Lopinavir ritonavir accord - õhukese polümeerikattega tablett (200mg +50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (lopinaviiri toime farmakokineetiline tugevdaja).

INN Lopinavirum, ritonavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tabletid on kollase värvusega ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega 19,0 mm ja laiusega 10,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „H” ja teisel küljel „L3”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lopinaviiri/ritonaviiri valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoreid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravianamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tohib välja kirjutada ainult HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst. Lopinavir/Ritonavir Accord’i tabletid peab tervelt alla neelama, neid ei tohi närida, murda ega purustada.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablettide soovitatav standardannus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga või ilma. Juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi toimetulekuks hädavajalikuks, võib täiskasvanud patsientidele Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablette manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Selline üks kord ööpäevas manustamine peab piirduma nende täiskasvanud patsientidega, kellel esineb vaid väga üksikuid proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni reas kliinilise uuringu tulemustes, vt lõik 5.1 populatsiooni täielikku kirjeldust) ning tuleb arvestada riskiga viroloogilise supressiooni väiksema püsivuse (vt

lõik 5.1) ja kõhulahtisuse tekkeks (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatava standardse annustamisega kaks korda ööpäevas. Nende patsientide jaoks, kellel on neelamisega raskusi, on saadaval suukaudne lahus.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablettide annust täiskasvanuile (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kehapindalaga (KP)* üle 1,4 m. 200/50 mg tabletid ei sobi lastele kehakaaluga alla 40 kg või kehapindalaga 0,5...1,4 m. Hetkel olemasolevate andmete alusel ei tohi Lopinavir/Ritonavir Accord’i manustada lastele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

*Kehapindala saab arvutada järgneva valemi alusel:

KP (m) = √ (pikkus (cm) X kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed

Lopinavir/Ritonavir Accord’i ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Samaaegne ravi: efavirens või nevirapiin

Järgnev tabel sisaldab kehapindalal põhinevaid annustamisjuhiseid lastel, kui Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablette kasutatakse kombinatsioonis efavirensi või nevirapiiniga.

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablette ei tohi närida, murda ega purustada.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud umbes 30%- list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi Lopinavir/Ritonavir Accord’i manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

• Lopinaviir/ritonaviiri annuste kohandamine raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil ei ole vajalik.
• Lopinaviir/ritonaviiri manustamine üks kord ööpäevas ei ole rasedate puhul soovitatav, sest puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed.

Manustamisviis

Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablette manustatakse suukaudselt, need peab alla neelama tervelt, neid ei

tohi närida purustada ega murda. Lopinavir/Ritonavir Accord’i tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või mis tahes abiaine suhtes.

Raske maksapuudulikkus.

Lopinavir/Ritonavir Accord sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinavir/Ritonavir Accord’i ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

reaktsioonide tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

sisaldavad taimsed preparaadid, kuna esineb oht lopinaviiri ja ritonaviiri plasmataseme ja kliinilise efektiivsuse vähenemiseks (vt lõik 4.5)

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Lopinavir/Ritonavir Accord’i ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Lopinavir/Ritonavir Accord on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga (k.a krooniline hepatiit) patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusvastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati

sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Pankreatiit

Lopinavir/Ritonavir Accord’i saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivad põhjustada pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-iga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi Lopinavir/Ritonavir Accord’iga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunrekonstitutsiooni korral on teatatud ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR-intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Lopinavir/Ritonavir Accord’i tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ja vere lipiidide- ning glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide ja glükoosi sisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Koostoimed teiste ravimitega

Lopinavir/Ritonavir Accord sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab Lopinavir/Ritonavir Accord peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos

Lopinavir/Ritonavir Accord’iga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi (EKG) tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5)

Lopinavir/Ritonavir Accord’i kombinatsioon:

• tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• vorapaksaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• fusidiinhappega luuliigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos ohutuse hoolika monitoorimisega. Kui Lopinavir/Ritonavir Accord’i kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleb eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid

Patsientidele, kes saavad Lopinavir/Ritonavir Accord’i, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine Lopinavir/Ritonavir Accord’iga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri koos kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine koos Lopinavir/Ritonavir Accord’iga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eriti ettevaatlik tuleb olla Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib Lopinavir/Ritonavir Accord suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on Lopinavir/Ritonavir Accord’il täheldatud kardiaalseid nähtusid, seetõttu ei saa välistada Lopinavir/Ritonavir Accord’i potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt Lopinavir/Ritonavir Accord’iga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviiri ravitoime on võimalik saavutada suurema Lopinavir/Ritonavir Accord’i annuse manustamisega, kuid see on

omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peab koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniidi ja triamtsinolooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muu

