Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Metformin Sandoz 850 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 850 mg metformiinvesinikkloriidi. INN. Metforminum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett. Metformin Sandoz 850 mg on valge ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, pikkusega 19 mm ja laiusega 6,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „M 850“ ning teisel küljel on poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
II tüüpi diabeedi ravi, eriti ülekaalulistel patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat kontrolli vere glükoosisisalduse üle. Täiskasvanutel võib metformiini kasutada monoteraapiana, kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga. Üle 10-aastastel lastel ja noorukitel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga. Ülekaalulistel II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel on metformiini kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Metformiinvesinikkloriidi soovitatav algannus on 500 mg või 800 mg 2...3 korda ööpäevas lähtuvalt patsiendi seisundist. Metformiinvesinikkloriidi maksimaalne soovitatav annus on 3 g ööpäevas, jagatuna kolmeks annuseks.
Kombinatsioon insuliiniga
Metformiinvesinikkloriidi ja insuliini võib kasutada koos, et saavutada paremat kontrolli vereglükoosi taseme üle. Metformiinvesinikkloriidi tavaline algannus on 500 mg või 850 mg 2...3 korda ööpäevas ja insuliini annus on reguleeritud vastavalt vereglükoosi väärtusele.
Eakad
Et metformiin eritatakse organismist neerude kaudu ja eakatel patsientidel kipub neerufunktsioon
olema halvenenud, tuleb metformiini kasutavate eakate patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida. Metformiini annustamine tuleb kohandada vastavalt neerufunktsioonile (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.
GFR Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta mL/min (jagatuna 2...3 annuseks) 60-89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda
45-59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle 30-44 1000 mg <30 - Metformiin on vastunäidustatud. Lapsed Metformiini ohutus ja tõhusus ei ole alla 10 aasta vanustel lastel kindlaks tehtud. Maksimaalne soovitatav päevane annus üle 10-aastastel lastel on 2000 mg (vt ka lõik 4.4).
Manustamisviis Suukaudne manustamine. Metformiini tuleb gastrointestinaalsete kõrvaltoimete vähendamiseks võtta koos toiduga. Aeglane annuse suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust.
4.3 Vastunäidustused
− Ülitundlikkus metformiinvesinikkloriidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min). − Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos). − Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat (vt lõik 4.4), nagu
- südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, šokk.
− Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.4). − Samaaegne jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.
Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.
Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes
hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne
kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.
Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3. Samal ajal kasutatud ravimid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni või metformiinvesinikkloriidi dispositsiooni Samal ajal kasutatud ravimid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, annavad tulemuseks märkimisväärseid muutusi hemodünaamikas või mõjutavad metformiinvesinikkloriidi dispositsiooni, nii näiteks tuleb ettevaatusega kasutada neerude tubulaarse sekretsiooniga eritatavaid katioonseid ravimeid (vt lõik 4.5).
Joodi sisaldava intravaskulaarse kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusena metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.
Hüpoksiaga kulgevad haigusseisundid Kardiovaskulaarset kollapsit (šokki), ägedat kongestiivset südamepuudulikkust, ägedat müokardiinfarkti ja teisi hüpokseemiaga iseloomustatavaid haigusseisundeid on seostatud laktatsidoosiga ning need võivad põhjustada prerenaalset asoteemiat. Kui niisugused nähud ilmnevad metformiini saavatel patsientidel, tuleb see ravi kohe katkestada.
Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.
Alkoholi tarbimine Teadaolevalt alkohol võimendab metformiinvesinikkloriidi toimet laktaadi ainevahetusele. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei pruugiks metformiini tarvitamise ajal ülemäära alkoholi (vt ka lõik 4.3).
Maksakahjustus
Maksakahjustust on seostatud laktatsidoosiga, mis on metformiinvesinikkloriidi kasutamise üheks riskiks, mistõttu tuleb metformiini kasutamist vältida patsientidel, kellel esineb maksahaiguse kliiniline või laboratoorne leid (vt lõik 4.3).
