.

Te ei tohi doonorina verd anda ravi ajal Mycophenolate Mofetil Accord’iga ja vähemalt 6 nädalat pärast ravi lõppu. Mehed ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal Mycophenolate Mofetil Accord’iga ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõppu.

Mycophenolate Mofetil Accord koos toidu ja joogiga Toit ja jook ei avalda toimet ravile Mycophenolate Mofetil Accord’iga.

Rasedus, rasestumisvastane kaitse ja imetamine

Rasestumisvastane kaitse Mycophenolate Mofetil Accord’i kasutavatel naistel Kui te olete rasestuda võiv naine, peate Mycophenolate Mofetil Accord-ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit, sealhulgas:

• enne kui alustate Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmist;
• kogu Mycophenolate Mofetil Accord-ravi jooksul;
• 6 nädalat pärast seda, kui lõpetate Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmise.

Rääkige oma arstiga teile kõige sobivamatest rasestumisvastastest meetoditest. See sõltub teie individuaalsest olukorrast. Eelistatav on kahe rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine, kuna see vähendab soovimatu raseduse ohtu. Võtke niipea kui võimalik ühendust oma arstiga, kui arvate, et rasestumisvastane kaitse ei pruugi olla tõhus või kui olete unustanud rasestumisvastase pilli võtmata.

Te ei tohi rasestuda, kui teie kohta kehtib ükskõik milline järgnevalt loetletud seisunditest:

• Te olete menopausi läbinud, st vähemalt 50 aasta vanune ning teie viimane menstruatsioon oli rohkem kui aasta tagasi (kui menstruatsioonid on ära jäänud vähiravi tõttu, esineb siiski rasestumise võimalus).
• Teie munajuhad ja mõlemad munasarjad on kirurgiliselt eemaldatud (kahepoolne salpingo- ooforektoomia).
• Teie emakas on kirurgiliselt eemaldatud (hüsterektoomia).
• Teie munasarjade talitlus on lakanud (enneaegne munasarjade puudulikkus, mida on kinnitanud spetsialist-günekoloog).
• Teil esineb üks järgmistest harvaesinevatest kaasasündinud seisunditest, mille tõttu ei ole rasestumine võimalik: XY-genotüüp, Turneri sündroom või emaka agenees.
• Te olete laps või teismeline, kellel ei ole veel menstruatsioonid alanud.

Rasestumisvastane kaitse Mycophenolate Mofetil Accord’i kasutavatel meestel Olemasolevad andmed ei näita väärarengute või raseduse katkemise riski suurenemist, kui isa saab mükofenolaati. Kuid seda riski ei saa täielikult välistada. Ettevaatusabinõuna on teil või teie naissoost partneril soovitatav kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 90 päeva pärast Mycophenolate Mofetil Accord’i kasutamise lõpetamist.

Kui teil on plaanis eostada laps, rääkige oma arstiga võimalikest ohtudest ja muudest ravivõimalustest.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Arst räägib teile ohtudest raseduse korral ja muudest võimalustest siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks, kui:

• te kavatsete rasestuda,
• teil jääb menstruatsioon vahele või te arvate, et teil on menstruatsioon vahele jäänud või teil tekib ebatavaline menstruaalverejooks või te kahtlustate rasedust,
• te olete seksuaalvahekorras ilma tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid kasutamata.

Kui te rasestute ravi ajal mükofenolaadiga, peate sellest otsekohe teavitama oma arsti. Jätkake siiski Mycophenolate Mofetil Accord’i kasutamist kuni arsti külastamiseni.

Rasedus

Mükofenolaat põhjustab väga suure esinemissagedusega raseduse katkemist (50%) ja raskeid sünnidefekte (23...27%). Kirjeldatud sünnidefektideks on kõrvade, silmade, näo (huule-/suulaelõhe), sõrmede, südame, söögitoru (torujas elund, mis ühendab suuõõnt maoga), neerude ja närvisüsteemi arenguhäireid (näiteks spina bifida ehk lülilõhestumus (mille puhul lülisambaluud ei ole õigesti arenenud)). Teie lapsel võib tekkida üks või mitu eespool loetletud väärarengut.

Kui te olete rasestuda võiv naine, peab enne ravi alustamist tehtud rasedustest andma negatiivse vastuse ja te peate järgima arstilt saadud nõuandeid rasestumisvastase kaitse kohta. Enne ravi alustamist võib arst soovida, et teeksite rohkem kui ühe rasedustesti, et välistada võimalik rasedus.

Imetamine Ärge võtke Mycophenolate Mofetil Accord’i, kui te toidate last rinnaga. Väike kogus ravimit võib imenduda rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mycophenolate Mofetil Accord mõjutab mõõdukalt autojuhtimise või masinate või mehhanismidega töötamise võimet. Kui tunnete unisust, tuimust või segasust, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega ning ärge juhtige autot ega töötage mingite masinate või mehhanismidega enne, kui tunnete ennast paremini.

Mycophenolate Mofetil Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Mycophenolate Mofetil Accord’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Kogus sõltub teie siiriku tüübist. Allpool on toodud tavalised annused. Ravi kestab senikaua, kuni seda on vaja teile siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks.

Neerusiirik Täiskasvanud − Esimene annus antakse siirdamisoperatsioonile järgneva 3 päeva jooksul. − Ööpäevane annus on 4 tabletti (2 g ravimit) võetuna kahe (2) eraldi annusena. − Võtke 2 tabletti hommikul ja 2 tabletti õhtul. Lapsed − Tabletid sobivad ainult lastele, kes on võimelised neelama tahket ravimit ilma lämbumisohuta. Seetõttu tohib ravimit kasutada ainult vastavalt arsti ettekirjutusele. Kui te ei ole kindel, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. − Lapsele määratud annus sõltub tema suurusest. − Lapse arst arvutab lapsele kõige sobivama annuse tema pikkuse ja kehakaalu (kehapindala – mõõdetakse ruutmeetrites ehk „m2“) järgi. Soovitatav algannus on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Soovitatav säilitusannus on samuti 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 2 g). Annus tuleb määrata individuaalselt arsti kliinilise hinnangu alusel.

Südamesiirik Täiskasvanud − Esimene annus antakse siirdamisoperatsioonile järgneva 5 päeva jooksul. − Ööpäevane annus on 6 tabletti (3 g ravimit) võetuna kahe (2) eraldi annusena. − Võtke 3 tabletti hommikul ja 3 tabletti õhtul. Lapsed

Tabletid sobivad ainult lastele, kes on võimelised neelama tahket ravimit ilma lämbumisohuta. Seetõttu tohib ravimit kasutada ainult vastavalt arsti ettekirjutusele. Kui te ei ole kindel, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Lapsele määratud annus oleneb tema suurusest.

Lapse arst arvutab lapsele kõige sobivama annuse tema pikkuse ja kehakaalu (kehapindala – mõõdetakse ruutmeetrites ehk „m²“) järgi. Soovitatav algannus on 600 mg/m² kaks korda ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui see on hästi talutav, võib annust vajadusel suurendada 900 mg/m²-ni kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus on 3 g).