Lopinavir/Ritonavir Accord ei ravi HIV-ist või AIDS-ist terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele. Ka Lopinavir/Ritonavir Accord’iga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV-haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lopinavir/Ritonavir Accord sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinavir/Ritonavir Accord’i samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi Lopinavir/Ritonavir Accord CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib Lopinavir/Ritonavir Accord iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Kõik koostoime uuringuid, kui ei ole teisiti märgitud, viidi läbi lopinaviir/ritonaviiri kapslitega, mille lopinaviiri saadavus on ligikaudu 20% väiksem kui 200/50 mg tablettidel.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (s.o 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTId)

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTId)

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

HIV CCR5 antagonist

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

Kortikosteroidid

Teised ravimid

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad Lopinavir/Ritonavir Accord’i ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusvastaseid aineid HIV-infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV-i vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviir/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turuletulekujärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 lopinaviir/ritonaviiri raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Lopinaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub inimese rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviir/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Patsiente tuleb informeerida, et Lopinavir/Ritonavir Accord-ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest

(vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Lopinaviir/ritonaviiri ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kellest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes lopinaviir/ritonaviiri koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisuse risk võib olla suurem, kui lopinaviir/ritonaviiri manustatakse üks kord ööpäevas. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga hiljem. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et lopinaviiri/ritonaviiriga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel lopinaviir/ritonaviiri ravi käigus PR-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel:

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turuletulekujärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt avaldunud kõrvaltoimed

Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi). Samas on teatatud aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusvastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Praeguseks on andmeid lopinaviir/ritonaviiri üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Lopinavir/Ritonavir Accord’i üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna lopinaviir/ritonaviir seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism

Lopinavir/Ritonavir Accord’i viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo- ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne

tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,3) lopinaviir/ritonaviiril 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda

ööpäevas puhul. Suure annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS-intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud võrreldes algtasemega QTcF intervalli ≥ 60 ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR- intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR-intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad lopinaviir/ritonaviir-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral.

Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviiri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast (ARV) ravi saanud

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist lopinaviir/ritonaviir-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3

korda (6,2-kordsest 43-kordseks võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50 metsikut tüüpi HIV vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket lopinaviir/ritonaviir-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja lopinaviir/ritonaviir-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Järeldused teatud kindlate mutatsioonide või mutatsioonimustrite tähtsuse kohta võivad muutuda täiendavate andmete saamisel ning resistentsustestide tulemuste analüüsimisel on soovitatav alati tutvuda kehtivate resistentsuse tõlgendamise süsteemidega.

Lopinaviir/ritonaviiri viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega

ebaõnnestus

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist lopinaviir/ritonaviir-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96 korda. 48-nädalase kombineeritud lopinaviir/ritonaviir-, efavirens- ja nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir- tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi lopinaviir/ritonaviiri ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud lopinaviir/ritonaviir.

Ristuv resistentsus

Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast lopinaviir/ritonaviir-ravi: ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes lopinaviir/ritonaviiri II faasi uuringus ja ühes lopinaviir/ritonaviir III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopinaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul) võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel) võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri

kasutamise kohta lopinaviir-resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Lopinaviir/ritonaviiri toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48- kuni 360-nädalase kestusega kontrolliga lopinaviir/ritonaviiri uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud

Uuring M98-863 oli randomiseeritud topeltpime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mittesaanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga.

1. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

48. nädala tulemused: uuring M98-863

* ravikavatsuse alusel teostatud analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p < 0,001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviir/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Uuring M05-730 oli randomiseeritud avatud mitmetsentriline uuring 664-l varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsiendil, milles võrreldi raviskeeme lopinaviir/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin versus lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu lopinaviir/ritonaviiri ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu andmed olla vahetult ekstrapoleeritavad, kui lopinaviir/ritonaviiri kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lopinaviir/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Järgnev stratifikatsioon toimus iga rühma siseselt suhtes 1:1 (tablett versus pehmekapsel). 8 nädala jooksul manustati patsientidele kas tableti või pehmekapsli ravimvormi, misjärel manustati ülejäänud uuringu jooksul kõigile patsientidele tableti ravimvormi üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati 200 mg emtritsitabiini üks kord ööpäevas ja 300 mg tenofoviir DF üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mittehalvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate isikute (üks kord ööpäevas miinus kaks korda ööpäevas) proportsiooni

erinevuse 95% usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal 12%.