B -vitamiini sisaldus Metformiini on ligikaudu 7%-l patsientidest seostatud kliiniliste nähtudeta seerumi B -vitamiiini sisalduse vähenemisega. Niisugune vähenemine on väga harva seotud aneemiaga ja see näib kiiresti mööduvat metformiinvesinikkloriidi kasutamise katkestamise ja/või B -vitamiini lisamisega raviskeemi. Metformiini kasutavatel patsientidel on soovitatav vähemalt kord aastas mõõta hematoloogilisi näitajaid ning mis tahes ilmset kõrvalekallet normist peab vajalikul viisil uurima ja
ravima. Näib, et teatud isikutel (näiteks nendel, kellel esineb B -vitamiini või kaltsiumi mitteadekvaatne tarbimine või imendumine) on eelsoodumus normist väiksema B -vitamiini sisalduse kujunemiseks. Nendel patsientidel puhul on kasulik rutiinselt mõõta seerumi B -vitamiini sisaldust vähemalt iga 2…3 aasta tagant. Varem hästi kontrolli all olnud sümptomitega 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Kui varem metformiinraviga hästi kontrolli all olnud sümptomitega 2. tüüpi diabeediga patsientidel tekivad laboratoorsetes analüüsides normist kõrvalekalded või kliiniliselt tuvastatud haigestumine (iseäranis ebaselge ja halvasti määratletav haigestumine), siis tuleb nende seisundit kohe hinnata ketoatsidoosi ja/või laktatsidoosi suhtes. Kui ilmneb ükskõik kumb atsidoosi vorm, siis tuleb metformiini kasutamine kohe peatada ja võtta vajalikud meetmed. Hüpoglükeemia Harilikult üksnes metformiini kasutamisel hüpoglükeemiat ei teki, kuid see võib ilmneda, kui söödud toidu energiasisaldus on ebapiisav või kui tugeval füüsilisel pingutusel ei kompenseerita lisaenergiakulu või tarvitatakse alkoholi. Hüpoglükeemilise toime suhtes on tundlikud eakad, kurnatud või alatoitumusega patsiendid ja need, kellel on neerupealise või hüpofüüsi puudulikkus või alkoholimürgistus. Hüpoglükeemia võib raskesti äratuntav olla vanuritel ja beetablokaatoreid kasutavatel isikutel.
Vere glükoosisisalduse stabiilse kontrolli kadu Kui mis tahes diabeedi ravirežiimi abil stabiilses seisundis patsient puutub kokku stressiteguritega (näiteks palavik, trauma, infektsioon, kirurgiline operatsioon jt), võib tal ilmneda ajutine glükeemilise kontrolli kadu. Sel perioodil võib olla vajalik hoiduda metformiini tarvitamisest ja ajutiselt kasutada insuliini. Metformiini võib taas kasutada pärast akuutse probleemi lahenemist.
Lapsed vanuses 10...12 aastat Laste ja noorukitega läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kaasatud vaid 15 isikut vanuses 10...12 aastat. Kuigi metformiinvesinikkloriidi efektiivsus ja ohutus selles vanuses lastel ei erinenud efektiivsusest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, on soovitav eriline ettevaatus, kui ravimit määratakse lastele vanuses 10...12 aastat.
Teised ettevaatusabinõud
Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi jälgimist ja kindlustama, et süsivesikute jaotumine ööpäeva lõikes oleks regulaarne. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama madala kalorsusega dieeti.
Regulaarselt peavad olema läbi viidud laboratoorsed analüüsid diabeedi monitooringuks.
Metformiin võib vähendada B12-vitamiini sisaldust seerumis. Madala B12-vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse kasvades, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel on teadaolevad B12-vitamiini puudust põhjustavad riskitegurid. B12-vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B12-vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata seni, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B12-vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele juhistele võimaldada asjakohast korrigeerivat ravi. Metformiin üksinda ei tekita hüpoglükeemiat. Siiski on nõutav ettevaatus, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini või suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Alkohol Ägeda alkoholimürgistuse korral, iseäranis samaaegse paastumise, vaegtoitumise või maksapuudulikkuse esinemisel, suureneb metformiinist tingitud laktatsidoosi risk. Vältige alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist (vt lõik 4.4).
Joodi sisaldavad kontrastained Metformiinravi tuleb katkestada enne uuringut või uuringu ajaks. Seda ei tohi uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust
Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.