Maksasiirik Täiskasvanud − Esimene annus suukaudselt manustatavat Mycophenolate Mofetil Accord’i antakse vähemalt 4 päeva jooksul pärast siirdamisoperatsiooni ja kui te olete võimeline suukaudseid ravimeid alla neelama. − Ööpäevane annus on 6 tabletti (3 g ravimit) võetuna kahe (2) eraldi annusena. − Võtke 3 tabletti hommikul ja 3 tabletti õhtul. Lapsed − Tabletid sobivad ainult lastele, kes on võimelised neelama tahket ravimit ilma lämbumisohuta. Seetõttu tohib ravimit kasutada ainult vastavalt arsti ettekirjutusele. Kui te ei ole kindel, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

− Lapsele määratud annus oleneb tema suurusest.

− Lapse arst arvutab lapsele kõige sobivama annuse tema pikkuse ja kehakaalu (kehapindala – mõõdetakse ruutmeetrites ehk „m2“) järgi. Soovitatav algannus on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui see on hästi talutav, võib annust vajadusel suurendada 900 mg/m2-ni kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus on 3 g).

Manustamisviis ja -tee Neelake tabletid alla tervelt koos klaasitäie veega. Ärge murdke ega purustage tablette.

Kui te võtate Mycophenolate Mofetil Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Mycophenolate Mofetil Accord tablette ettenähtust rohkem, pöörduge viivitamatult arsti poole või minge otsekohe haiglasse. Tehke seda ka juhul, kui keegi teine võtab kogemata teie ravimit. Võtke ravimipakend endaga kaasa.

Kui te unustate Mycophenolate Mofetil Accord’i võtta Kui te unustasite oma ravimit võtta, siis võtke see niipea, kui teile meenub. Seejärel jätkake ravimi võtmist tavalistel aegadel. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmise Ärge lõpetage Mycophenolate Mofetil Accord’i võtmist enne, kui teie arst on teile seda öelnud. Kui te lõpetate ravi, võib suureneda risk teile siirdatud organi äratõukeks.

Kui teil on mis tahes lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge otsekohe arsti poole, kui te märkate ükskõik millist järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest – te võite vajada erakorralist meditsiinilist ravi: − teil on infektsiooninäht, nt palavik või kurguvalu.

− teil tekivad ootamatult verevalumid või veritsemine. − lööve, sügelus, nõgestõbi, hingeldus või hingamisraskus, vilistav hingamine või köhimine, joobnud tunne, pearinglus, teadvusetaseme muutused, hüpotensioon koos üldise kerge sügelusega või ilma, nahapunetus ja näo/kurgu paistetus (raske allergilise reaktsiooni sümptomid). Sagedamini esinevad probleemid Sagedamini esinevateks probleemideks on kõhulahtisus, valge- või punavereliblede arvu vähenemine, nakkused ja oksendamine. Arst teeb teile regulaarsete ajavahemike järel vereanalüüse, et hinnata muutusi:

• vererakkude arvus või infektsiooni nähtudes.

Nakkuste vastu võitlemine Mükofenolaatmofetiil vähendab teie organismi kaitsevõimet, et vältida teile siirdatud elundi äratõukereaktsiooni. Selle tulemusena väheneb teie organismi võime nakkuste vastu võidelda. See tähendab, et teil võib tekkida tavalisest sagedamini infektsioone. Nende hulka kuuluvad aju, naha, suu, seedetrakti, kopsude ja kuseteede põletikud.

Lümfikoe kasvajad ja nahavähk Sarnaselt teistele sellist tüüpi ravimite (immunosupressandid) kasutajatele on väga väikesel arvul mükofenolaatmofetiili kasutajatel tekkinud lümfisüsteemi kasvaja või nahavähk.

Üldised kõrvaltoimed Teil võivad tekkida organismi tervikuna haaravad üldised kõrvaltoimed. Nende hulka kuuluvad rasked allergilised reaktsioonid (näiteks anafülaksia, angioödeem), palavik, tugev väsimus, uinumisraskused, valud (näiteks kõhuvalu, valu rindkeres, liiges- või lihasvalu), peavalu, gripinähud ja tursed.

Teiste kõrvaltoimetena võivad tekkida: Nahaprobleemid, näiteks:

• akne, lihtohatis, vöötohatis, nahakasvajad, juuste väljalangemine, nahalööve ja sügelemine.

Kuseteede probleemid, näiteks:

• veri uriinis.

Seedetrakti- ja suuprobleemid, näiteks:

• igemete turse ja suu limaskesta haavandid,
• kõhunäärme-, jämesoole- või maopõletik,
• seedetrakti häired, sealhulgas verejooks,
• maksafunktsiooni häire,
• kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, seedehäired, isutus, kõhupuhitus.

Närvisüsteemi probleemid, näiteks:

• pearinglus, uimasus või tuimus,
• värin, lihasspasmid, krambid,
• ärevuse või rusutuse tunne, muutused meeleolus või mõtetes.

Südame ja veresoonte probleemid, näiteks:

• vererõhu muutused, südametegevuse kiirenemine, veresoonte laienemine.

Kopsuprobleemid, näiteks

• kopsupõletik, bronhiit,

• hingeldus, köha, mis võib olla tingitud bronhilaienemusest (seisund, mille puhul kopsutorud on ebanormaalselt laienenud) või kopsufibroosist (kopsukoe armistumine). Kui teil tekib püsiv köha, hingeldus, vedeliku kogunemine kopsudesse või pleuraõõnde, pidage nõu oma arstiga.
• nina kõrvalkoobaste probleemid.

Muud probleemid, näiteks:

• kehakaalu langus, podagra, kõrge veresuhkru tase, verejooks, verevalumite teke.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Lastel (eriti alla 6-aastastel) võivad suurema tõenäosusega kui täiskasvanutel tekkida mõned kõrvaltoimed, sealhulgas kõhulahtisus, oksendamine, infektsioonid, vere puna- ja valgeliblede arvu vähenemine, ning võimalik on ka lümfikoe- või nahavähi teke.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Mycophenolate Mofetil Accord’i säilitada

• Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Tagastage alati järelejäänud ravim apteeki. Hoidke tabletid alles ainult juhul, kui arst on palunud seda teha.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Mycophenolate Mofetil Accord sisaldab

• Toimeaine on mükofenolaatmofetiil. Üks tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili.
• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, povidoon, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, puhastatud talk, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos 6 cP, titaandioksiid (E171), makrogool 400, punane raudoksiid (E172), indigokarmiin (E132), must raudoksiid (E172), puhastatud talk.

Kuidas Mycophenolate Mofetil Accord välja näeb ja pakendi sisu Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg on purpurpunase värvusega, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus “AHI” ja teisel küljel on “500”. Mycophenolate Mofetil Accord on saadaval blistrites. Karbis on 50, 150 ja 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca Barcelona 08040 Hispaania

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate Mofetil Accord, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili.

INN. Acidum mycophenolicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Purpurpunase värvusega kapslikujuline kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus ‘AHI’ ja teisel küljel on ‘500’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa siirdamise järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega täiskasvanutel ja lastel (vanuses 1...18 aastat).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Annustamine Täiskasvanud

Neerutransplantatsioon

Ravi peab alustama 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsiendile on 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g).

Südametransplantatsioon Ravi peab alustama 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus südametransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Maksatransplantatsioon Neljal esimesel päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosset ravimvormi ning mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga alustatakse pärast intravenoosset ravi nii kiiresti kui võimalik (kui patsient talub). Soovitatav suukaudne annus maksatransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed (1...18 aastat)

Käesolevas lõigus toodud teave annustamise kohta lastel kehtib kõigi suukaudsete ravimvormide jaoks mükofenolaatmofetiili preparaatide valikus. Erinevaid suukaudseid ravimvorme ei tohi omavahel asendada ilma kliinilise järelevalveta.

Mükofenolaatmofetiili soovitatav algannus neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 (kehapindala [body surface area, BSA] kohta) suukaudselt kaks korda ööpäevas (esialgne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 2 g või suukaudse suspensiooni 10 ml).

Annus ja ravimvorm tuleb valida individuaalselt kliinilise hinnangu alusel. Kui soovitatav algannus on hästi talutav, kuid sellega ei saavutata südame- ja maksatransplantaadiga lastel kliiniliselt piisavat immunosupressiooni, võib annust suurendada kuni annuseni 900 mg/m2 BSA kohta kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 3 g või suukaudse suspensioonina 15 ml). Soovitatav säilitusannus neerutransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 2 g või suukaudse suspensioonina 10 ml).

Mükofenolaatmofetiili suukaudse suspensiooni pulbrit tuleb kasutada patsientidel, kes ei ole võimelised kapsleid ja tablette neelama ja/või kelle BSA on väiksem kui 1,25 m2, sest suurenenud on lämbumisoht. 1,25...1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid määrata annuses 750 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 1,5 g). Suurema kui 1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid või tablette määrata annuses 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanuserühmas mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib osutuda vajalikuks annust ajutiselt vähendada või ravi katkestada; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, sh kõrvaltoime raskusega.

Kasutamine patsientide erirühmades

Eakad Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ning 1,5 g kaks korda ööpäevas on sobiv südame– või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel.

Neerukahjustus Raske kroonilise neerukahjustusega neerutransplantaadiga patsientidel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m2) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja kohandada patsientidel, kellel neerutransplantaadi funktsioon pärast operatsiooni hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta. Raske maksakahjustus Neeru siirdamisel raske parenhümatoosse maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta. Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal Täiskasvanud Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas. Annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole Mycophenolate Mofetil Accord’i annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äraõukereaktsiooni ajal.

Lapsed Puuduvad andmed esimese või refraktaarse äratõukereaktsiooni ravi kohta transplantaadiga lastel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid. Kuna mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi tablette purustada, et vältida pulbri sissehingamist või selle sattumist nahale või limaskestadele. Kokkupuute korral tuleb pesta korralikult seebi ja veega, silmi loputada puhta veega.

4.3 Vastunäidustused

Mükofenolaatmofetiili ei tohi anda patsientidele, kellel on ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili, mükofenoolhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Selle ravimpreparaadi kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8).

Ravimit ei tohi kasutada rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ravi ei tohi alustada rasestuda võivatel naistel, kellele ei ole tehtud rasedustesti, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajad Erinevate immunosupressiivsete ravimite, sh mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi ohu vähendamiseks tuleb hoiduda päikese- ja ultraviolettkiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga kreeme.

Infektsioonid Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Sellisteks infektsioonideks on latentsete viiruste reaktivatsioon, näiteks B- või C-hepatiidi reaktiveerumine ja polüoomiviiruste poolt põhjustatud infektsioonid (BK-viirusega seotud nefropaatia, JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, PML). B- või C-hepatiidi reaktiveerumisest tingitud hepatiidi juhtusid on kirjeldatud immunosupressantidega ravitud viirusekandjatel. Need infektsioonid on sageli seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immuunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi sümptomid. Mükofenoolhappel on tsütostaatiline toime B- ja T-lümfotsüütidele, seetõttu võib COVID-19 kulg olla raskem ja kaaluda tuleb sobivaid kliinilisi meetmeid.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest seoses korduvate infektsioonidega. Mõnede nimetatud juhtude puhul viis mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek seerumi IgG taseme normaliseerumiseni. Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel, kellel esineb korduvaid infektsioone, tuleb määrata immunoglobuliinide sisaldus seerumis. Püsiva kliiniliselt olulise hüpogammaglobulineemia puhul tuleb kaaluda asjakohaste kliiniliste meetmete rakendamist, võttes arvesse mükofenoolhappe tugevat tsütostaatilist toimet T- ja B-lümfotsüütidele.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saanud täiskasvanute ja laste puhul on avaldatud teateid bronhektaasiate tekkest. Mõnedel nimetatud juhtudel viis

mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek respiratoorsete sümptomite paranemiseni. Bronhektaasiate tekkerisk võib olla seotud hüpogammaglobulineemiaga või otsese toimega kopsudele. Teatatud on ka interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi üksikjuhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Vastavad uuringud on soovitatav teha patsientidele, kellel tekivad püsivad pulmonaalsed sümptomid, nt köha ja hingeldus.

Veri ja immuunsüsteem Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes, mis võib olla tingitud ravimi enda toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvereanalüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edaspidi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv <1,3 x 103/mikroliitris) võib osutuda vajalikuks ravi mükofenolaatmofetiiliga ära jätta või katkestada.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda mükofenolaatmofetiili annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt. Ravi mükofenolaatmofetiiliga tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Mükofenolaatmofetiili saavaid patsiente tuleb teavitada, et infektsiooni, ootamatu verevalumi, verejooksu või muudele luuüdi puudulikkusele viitavate sümptomite tekkimisel tuleb kohe informeerida arsti.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.

Seedetrakt Mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, s.h harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega. Seedetrakti ägedate tõsiste haiguste korral tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Mükofenolaat on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibiitor. Seetõttu tuleb selle ravimi kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin–guaniini fosforibosüül–transferaasi päriliku defitsiidi, nt Lesch– Nyhani ja Kelley–Seegmilleri sündroomi korral. Koostoimed Ettevaatlik peab olema üleminekul kombinatsioonravi skeemidelt, mis sisaldavad MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavaid immunosupressante (nt tsüklosporiin), ilma selle mõjuta ravimitele (nt takroliimus, siroliimus, belatatsept) või vastupidi, sest see võib põhjustada muutusi MFH ekspositsioonis. Ravimeid, mis mõjutavad MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni (nt kolestüramiin, antibiootikumid), tuleb kasutada ettevaatlikult, sest need võivad põhjustada mükofenolaadi plasmataseme ja efektiivsuse vähenemist (vt ka lõik 4.5).

Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Riski/kasu suhe mükofenolaatmofetiili kasutamisel kombinatsioonis siroliimusega ei ole tõestatud (vt ka lõik 4.5).

Ravimi terapeutiline jälgimine

MFH terapeutiline ravimi jälgimine võib olla vajalik siis, kui muudetakse kombinatsioonravi (nt tsüklosporiinilt minnakse üle takroliimusele või vastupidi) või kui on vaja tagada piisavat

immunosupressiooni kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel (nt äratõuke oht, ravi antibiootikumidega, koostoimet omava ravimi lisamine või eemaldamine).

Patsientide erirühmad

Lapsed Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega:

• lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire

südametransplantaadiga patsientidel.

• vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia südametransplantaadiga

patsientidel. See kehtib alla 6-aastaste laste kohta võrreldes vanemate patsientidega ja maksa /neerutransplantaadiga lastega. Mükofenolaatmofetiili saavatel lastel tuleb täisverepilti kontrollida esimese kuu jooksul üks kord nädalas, teisel ja kolmandal ravikuul kaks korda kuus ning seejärel esimese aasta jooksul üks kord kuus. Neutropeenia tekkimisel võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiiliga ravi katkestada või lõpetada.

• seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine. Ravimi manustamisel ägeda raske seedetrakti haigusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust.

Eakad Eakatel patsientidel võib võrreldes nooremate patsientidega olla suurem risk kõrvaltoimete, nagu näiteks teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon) ning võimaliku seedetrakti verejooksu ja kopsuturse tekkeks (vt lõik 4.8).

Teratogeenne toime Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen. Pärast kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga raseduse ajal on teatatud spontaansetest abortidest (esinemissagedus 45% kuni 49%) ja kaasasündinud väärarengutest (hinnanguline esinemissagedus 23% kuni 27%). Seetõttu on ravi raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi mükofenolaatmofetiiliga olema teadlikud riskidest ja järgima lõigus 4.6 toodud soovitusi (nt rasestumisvastased meetodid, rasedustestid). Arstid peavad tagama, et mükofenolaatmofetiili kasutavad naised saavad aru lootekahjustuse ohust, tõhusa kontratseptsiooni kasutamise vajadusest ning võimaliku raseduse korral vajadusest otsekohe nõu pidada oma arstiga.

Kontratseptsioon (vt lõik 4.6) Kuna kindlad kliinilised tõendid näitavad suurt abordi ja kaasasündinud väärarengute ohtu mükofenolaatmofetiili kasutamisel raseduse ajal, tuleb iga hinna eest vältida rasestumist ravi ajal. Seepärast peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt ühte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3) enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on abstinents. Eelistatud on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine, et viia miinimumini kontratseptsiooni ebaõnnestumise risk ja soovimatu raseduse võimalus. Kontratseptsiooni nõuandeid meestele vt lõik 4.6. Teavitusmaterjalid Et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet mükofenolaadiga ja anda olulist täiendavat ohutusteavet, edastab müügiloa hoidja tervishoiutöötajatele teavitusmaterjalid. Teavitusmaterjalid sisaldavad hoiatusi mükofenolaadi teratogeensuse kohta, kontratseptsiooni soovitusi enne ravi alustamist ja juhiseid rasedustestide vajaduse kohta. Täieliku informatsiooni teratogeense riski ja raseduse vältimise meetmete kohta saavad rasestuda võivad naised ja vajadusel ka meespatsiendid oma arstilt.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal ja vähemalt 6 nädalat pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga. Mehed ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal ja 90 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atsikloviir Mükofenolaatmofetiili ja atsikloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsikloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas võrreldes atsikloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG, nagu ka atsikloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsikloviir ja selle eelravimid, nt valatsikloviir, konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Antatsiidid ja prootonpumba inhibiitorid (PPI-d) Mükofenolaatmofetiili manustamisel koos antatsiidide (nt magneesim- ja alumiiniumhüdroksiid) ning prootonpumba inhibiitoritega (sh lansoprasool ja pantoprasool) on täheldatud MFH ekspositsiooni vähenemist. Kui võrreldi äratõukereaktsiooni või siiriku kaotuse sagedust mükofenolaatmofetiili koos PPI-dega ja ilma PPI-deta saanud patsientidel, siis olulisi erinevusi ei täheldatud. Need andmed toetavad antud leiu laiendamist kõikidele antatsiididele, sest ekspositsiooni vähenemine mükofenolaatmofetiili manustamisel koos magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidiga on oluliselt väiksem kui mükofenolaatmofetiili manustamisel koos PPI-dega.

Enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavad ravimid (nt kolestüramiin, tsüklosporiin A, antibiootikumid) Manustamisel koos enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Kolestüramiin Mükofenolaatmofetiili 1,5 g ühekordse annuse manustamisel tervetele isikutele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 g kolm korda ööpäevas 4 päeva jooksul, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda. Tsüklosporiin A Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne CsA-ravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra. CsA mõjutab MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni, mille tulemusena väheneb MFH ekspositsioon 30...50% võrra mükofenolaatmofetiil ja CsA-ga ravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel võrreldes siroliimust või belatatsepti ja mükofenolaatmofetiili sarnaseid annuseid saavate patsientidega (vt ka lõik 4.4). Samuti on oodata MFH ekspositsiooni muutusi pärast üleminekut CsA-lt mõnele immunosupressandile, mis ei mõjuta MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Antibiootikumid, mis kõrvaldavad soolestikus β-glükuronidaasi tootvad bakterid (nt aminoglükosiid, tsefalosporiin, fluorokinoloon ja penitsilliini klassi antibiootikumid), võivad mõjutada MFHG/MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni, mis vähendab süsteemse MFH ekspositsiooni. Saadaval on teave järgmiste antibiootikumide kohta:

Tsiprofloksatsiin või amoksitsilliin pluss klavulaanhape MFH annuse manustamise eelse minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbi teinud patsientidel suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel. See toime vähenes antibiootikumide

jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva jooksul pärast antibiootikumide ärajätmist. Annuse manustamise eelse minimaalse kontsentratsiooni muutus ei pruugi täpselt näidata kogu MFH ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Norfloksatsiin ja metronidasool Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.

Trimetoprim/sulfametoksasool Toimet MFH biosaadavusele ei täheldatud.

Ravimid, mis mõjutavad glükuronidatsiooni (nt isavukonasool, telmisartaan) MFH glükuronidatsiooni mõjutavate ravimite samaaegne manustamine võib muuta MFH ekspositsiooni. Seetõttu on nende ravimite ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel vajalik ettevaatus.

Isavukonasool Isovukonasooli samaaegsel manustamisel täheldati MFH ekspositsiooni (AUC ) suurenemist 35% võrra. Telmisartaan Telmisartaani ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel vähenes MFH kontsentratsioon ligikaudu 30% võrra. Telmisartaan muudab MFH eliminatsiooni, suurendades PPAR-gamma (peroksüsomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma) ekspressiooni, mis omakorda põhjustab uridiindifosfaadi glükuronüültransferaasi isovorm 1A9 (UGT1A9) ekspressiooni ja aktiivsuse suurenemist. Transplantaadi äratõukereaktsiooni määra, siiriku kaotuse määra või kõrvaltoimete profiili võrdlemisel mükofenolaatmofetiiliga samaaegselt telmisartaani saavatel ja mittesaavatel patsientidel ei ole täheldatud ravimite vaheliste farmakokineetiliste koostoimete kliinilisi tagajärgi.

Gantsikloviir Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati soovitatavates annustes suukaudselt mükofenolaatmofetiili ja intravenoosselt gantsikloviiri ning arvestades neerukahjustuse mõju mükofenolaatmofetiili ja gantsikloviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2), põhjustab nende ainete (ravimid, mis konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamine MFHG ja gantsikloviiri kontsentratsioonide suurenemist. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ja mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsikloviiri või selle eelravimite (nt valgantsikloviir) koosmanustamisel silmas pidada gantsikloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida. Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakodünaamikat ja farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral (vt ka lõik 5.2).

Rifampitsiin Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC ) 18%-lt 70%-ni. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel. Sevelameer Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH C ja AUC vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (s.t siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast

sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega, v.a sevelameeriga.