Katioonsed ravimid Neerude tubulaarse sekretsiooni teel eritatavatel katioonsetel ravimitel (nt amiloriid, digoksiin, morfiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin, ranitidiin, triamtereen, trimetoprim või vankomütsiin) on teoreetiliselt võimalik olla vastastiktoime metformiiniga, konkureerides omavahel samades neerude tubulaarse transpordi süsteemides. Nii suureneb tsimetidiiniga kooskasutamisel metformiinisisaldus plasmas/veres 60% ja AUC 40%. Metformiin ei mõjuta tsimetiini farmakokineetikat. Kuigi niisugused vastastiktoimed jäävad teoreetilisteks (v.a tsimetiini korral), on selliste kombinatsioonide kasutamisel soovitav patsiente ning metformiini ja katioonsete ravimite annuseid hoolikat jälgida.
Sisemise hüperglükeemilise aktiivsusega ravimid Mõnedel ravimitel on kalduvus tekitada hüpoglükeemiat ja see võib viia glükeemilise kontrolli kadumiseni. Selliste ravimite hulka kuuluvad tiasiidid ja teised diureetikumid, kortikosteroidid, kilpnäärme hormoonpreparaadid, östrogeenid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, fenütoiin, nikotiinhape, sümpatomimeetikumid, kaltsiumikanali blokaatorid ja isoniasiid. Selliste ravimite kasutamisel või kasutamise lõpetamise järel soovitatakse patsientide glükeemilist kontrolli ja metformiini annustamist hoolikalt jälgida.
Furosemiid Furosemiid suurendas metformiini Cmax-i ja AUC-d veres, muutmata metformiini renaalset kliirensit. Metformiin vähendas furosemiidi Cmax-i ja AUC-d veres, muutmata furosemiidi renaalset kliirensit. Nifedipiin Nifedipiin suurendas metformiini imendumist, C -i ja AUC-d veres ning suurendas metformiini eritumist uriiniga. Metformiin mõjutas nifedipiini omadusi minimaalselt. Gliburiid Gliburiid ei muuda metformiini FK/FD näitajaid. Täheldatud on gliburiidi C -i ja AUC vähenemist, kuid muutused on olnud väga varieeruvad. Seetõttu on nende leidude kliiniline tähendus ebaselge.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Kontrollimata hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal on seotud kaasasündinud väärarengute, raseduse katkemise, rasedusest tingitud hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Oluline on hoida vere glükoosisisaldus kogu raseduse vältel võimalikult normi lähedal, et vähendada hüperglükeemiaga seotud soovimatute tagajärgede riski emale ja lapsele.
Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui ema veres.
Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate kohta (rohkem kui 1000 eksponeeritud raseda andmed) ei näidanud suurenenud kaasasündinud väärarengute riski ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule metformiini kasutamisel eostamise faasis ja/või raseduse ajal.
Andmed pikaajalise mõju kohta üsasiseselt metformiiniga kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin ei näi raseduse ajal kokkupuutunud lastel mõjutavat motoorset ja sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuigi andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud.
Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.
Imetamine Metformiin eritub inimese organismist ka rinnapiimaga. Rinnaga toidetud vastsündinutel või imikutel ei ole kõrvaltoimeid täheldatud. Et olemasolev teave on piiratud, siis ei soovitata metformiinravi ajal rinnaga toita. Rinnaga toitmise katkestamise otsuse tegemisel tuleb arvesse võtta kasu lapsele ja võimalikku kõrvaltoimete riski.
Fertiilsus Isaste ja emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini manustamine isegi nii suures annuses nagu 600 mg/kg ööpäevas, mis on umbes kolmekordne soovitatav ööpäevane annus inimesele ja mis põhineb kehapindala võrdlusel.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Monoteraapia metformiiniga ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seepärast ei oma see mingit toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Siiski, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid), peab patsient olema informeeritud võimalikust hüpoglükeemia riskist.
4.8 Kõrvaltoimed
Ravi alguses on ravimi kõige sagedamad kõrvaltoimeteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kaotus, mis enamikul juhtudest lahenevad iseenesest.