Takroliimus Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja C väärtusi. Samas suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui taksoliimust võtvatele maksatransplantaadiga patsientidele määrati mükofenolaatmofetiili korduvad annused (1,5 g kaks korda ööpäevas). Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil siiski takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4). Elusvaktsiinid Langenud immuunvastusega patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehade tekkimine vastusena teistele vaktsiinidele võib olla vähenenud (vt lõik 4.4).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Võimalik koostoime Probenetsiidi ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad muud ained, mis teadaolevalt läbivad neeru tubulaarsekretsiooni, konkureerida MFHG-ga ja seeläbi suurendada MFHG või teiste tubulaarsekretsiooni läbivate ainete plasmakontsentratsioone.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Mükofenolaatmofetiili kasutamise ajal tuleb rasedusest hoiduda. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt üht usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3), enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastane meetod on abstinents. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine.

Rasedus Mükofenolaatmofetiil on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Ravi ei tohi alustada enne, kui rasedustest on andnud negatiivse vastuse, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.3). Reproduktiivses eas naispatsiente peab ravi alguses teavitama raseduse katkemise ja kaasasündinud väärarengute suurenenud ohust ning neid tuleb nõustada raseduse vältimise ja planeerimise osas.

Enne ravi alustamist peab rasestumisvõimelistel naistel olema kaks negatiivse tulemusega seerumist või uriinist tehtud rasedustesti, mille tundlikkus on vähemalt 25 mIU/ml, et välistada embrüo tahtmatu kokkupuude mükofenolaadiga. Teine rasedustest on soovitatav teha 8...10 päeva pärast esimest testi. Kui enne ravi alustamist ei ole olnud võimalik teha 8...10-päevase vahega kahte rasedustesti (nt siirdematerjali ootamatu kättesaadavaks muutumise tõttu surnud patsiendilt), tuleb esimene rasedustest teha vahetult enne ravi alustamist ja teine test sellest 8...10 päeva hiljem. Rasedusteste tuleb korrata vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei ole olnud järjepidev). Kõikide rasedustestide tulemusi tuleb arutada patsiendiga. Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel kohe konsulteerida raviarstiga.

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen, mille kasutamisel raseduse ajal suureneb risk spontaansete abortide ja kaasasündinud väärarengute tekkeks.

• Spontaanseid aborte on kirjeldatud 45...49%-l mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud rasedatest võrreldes kirjeldatud esinemissagedusega vahemikus 12...33% soliidorgani

transplantaadiga patsientidel, keda on ravitud teiste immunospressantidega peale mükofenolaatmofetiili.

• Kirjanduse andmetel esines raseduse ajal mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud naiste lastel väärarenguid 23...27%-l elussündidest (võrreldes 2...3%-ga elussündidest üldpopulatsioonis ja ligikaudu 4...5%-ga elussündidest soliidorgani transplantaadi retsipientidel, keda raviti teiste immunospressantidega peale mükofenolaatmofetiili).

Turuletulekujärgselt on raseduse ajal mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, kaasa arvatud hulgiväärarenguid. Kõige sagedamini on kirjeldatud järgmisi väärarenguid:

• kõrva väärarengud (nt väliskõrva arenguhäired või puudumine), väliskuulmekäigu atreesia, (keskkõrv);
• näopiirkonna väärarengud, näiteks huulelõhe, suulaelõhe, mikrognaatia ja hüpertelorism;
• silma väärarengud (nt koloboom);
• kaasasündinud südamehaigus, näiteks kodade ja vatsakeste vaheseina defektid;
• sõrmede väärarengud (nt polüdaktüülia, sündaktüülia);
• trahhea ja söögitoru väärarengud (nt söögitoru atreesia);

• närvisüsteemi väärarengud, nt spina bifida;
• neerude väärarengud.

Lisaks on saadud üksikuid teateid järgmistest väärarengutest:

• mikroftalmia;
• kaasasündinud koroidpleksuse tsüst;
• septum pellucidum’i agenees;
• haistmisnärvi agenees.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine Piiratud andmed näitavad, et mükofenoolhape eritub rinnapiima. Ravim on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, sest on võimalus mükofenoolhappe tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3). Mehed Olemasolevad piiratud kliinilised andmed ei ole näidanud väärarengute ega raseduse katkemise suurenenud ohtu pärast isa kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga.

MFH on tugev teratogeen. Ei ole teada, kas MFH-d leidub seemnevedelikus. Loomkatsetest saadud andmetel põhinevad arvutused näitavad, et MFH maksimaalne kogus, mis võib potentsiaalselt naisele üle kanduda, on sedavõrd väike, et selle toime on ebatõenäoline. Loomkatsetes on mükofenolaat olnud genotoksiline kontsentratsioonides, mis ületavad vaid vähesel määral inimese terapeutilisi ekspositsiooni väärtusi, seega ei saa täielikult välistada genotoksilise toime riski seemnerakkudele.

Seetõttu on soovitatav rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid: seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel on soovitatav kasutada usaldusväärset kontratseptsiooni kogu meespatsiendi ravi vältel mükofenolaatmofetiiliga ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist. Reproduktiivses eas meespatsiente tuleb teavitada lapse eostamisega seotud võimalikest riskidest, mida arutab nendega vastava ettevalmistuse saanud tervishoiutöötaja.

Viljakus Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg ööpäevas ei ilmnenud mingit toimet isaste rottide fertiilsusele. Süsteemne ekspositsioon sellise annuse kasutamisel ületab 2...3-kordselt kliinilise ekspositsiooni, mida täheldatakse soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neeru transplantaadiga patsientidel, ja 1,3...2-kordselt kliinilise ekspositsiooni südame transplantaadiga patsientidel soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas puhul.

Emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse ja reproduktsiooniuuringus põhjustasid suukaudsed annused 4,5 mg/kg ööpäevas esimese põlvkonna järglastel väärarenguid (sh anoftalmia, agnaatia, hüdrotsefaalia) emaslooma toksilisuse puudumisel. Süsteemne ekspositsioon sellise annuse kasutamisel võrdub 0,5- kordse ekspositsiooniga soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neeru transplantaadiga patsientidel, ja 0,3-kordse ekspositsiooniga soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas kasutamisel südame transplantaadiga patsientidel. Toimet emaslooma või järgneva põlvkonna fertiilsusele või reproduktiivsusele ei ilmnenud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mükofenolaatmofetiil mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravim võib põhjustada unisust, segasust, pearinglust, treemorit või hüpotensiooni ning seetõttu on patsientidel soovitav olla ettevaatlik autojuhtimisel või masinatega töötamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõhulahtisus (kuni 52,6%), leukopeenia (kuni 45,8%), bakteriaalsed infektsioonid (kuni 39,9%) ja oksendamine (kuni 39,1%) kuulusid kõige sagedasemate ja/või tõsiste kõrvaltoimete hulka, mida seostati mükofenolaatmofetiili manustamisega kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega. On andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klassi järgi koos esinemissagedustega. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Teatud kõrvaltoimete esinemissageduste suurte erinevuste tõttu erinevate siirdamiste puhul on esinemissagedus esitatud eraldi neeru-, maksa- ja südamesiirdamise patsientide kohta.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud uuringutes, kus ravi mükofenolaatmofetiiliga said täiskasvanud ja noorukid, või turuletulekujärgse järelevalve käigus

Kõrvaltoime (MedDRA) Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriaalsed infektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Seeninfektsioonid Sage Väga sage Väga sage Algloomade infektsioonid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Viirusinfektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Naha healoomuline kasvaja Sage Sage Sage Lümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lümfoproliferatiivne häire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kasvaja Sage Sage Sage Nahavähk Sage Aeg-ajalt Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Luuüdi puudulikkus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ekhümoos Sage Sage Väga sage Leukotsütoos Sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Pantsütopeenia Sage Sage Aeg-ajalt Pseudolümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Trombotsütopeenia Sage Väga sage Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Atsidoos Sage Sage Väga sage Hüperkolesteroleemia Väga sage Sage Väga sage Hüperglükeemia Sage Väga sage Väga sage Hüperkaleemia Sage Väga sage Väga sage Hüperlipideemia Sage Sage Väga sage Hüpokaltseemia Sage Väga sage Sage Hüpokaleemia Sage Väga sage Väga sage Hüpomagneseemia Sage Väga sage Väga sage Hüpofosfateemia Väga sage Väga sage Sage Hüperurikeemia Sage Sage Väga sage Podagra Sage Sage Väga sage Kehakaalu langus Sage Sage Sage Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Sage Väga sage Väga sage Depressioon Sage Väga sage Väga sage Unetus Sage Väga sage Väga sage Agiteeritus Aeg-ajalt Sage Väga sage Ärevus Sage Väga sage Väga sage Mõtlemishäired Aeg-ajalt Sage Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Väga sage Väga sage Peavalu Väga sage Väga sage Väga sage Hüpertoonia Sage Sage Väga sage Paresteesia Sage Väga sage Väga sage Somnolentsus Sage Sage Väga sage Treemor Sage Väga sage Väga sage Krambid Sage Sage Sage

Maitsehäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Südame häired Tahhükardia Sage Väga sage Väga sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage Väga sage Väga sage Hüpotensioon Sage Väga sage Väga sage Lümfotseele Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Veenitromboos Sage Sage Sage Vasodilatatsioon Sage Sage Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Bronhiektaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Köha Väga sage Väga sage Väga sage Hingeldus Väga sage Väga sage Väga sage Interstitsiaalne kopsuhaigus Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Pleuraefusioon Sage Väga sage Väga sage Kopsufibroos Väga harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhu paisumine Sage Väga sage Sage Kõhuvalu Väga sage Väga sage Väga sage Koliit Sage Sage Sage Kõhukinnisus Väga sage Väga sage Väga sage Söögiisu vähenemine Sage Väga sage Väga sage Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Düspepsia Väga sage Väga sage Väga sage Ösofagiit Sage Sage Sage Röhitsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Kõhupuhitus Sage Väga sage Väga sage Gastriit Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Sage Sage Sage Seedetrakti haavand Sage Sage Sage Igemete hüperplaasia Sage Sage Sage Iileus Sage Sage Sage Suu haavand Sage Sage Sage Iiveldus Väga sage Väga sage Väga sage Pankreatiit Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Stomatiit Sage Sage Sage Oksendamine Väga sage Väga sage Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Sage Sage Hüpogammaglobulineemia Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Anafülaktilised reaktsioonid Teadmata Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Sage Sage Sage Vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse Sage Aeg-ajalt Väga sage suurenemine Maksaensüümide aktiivsuse Sage Väga sage Väga sage suurenemine Hepatiit Sage Väga sage Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia Sage Väga sage Väga sage Ikterus Aeg-ajalt Sage Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Akne Sage Sage Väga sage Alopeetsia Sage Sage Sage Lööve Sage Väga sage Väga sage Naha hüpertroofia Sage Sage Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Artralgia Sage Sage Väga sage Lihasnõrkus Sage Sage Väga sage Neerude ja kuseteede häired Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage Väga sage Väga sage Vere uureasisalduse suurenemine Aeg-ajalt Väga sage Väga sage Hematuuria Väga sage Sage Sage Neerukahjustus Sage Väga sage Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Väga sage Väga sage Väga sage Külmavärinad Sage Väga sage Väga sage Tursed Väga sage Väga sage Väga sage Song Sage Väga sage Väga sage Halb enesetunne Sage Sage Sage Valu Sage Väga sage Väga sage Palavik Väga sage Väga sage Väga sage De novo puriini sünteesi Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt inhibiitoritega seotud äge põletikusündroom

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pahaloomulised kasvajad Mitme immunosupressiivse ravimi (sh mükofenolaatmofetiili) kombinatsiooni saavatel patsientidel esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Neeru– ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt 1 aasta vältel, kuid vähem kui 3 aastat. Infektsioonid Bakteriaalsete, viirus- ja seeninfektsioonide (millest mõned võivad lõppeda surmaga), sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud infektsioonide ja latentse viiruse reaktivatsiooni risk on suurem kõigil immunosupressantidega ravi saavatel patsientidel. Risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kõige tõsisemad infektsioonid olid sepsis, peritoniit, meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta vältel pärast neeru-, südame- ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, CMV-vireemia/sündroom ja Herpes simplex. CMV-vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%. Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Vere ja lümfisüsteemi häired Mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid on tsütopeeniad, sealhulgas leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia, mis võivad viia infektsioonide ja verejooksude tekkeni või soodustada nende teket (vt lõik 4.4). Kirjeldatud on agranulotsütoosi ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi puudulikkust, millest mõned juhud on lõppenud surmaga.

Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelger-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide

küpsuse „vasakule nihe”, mida võidakse immunosupressiooniga (nagu mükofenolaatmofetiili saavatel) patsientidel ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.

Seedetrakti häired Kõige tõsisemad seedetrakti häired olid haavand ja verejooks, mis on mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid. Olulistes kliinilistes uuringutes kirjeldati sageli suu-, söögitoru-, mao-, kaksteistsõrmiku- ja soolehaavandeid, mis tihti tüsistusid verejooksuga, samuti hematemeesi, meleenat ja gastriidi ning koliidi hemorraagilisi vorme. Kõige sagedasemad seedetrakti häired olid aga kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Mükofenolaatmofetiiliga seotud kõhulahtisuse korral tehtud endoskoopilisel uuringul on ilmnenud üksikud soolehattude atroofia juhud (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Eeskätt raseduse esimesel trimestril mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel on kirjeldatud spontaanseid aborte, vt lõik 4.6.

Kaasasündinud häired Turuletulekujärgselt on mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Lastel ja täiskasvanutel on teatatud ka bronhiektaasiate tekkest.

Immuunsüsteemi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Olulistes uuringutes on väga sageli kirjeldatud turseid, sealhulgas perifeerseid turseid ning näo ja skrootumi turset. Väga sageli on kirjeldatud ka lihaste ja luustiku valu, näiteks müalgiat ning kaela- ja seljavalu. Turuletulekujärgselt on kirjeldatud de novo puriini sünteesi inhibiitoritega seotud ägedat põletikusündroomi paradoksaalse proinflammatoorse reaktsioonina mükofenolaatmofetiili ja mükofenoolhappe suhtes, mida iseloomustavad palavik, artralgia, artriit, lihasevalu ja põletikumarkerite sisalduse suurenemine. Kirjanduses avaldatud juhukirjeldused näitasid kiiret paranemist pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Kõrvaltoimete tüüpi ja esinemissagedust hinnati pikaajalises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 33 neerutransplantaadiga last vanuses 3...18 aastat, kellele manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili annuses 23 mg/kg kaks korda ööpäevas. Üldiselt oli ravimi ohutusprofiil nendel 33-l lapsel ja noorukil sarnane soliidorgani allogeense transplantaadiga täiskasvanutel täheldatuga.