Ravimi kõrvaltoimete kokkuvõte Ravimi kõrvaltoimed on esitatud allpool MedDRA-süsteemi organklasside alusel. Ravimi kõrvaltoimed on süsteemi igas organklassis järjestatud sageduse alusel, kusjuures kõigepealt esitatakse kõige sagedamad toimed. Ravimi kõrvaltoimed järjestatakse igas sagedusrühmas tõsiduse kahanemise alusel. Sellele lisaks põhineb ravimi iga kõrvaltoime sagedusjärk järgmisel kokkuleppel (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Metformiini teadaolevad kõrvaltoimed
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: B12-vitamiini vähenemine/vaegus (vt lõik 4.4) Väga harv: laktatsidoos
Närvisüsteemi häired Sage: maitsetundlikkuse häired (düsgeusia)
Seedetrakti häired Väga sage: kõhupuhitus, iiveldus, lõhulahtisus, kõhuvalu, söögiisu vähenemine. Need kõrvaltoimed esinevad kõige sagedamini ravi alustamisel ja enamikul juhtudel lahenevad spontaanselt. Nende
ärahoidmiseks on soovitatav, et metformiini võetakse 2 või 3 korda ööpäevas söögi ajal või pärast sööki. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada seedetrakti poolset taluvust.
Maksa ja sapiteede häired Väga harv: Üksikud teated maksafunktsiooni analüüside kõrvalekallete või hepatiidi kohta, mis olid pöörduvad pärast metformiini manustamise katkestamist.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: nahareaktsioonid, nt erüteem, kihelus, urtikaaria.
Uuringud Väga harv: B -vitamiini imendumise vähenemine*, maksafunktsiooni analüüsid ebanormaalsed *B -vitamiini imendumise vähenemist ühes seerumisisalduse vähenemisega on väga harva täheldatud patsientidel, keda on pikka aega metformiiniga ravitud ja see ei olnud kliiniliselt oluline. Sellist etioloogiat soovitatakse silmas pidada, kui patsiendil on megaloblastiline aneemia. **Kirjeldatud on üksikuid juhtumeid, kus maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded normist või hepatiit lahenesid metformiinravi katkestamise järel.
Lapsed Avaldatud ja müügiloa saamise järgsete andmete ning väikese 10…16-aastaste uuritavate arvuga kontrollitud kliiniliste uuringute (ravi kestus 1 aasta) tulemuste kohaselt olid kõrvalnähud lastel ja täiskasvanutel oma olemuselt ja raskusastmelt sarnased.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
5.1 Üleannustamine
Esinenud on metformiini üleannustamist, sh 50 grammist suuremate koguste sissevõtmist. Hüpoglükeemiast on teatatud 10%-l juhtudest, kuid põhjuslikku seost hüpoglükeemia ja metformiini vahel ei ole tuvastatud. Laktatsidoosist on teatatud ligikaudu 32%-l metformiini üleannustamise juhtudest. Metformiin on dialüüsitav hea hemodünaamika korral kliirensiga kuni 170 ml/min. Seetõttu võib hemodialüüs olla kasulik kuhjunud ravimi organismist eemaldamiseks patsientidel, kellel kahtlustatakse metformiini üleannustamist. Üleannustamise puhul tuleb alustada sobivat toetusravi patsiendi kliinilise leiu ja sümptomite alusel.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained; biguaniidid, ATC-kood: A10BA02
Toimemehhanism
Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui söögijärgset hüperglükeemiat. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seega ei põhjusta hüpoglükeemiat. Metformiin vähendab basaalset hüperinsulineemiat ja kombinatsioonis insuliiniga vähendab insuliinivajadust.
Metformiin avaldab antihüperglükeemilist toimet mitme mehhanismi kaudu:
₋ Metformiiin vähendab glükoosi tootmist maksas. ₋ Metformiin parandab perifeerse glükoosi omastamist ja kasutamist, suurendades osaliselt insuliini toimet. ₋ Metformiin mõjutab glükoosi imendumist soolestikust: vereringest omastamine suureneb ja toidust imendumine väheneb. Soolestikule omistatavad täiendavad mehhanismid hõlmavad glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) vabanemise suurenemist ja sapphappe resorptsiooni vähenemist. Metformiin muudab soolestiku mikrobioomi.
Metformiin võib parandada lipiidide profiili hüperlipideemiaga patsientidel.
Kliinilistes uuringutes seostati metformiini kasutamist stabiilse kehakaaluga või kehakaalu mõõduka langusega.
Metformiin on adenosiinmonofosfaat-proteiinkinaasi (AMPK) aktivaator ja suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud pikaajalist efektiivsust veresuhkru taseme kontrollile II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel.
Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel (pärast ainult dieetravi ebaõnnestumist) näitas:
- diabeedi komplikatsioonide absoluutse riski olulist vähenemist metformiini grupis (29,8 juhtu 1000
patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023, ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea grupi ja insuliini monoteraapia grupiga (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;
- diabeediga seotud surmajuhtude absoluutse riski olulist langust: metformiinil 7,5 juhtu 1000
patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;
- üldsuremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiinil 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta,
võrreldes ainult dieediga, 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011), ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia grupi 18,9 juhuga 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);
- müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset langust: metformiiniga 11 juhtu 1000
patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).
Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaatidega ei täheldatud kliinilist kasu.
I tüüpi diabeediga patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud üksikutel patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist tõhusust ei ole formaalselt tõestatud. Lapsed Kontrolliga 1-aastase kestusega kliinilised uuringud piiratud arvul patsientidel vanuses 10...16 aastat näitasid sarnast toimet glükeemilise kontrolli osas nagu on näidatud täiskasvanutel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Paastu tingimustes võetud 500 mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50…60%. Uuringud, milles tablettidena võeti ühekordse suukaudse annusena 500…1500 mg ja 850…2550 mg metformiinvesinikkloriidi, näitasid proportsionaalsuse puudumist annuse suurendamisel, mis on tingitud pigem imendumise vähenemisest kui eritumise muutumisest. Toidu mõjul metformiinvesinikkloriidi imendumine hilineb ja selle hulk väheneb: uuringutes on leitud koos toiduga manustatud (võrdluses paastu tingimustega) ühe 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti manustamise järel aine maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) vähenemine 40%, kontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC) vähenemine 25% ja maksimaalse
plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) pikenemine 35 minutit. Nende muutuste kliiniline tähtsus on teadmata. Jaotumine Metformiinvesinikkloriidi ühekordse suukaudse annuse 850 mg näiv jaotusruumala (V/F) on keskmiselt 654 ±358 l. Metformiinvesinikkloriid seondub tühisel määral plasmavalkudega, seevastu sulfonüüluurea preparaadid on rohkem kui 90% seotud plasmavalkudega. Metformiinvesinikkloriid jaotub erütrotsüütidesse, kõige tõenäolisemalt aja funktsioonina. Tavapäraste annuste ja annustamisviiside korral saavutatakse metformiinvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas 24…48 tunniga ja üldiselt on see alla 1 µg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud isegi maksimaalsete annuste korral metformiinvesinikkloriidi maksimaalne sisaldus plasmas 5 µg/ml.
Metabolism Metformiin eritatakse organimist uriiniga muutumatul kujul. Inimese organismis ei ole ravimi metaboliite tuvastatud.
Eritumine Ühekordse intravenoosse annusega uuringud tervetel vabatahtlikel näitavad, et metformiinvesinikkloriid eritatakse muutumata kujul uriiniga ning teda ei allutata metabolismile maksas (metaboliite ei ole inimese organismis tuvastatud) ega eritata sapiga. Renaalne kliirens on ligikaudu 3,5 korda suurem kreatiniini kliirensist, mis näitab, et aine peamiseks eritumisteeks on tubulaarne sekretsioon. Suukaudse manustamise järel on ligikaudu 90% imendunud ravimist esimese 24 tunniga organismist neerude kaudu eritatud (plasmast eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 6,2 tundi). Veres on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 17,6 tundi, mis viitab sellele, et erütrotsüütide mass võib olla üheks ravimi jaotumise ruumiks.
Patsientide erirühmad
Sugu Metformiinvesinikkloriidi farmakokineetilised näitajad ei erinenud oluliselt tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kui neid analüüsiti soo alusel (mehi 19, naisi 16). Samuti avaldas metformiinvesinikkloriid 2. tüüpi diabeediga patsientidel tehtud kontrollitud klinilistes uuringutes meestel ja naistel võrreldavat antihüperglükeemilist toimet.