Sarnased tähelepanekud tehti teises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 100 neerutransplantaadiga last vanuses 1...18 aastat. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus patsientidel, kes said 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 mükofenolaatmofetiili suukaudselt kaks korda ööpäevas, olid võrreldavad kaks korda ööpäevas 1 g mükofenolaatmofetiili saanud täiskasvanutel täheldatuga. Sagedamini esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud allolevas tabelis 2:

Tabel 2 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati sagedamini uuringus, kus hinnati mükofenolaatmofetiili kasutamist 100-l neerutransplantaadiga lapsel ja noorukil (vanuse/kehapindala põhine annustamine [600 mg/m2 kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas])

Kõrvaltoime < 6-aastased 6...11-aastased 12...18-aastased (MedDRA) Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Vere ja lümfisüsteemi häired Leukopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Oksendamine Väga sage Väga sage Väga sage

Piiratud alarühma andmete põhjal (st 33 patsienti 100-st) oli raske kõhulahtisuse (sage, 9,1%) ja mukokutaanse kandidiaasi (väga sage, 21,2%) esinemissagedus suurem alla 6-aastastel lastel võrreldes vanemate laste kohordiga, kus ei teatatud ühestki raske kõhulahtisuse juhust (0,0%) ja mukokutaanse kandidiaasi esinemine oli sage (7,5%). Maksa- ja südametransplantaadiga laste kohta avaldatud meditsiinilise kirjanduse ülevaade näitab, et teatatud kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus on kooskõlas lastel ja täiskasvanud patsientidel neerusiirdamise järgselt täheldatuga.

Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega (vt lõik 4.4): − lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire südametransplantaadiga patsientidel; − vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia alla 6-aastastel südametransplantaadiga patsientidel võrreldes vanemate patsientidega ja maksa- /neerutransplantaadiga lastega; − seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine.

Alla 2-aastastel neerutransplantaadiga patsientidel võib olla suurem risk infektsioonide ja respiratoorsete kõrvaltoimete tekkeks võrreldes vanemate patsientidega. Kuid neid andmeid tuleb tõlgendada ettevaatusega väga piiratud arvu turuletulekujärgsete teatiste tõttu samade patsientide kohta, kellel on esinenud mitmeid infektsioone.

Kõrvaltoimete esinemisel võidakse kliinilisel vajadusel kaaluda ajutist annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65 aastased) võib immunosupressiooni tõttu üldiselt esineda suurem risk kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon) ning võimaliku seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Suure enamuse nimetatud juhtude korral kas ei täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist või need olid kooskõlas ravimpreparaadi teadaoleva ohutusprofiiliga ja lõpptulemus oli hea. Turuletulekujärgselt on siiski täheldatud üksikuid tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas surmlõppega juhtum.

Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid, nt kolestüramiin, võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA06.

Toimemehhanism Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2–morfolinoetüülester. MFH on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (IMFDH) selektiivne, mittekonkureeriva ja pöörduva toimega inhibiitor. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo DNA struktuuri tungimata. T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Et teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud.

Lisaks IMFDH inhibeerimisele ja sellest tulenevale lümfotsüütide arvu vähenemisele mõjutab MFH ka lümfotsüütide metaboolse programmeerimise eest vastutavaid raku kontrollpunkte. Inimese CD4+ T- rakkude põhjal on näidatud, et MFH nihutab lümfotsüütides toimuvaid metabolismiks ja ellujäämiseks tähtsaid transkriptsiooniprotsesse proliferatiivsest seisundist kataboolsete protsessideni, mis viib T- rakkude anergilise seisundini, mistõttu rakud ei reageeri enam oma spetsiifilisele antigeenile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94% võrreldes selle veenisisese manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski ravimi tarvitamisel koos söögiga MFH C vähenes 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas süsteemselt määratav. Jaotumine

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega. Varases siirdamisjärgses perioodis (< 40 päeva) olid neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel keskmised MFH AUC väärtused ligikaudu 30% väiksemad ja C ligikaudu 40% väiksem võrreldes hilise transplantatsioonijärgse perioodiga (3...6 kuud). Biotransformatsioon MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi (UGT1A9 isovorm) toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG). In vivo muutub MFHG enterohepaatilise retsirkulatsiooni käigus tagasi vabaks MFH-ks. Moodustub ka vähemtähtis atsüülglükuroniid, mis on farmakoloogiliselt aktiivne ja mille puhul kahtlustatakse seost mükofenolaatmofetiili mõnede kõrvaltoimetega (kõhulahtisus, leukopeenia).

Eritumine Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH-na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% suukaudselt manustatud annusest eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG-na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 mikrogrammi/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad. Mõjutades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni, võivad sapphapete sekvestrandid (nagu kolestüramiin) põhjustada MFH AUC vähenemist (vt lõik 4.9).

MFH dispositsioon sõltub mitmetest transporteritest. Orgaanilisi anioone transportivad polüpeptiidid (OATPd) ja multiravimresistentsusega seotud proteiin 2 (MRP2) osalevad MFH dispositsioonis; OATP isovormid, MRP2 ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) on transporterid, mis on seotud glükuroniidide sapi kaudu eritumisega. Multiresistentsusvalk 1 (MDR1) on samuti võimeline MFH-d transportima, kuid selle roll tundub piirduvat imendumisprotsessiga. Neerudes on MFH-l ja selle metaboliitidel potentsiaalselt koostoimeid renaalsete orgaaniliste anioonide transporteritega.

Enterohepaatiline retsirkulatsioon häirib MFH dispositsiooniparameetrite täpset määramist; välja saab tuua ainult näivad väärtused. Tervetel vabatahtlikel ja autoimmuunhaigusega patsientidel täheldatud ligikaudsed kliirensi väärtused olid vastavalt 10,6 l/h ja 8,27 l/h ning poolväärtusaeg 17 tundi. Siirikuga patsientidel olid keskmised kliirensi väärtused suuremad (vahemik 11,9...34,9 l/h) ja keskmised poolväärtusajad lühemad (5...11 tundi), kusjuures neeru-, maksa- või südametransplantaadiga patsientide vahel oli väike erinevus. Erinevatel patsientidel varieeruvad need eritumisnäitajad sõltuvalt samaaegse immunosupressiivse ravi tüübist, siirdamisjärgsest ajast, plasma albumiini kontsentratsioonist ja neerufunktsioonist. Need tegurid selgitavad, miks täheldatakse mükofenolaatmofetiili manustamisel koos tsüklosporiiniga mükofenolaadi ekspositsiooni vähenemist (vt lõik 4.5) ja miks esineb aja jooksul plasmakontsentratsiooni suurenemise tendents võrreldes vahetult siirdamise järel täheldatuga. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kroonilise neerukahjustuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m2) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või isikutega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerukahjustusega isikutel MFHG AUC 3...6 korda kõrgem kui kerge neerukahjustusega patsientidel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerukahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon Siirdamisjärgselt oli transplantaadi hilinenud funktsiooniga patsientidel keskmine MPA AUC (0...12h) sarnane nende patsientide keskmise näitajaga, kellel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Plasma keskmine MPAG AUC (0...12h) oli siirdamisjärgsel perioodil 2...3 korda suurem kui transplantaadi hilinenud funktsioonita patsientidel. MFH vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siiratud neeru funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada.

Maksakahjustus Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronidatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud. Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse, nt primaarse biliaarse tsirroosi mõju võib olla erinev.

Lapsed 33 allogeense neerutransplantaadiga lapse puhul tehti kindlaks, et annus, mille puhul prognoositi sihtekspositsioonile 27,2 h⋅mg/l kõige lähedasemat MFH AUC väärtust, oli 600 mg/m2, ning et hinnangulise BSA alusel arvutatud annused vähendasid isikutevahelist varieeruvust (variatsioonikoefitsient [coefficient of variation, CV]) ligikaudu 10% võrra. Seetõttu on annustamine BSA alusel eelistatud annustamisele kehakaalu alusel. Farmakokineetilisi omadusi hinnati kuni 55–l neerutransplantaadiga lapspatsiendil (vanuses 1...18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas, nagu on näidatud tabelis 3 allpool. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis.

Maksatransplantaadiga lastel läbi viidud avatud uuring suukaudse mükofenolaatmofetiili ohutuse, taluvuse ja farmakokineetika hindamiseks hõlmas 7 hindamiseks sobivat patsienti, kes said samaaegset ravi tsüklosporiini ja kortikosteroididega. Hinnati ekspositsiooni 58 h⋅μg/ml saavutamiseks prognoositavat annust stabiilsel siirdamisjärgsel perioodil. Keskmine ± SD AUC (kohandatuna annuse 600 mg/m2 suhtes) oli 47,0 ± 21,8 hmg/l, kohandatud C oli 14,5 0...12 max ± 4,21 mg/l ja maksimaalse kontsentratsiooni saabumiseni kulunud aja mediaan 0,75 tundi. Et saavutada AUC eesmärkväärtus 58 hmg/l hilisel siirdamisjärgsel perioodil, oleks 0...12 uuringupopulatsioonis seega vaja olnud kasutada annust vahemikus 740...806 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kui võrreldi annuse (600 mg/m2) järgi normaliseeritud MFH AUC väärtusi 12-l alla 6-aastasel neerutransplantaadiga lapsel 9 kuud pärast siirdamist väärtustega, mis saadi 7-l maksatransplantaadiga lapsel [vanuse mediaan 17 kuud (vahemik: 10...60 kuud uuringusse kaasamise ajal)] 6. kuul ja hiljem pärast siirdamist, ilmnes, et sama annuse kasutamisel olid AUC väärtused maksatransplantaadiga lastel keskmiselt 23% väiksemad kui neerutransplantaadiga lastel. See on kooskõlas vajadusega kasutada sama ekspositsiooni saavutamiseks maksatransplantaadiga täiskasvanud patsientidel suuremat annust kui neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidel. Mükofenolaatmofetiili sama annuse manustamisel transplantaadiga täiskasvanud patsientidele saavutatakse neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel sarnane MFH ekspositsioon. Korrelatsioonis MFH ekspositsiooni tuvastatud sarnasusega neerutransplantaadiga laste ja täiskasvanute vahel vastavate heaks kiidetud annuste kasutamisel lubavad olemasolevad andmed järeldada, et soovitatud annuse kasutamisel on MFH ekspositsioon südametransplantaadiga lastel ja täiskasvanutel sarnane. Tabel 3 Keskmised arvutatud MFH farmakokineetilised näitajad vanuse ja siirdamisest

kulunud aja järgi (neerutransplantaadiga patsiendid)

Vanuserühm (n) Kohandatud C mg/lA Kohandatud AUC hmg/l

7. päev

< 6 a (17) 13,2 ± 7,16 27,4 ± 9,54 (22,8...31,9) 6...<12 a (16) 13,1 ± 6,30 33,2 ± 12,1 (27,3...39,2) 12...18 a (21) 11,7 ± 10,7 26,3 ± 9,14 (22,3...30,3)D p-väärtusB - - < 2 aC (6) 10,3 ± 5,80 22,5 ± 6,68 (17,2...27,8) > 18 a (14 27,2 ± 11,6

3. kuu

< 6 a (15) 22,7 ± 10,1 49,7 ± 18,2 6...<12 a (14)E 27,8 ± 14,3 61,9 ± 19,6

12...18 a (17) 17,9 ± 9,57 53,6 ± 20,2F p-väärtusB - - < 2 aC (4) 23,8 ± 13,4 47,4 ± 14,7 > 18 a (104) 50,3 ± 23,1

9. kuu

< 6 a (12) 30,4 ± 9,16 60,9 ± 10,7 6...<12 a (11) 29,2 ± 12,6 66,8 ± 21,2 12...18 a (14) 18,1 ± 7,29 56,7 ± 14,0

p-väärtusB 0,004 - < 2 aC (4) 25,6 ± 4,25 55,8 ± 11,6 > 18 a (70) 53,5 ± 18,3 AUC0...12h = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 0-tunnist kuni 12. tunnini; CI = usaldusvahemik; Cmax = maksimaalne plasmakontsentratsioon; MFH = mükofenoolhape; SD = standardhälve; n = patsientide arv; a = aasta.

A Laste vanuserühmades on Cmax ja AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 600 mg/m2 suhtes (AUC0...12h 95% usaldusvahemikud (CI-d) ainult 7. päeval); täiskasvanute rühmas on AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 1 g suhtes. B p-väärtus näitab laste kolme põhilise vanuserühma kombineeritud p-väärtusi ja on välja toodud ainult juhul, kui see on oluline (p < 0,05). C < 2-aastaste rühm on < 6-aastaste rühma alamrühm: statistilisi võrdlusi ei tehtud. D n = 20. E Ühe patsiendi kohta puudusid andmed proovivõtmise vea tõttu. F n = 16. Eakad Mükofenolaatmofetiili ja selle metaboliitide farmakokineetika ei ole muutunud eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) võrreldes nooremate transplantaadiga patsientidega. Suukaudseid kontratseptiive võtvad patsiendid 18-le ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati uuringus kolme järjestikuse menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda ööpäevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,20 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg), ning mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt. Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral (vt ka lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või C ) kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või C ) võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisega. Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega, s.t nukleotiidide sünteesi pärssimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud. Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg ööpäevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal- ja nabasong); toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 2 g) ≤ 0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 3 g) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest (vt lõik 4.6).

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiteks vereloome– ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired, mis olid sarnased dehüdratatsiooni korral esinevale neerukahjustusega. Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane inimestega läbiviidud kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8).

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et mükofenoolhape võib ohustada veekeskkonda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Povidoon (K-90) Hüdroksüpropüültselluloos Puhastatud talk Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos 6 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Indigokarmiin (E132) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Puhastatud talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mycophenolate Mofetil Accord on saadaval blistrites. Karbis on 50, 150 ja 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Tabletid on valgetes läbipaistvates PVC/PVdC-alumiiniumist blisterpakendites ja pakitud karpi koos pakendi infolehega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

622509

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026