Maksakahjustus Maksakahjustusega isikutel ei ole metformiinvesinikkloriidi farmakokineetikat selgitavaid uuringuid läbi viidud. Neerukahjustus Halvenenud neerufunktsiooniga (põhineb kreatiniini kliirensi hindamisel) patsientidel on metformiinvesinikkloriidi plasma ja vere poolväärtusajad pikenenud ning renaalne kliirens on vähenenud võrdeliselt kreatiniini kliirensi vähenemisega.
Eakad (≥65 eluaastat) Piiratud hulgal andmed eakatel tehtud kontrollitud farmakokineetika uuringutest viitavad sellele, et võrreldes noorte tervete isikutega on eakatel metformiinvesinikkloriidi plasma kogukliirens vähenenud, poolväärtusaeg pikenenud ja C suurenenud. Nendest andmetest nähtub, et metformiinvesinikkloriidi farmakokineetika muutused vananemisel on peamiselt seotud neerufunktsiooni muutumisega. Lapsed Ühe annuse uuring: pediaatrilistele patsientidele ühekordse 500 mg metformiinvesinikkloriidi manustamise järel oli aine farmakokineetiline profiil sarnane tervetel täiskasvanutel täheldatuga.
Etnilised rühmad Ühtegi etnilisest kuuluvusest lähtuvat metformiinvesinikkloriidi farmakokineetika uuringut ei ole läbi viidud. 2. tüüpi diabeediga uuritavatel läbi viidud metformiinvesinikkloriidi kontrollitud kliinilistes
uuringutes oli valgetel (n = 249), mustanahalistel (n = 51) ja latiino päritoluga patsientidel (n = 24) ravimi antihüperglükeemiline toime võrreldav.
2. tüüpi diabeediga patsiendid
Normaalse neerufunktsiooni korral ei esine 2. tüüpi diabeediga patsientidel ja tervetel isikutel erinevusi metformiini farmakokineetikas ravimi ühe või mitme annuse manustamise järel ning tavapäraste kliiniliste annuste kasutamisel ei täheldata kummaski rühmas mingit ravimi kuhjumist organismi.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pikaajalised metformiinvesinikkloriidi kartsinogeensuse uuringud viidi läbi rottidel (annustamise kestus 104 nädalat) ja hiirtel (annustamise kestus 91 nädalat) vastavalt annustes kuni 900 mg/kg päevas ja kuni 1500 mg/kg päevas. Mõlemad annused on keha pindala arvestades neli korda suuremad inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest 2000 mg päevas. Isastel ja emastel hiirtel tehtud uuringutest ei saadud tõendusi metformiinvesinikkloriidi kartsinogeensuse kohta. Samuti ei täheldatud isastel rottidel metformiinvesinikkloriidi tumorigeenset potentsiaali.
Siiski täheldati päevas 900 mg/kg metformiini saanud emastel rottidel healoomuliste emakapolüüpide suurenenud avaldumust. Tegemist on rottidel sageli esineva reproduktiivse süsteemi spontaanse kahjustusega ning selle tähtsus inimesele toksikoloogia ja kartsinogeensuse uuringute tulemusnäitajate mõttes ebaselge. Metformiinvesinikkloriidi mutageense potentsiaali puudumise kohta on saadud tõendusi järgmistest in vitro analüüsidest: Amesi test (S. typhimurium) ja geenimutatsiooni test (hiire lümfoomi rakud) või kromosomaalse aberratsiooni test (inimese lümfotsüüdid). Ka in vivo hiire mikrotuuma testi tulemused olid negatiivsed.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Povidoon Hüpromelloos Makrogool 4000 Magneesiumstearaat Titaandioksiid
Soovitus diabeetikutele: 1 kaetud tablett sisaldab alla 0,01 mg süsivesiku leivaühiku.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blister: Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud PVC/alumiiniumblistrisse. Pakendi suurused:30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.
Tabletimahuti: Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud HDPE pudelitesse, millel on LDPE korgid või PP korgid ja kuivatusained. Pakendi suurused: 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria
8. MÜÜGILOA NUMBER
Metformin Sandoz 850 mg: 475805
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.06.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.05.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Juuni 2024