1. Värvatud patsientide keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid kaukaasia rassist ja 78% olid meessoost. Keskmine esialgne CD4+ T-rakkude hulk oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm) ja keskmine esialgne vereplasma HIV-1 RNA tase oli 5,0 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 log10 koopiat/ml).

Tabel 2

96 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 25-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, ja 26-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes ning ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines oli üks patsient, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel ja täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes.

Kestvat viroloogilist paranemist on lopinaviir/ritonaviiri puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II- faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt lopinaviir/ritonaviiriga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule lopinaviir/ritonaviiri annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 (16%) katkestasid kõrvaltoimete tõttu, millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 3

360. nädala tulemused: uuring M97-720

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri

punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud

1. Uuring M06-802 oli randomiseeritud avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusvastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusvastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem lopinaviir/ritonaviir-ravi saanud. Nad randomiseeriti 1:1 suhte alusel saama kas lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija poolt valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka PI ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Hõlmatud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid europiidsest rassist ja 66% meessoost. Keskmine CD4+ T- rakkude algtase oli 254 rakku/mm3 (vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase oli 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 log10 koopiat/ml).

Ligikaudu 85%-l patsientidest oli viiruskoormus <100 000 koopiat/ml.

Tabel 4

Uuritavate viroloogiline vastus 48. nädalal uuringus 802

48 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, ja 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6/75 (8%) patsiendil; kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas esines 12/77 (16%) patsiendil.

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati lopinaviir/ritonaviiri suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.

Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg -rühmaritonaviir/m või 300 mg lopinaviir/75 mg -rühma.ritonaviir/m Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele

1. manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 838
2. rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

48. nädala tulemused: uuring M98-940

KONCERT/PENTA 18 on prospektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, milles hinnati kombineeritud retroviirusevastase ravi osana kehakaalu järgi arvestatud lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide kaks korda ööpäevas vs üks kord ööpäevas annustamise farmakokineetilist profiili, efektiivsust ja ohutust viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga lastel (n = 173). Lapsed olid sobivad, kui nad olid nooremad kui 18 aastat, nende kehakaal oli ≥ 15 kg, nad said kombineeritud retroviirusevastast ravi, mis sisaldas lopinaviiri/ritonaviiri, HIV-1 ribonukleiinhappe (RNA) näit oli < 50 koopiat/ml vähemalt 24 nädala jooksul ning nad olid võimelised neelama tablette. Kaks korda ööpäevas annustamise efektiivsus ja ohutus (n = 87) lastel, kellele anti lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablette, oli 24. nädalal kooskõlas eelnevate täiskasvanute ja laste uuringute efektiivsus- ja ohutusandmetega, kus lopinaviiri/ritonaviiri kasutati kaks korda ööpäevas. Patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalal HIV-1 RNA näidu < 50 koopiat/ml, oli lopinaviiri/ritonaviiri tablette üks kord ööpäevas saanud lastel madalam (88,2%) kui patsientidel, kes said kaks korda ööpäevas (96,6%, p = 0,040), peamiselt madalama ravijärgimuse tõttu üks kord ööpäevas saanute rühmas. Efektiivsusandmeid, mis soosivad kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi, toetab farmakokineetiliste parameetrite erinevus, mis oluliselt soosib kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi (vt lõik 5.2).

Farmakokineetilised omadused

1. Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuvuuringuid, milles lopinaviir/ritonaviiri manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane EC50 on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on lopinaviir/ritonaviiri viirusvastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ±SD 12,3 ± 5,4 µg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1 ± 5,7 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli 12-tunnise annustamisintervalli juures 113,2 ± 60,5 µg• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Lopinaviir/ritonaviiri tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (kõrge rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast) võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi Cmax ja AUCinf. Seetõttu võib lopinaviir/ritonaviiri tablette võtta koos söögiga või ilma. Lopinaviir/ritonaviiri tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt

toidust kui lopinaviir/ritonaviiri pehmekapslitel.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir ligikaudu 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga (alpha-1-acid glycoprotein, AAG) kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg lopinaviir/ritonaviiri kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on C-lopinaviirist umbes

10,4 ± 2,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12-tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: Üks kord ööpäevas manustatud lopinaviir/ritonaviiri farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga isikutel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. 800/200 mg lopinaviir/ritonaviiri manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviiriga. Lopinaviir/ritonaviiri 800/200 mg korduval manustamisel üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n=16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ±SD 14,8 ± 3,5 µg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5 ± 5,4 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24- tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5 ± 89,7 µg• h/ml.

Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine Cmin/Ctrough väärtuste vähenemisega ligikaudu 50%.

Patsientide erirühmad

Lapsed

1. Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Lopinaviir/ritonaviiri suukaudse lahuse skeemi 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja skeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda ööpäevas farmakokineetikat on uuritud 53 lapsel, kelle vanus oli vahemikus 6 kuud kuni 12 aastat. Rühmas, kus raviskeem oli 230/57,5 mg/m2 lopinaviir/ritonaviiri suukaudset lahust kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita (n=12), olid püsitingimustes lopinaviiri AUC 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 µg/ml ja Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml ning rühmas, kus oli raviskeem 300/75 mg/m2 lopinaviir/ritonaviiri suukaudset lahust kaks korda ööpäevas koos nevirapiiniga (n=12), olid lopinaviiri AUC 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 µg/ml ja Cmin 3,6 ± 3,5 µg/ml. Nii annustamisskeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda päevas
2. ilma nevirapiinita rühmas kui ka 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas koos nevirapiiniga rühmas kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid raviskeemi korral 400/100 mg ilma nevirapiinita.

Sugu, rass ja vanus

Lopinaviir/ritonaviiri farmakokineetikat vanematel inimestel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ühte avatud farmakokineetilisse uuringusse kaasati 12 HIV-infektsiooniga rasedat, kellel gestatsiooni kestus oli alla 20 nädala ja kes said kombineeritud retroviirusvastast ravi. Uuritavatele manustati algselt lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400 mg/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas kuni gestatsiooni kestuseni 30 nädalat. 30. gestatsiooninädalal suurendati annust 500/125 mg-ni (kaks 200/50 mg tabletti ja üks 100/25 mg tablett) kaks korda ööpäevas, millega jätkati, kuni uuritaval oli sünnitusest möödunud 2 nädalat. Lopinaviiri kontsentratsioone plasmas mõõdeti nelja 12-tunnise perioodi jooksul: teisel trimestril (20 kuni 24 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril enne annuse suurendamist (30 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril pärast annuse suurendamist

(32 gestatsiooninädalat) ja 8 nädalat pärast sünnitust. Annuse suurendamine ei põhjustanud lopinaviiri kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas.

Teises avatud farmakokineetilises uuringus osales 19 HIV-infektsiooniga rasedat. Neile manustati lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas osana kombineeritud retroviirusvastasest ravist kogu raseduse ajal, alates viljastumiseelsest perioodist. Uuritavatelt koguti vereanalüüside seeriad annustamiseelselt ja teatud intervallide järel 12-tunniste perioodide jooksul 2. trimestril, 3. trimestril, sünnituse ajal ja 4…6 nädalat pärast sünnitust (naistel, kes jätkasid ravi ka pärast sünnitust) ning teostati farmakokineetiline analüüs lopinaviiri üld- ja seondumata kontsentratsioonide leidmiseks plasmas.

Farmakokineetilised andmed, mis koguti kaks korda ööpäevas lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg tablette saanud HIV-1 infektsiooniga rasedatelt, on esitatud tabelis 6 (vt lõik 4.2).

Tabel 6

(%CV) farmakokineetilised parameetrid tasakaaluseisundis HIV-infektsiooniga rasedatel naistel

* Cmax: n = 18

** Cannustamiseelne: n = 16

Neerupuudulikkus

Lopinaviir/ritonaviiri farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline.

Maksapuudulikkus

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIV- infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (ligikaudu 30%)

lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud.

Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.

In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviir/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72 tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUC-st. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaaluhäired.

Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviir/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviir/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel, lopinaviir/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kopovidoon

Sorbitaanlauraat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerikate:

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool (polüetüleenglükool 400)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Talk (E553b)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Makrogool (polüetüleenglükool 3350)

Kollane raudoksiid (E172)

Polüsorbaat 80 (E433)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

HDPE pudelid ja PVC/PVDC-Al blistrid: 2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged, suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid (sisaldavad 2 grammi ränigeeliga desikanti), mis on suletud valgete propüleenist korkidega. Ühes pudelis on 120 tabletti.

Saadaval on kaks pakendi suurust:

• 1 pudel 120 tabletiga
• 3 pudelit, igas 120 tabletti (360 tabletti)

Blisterpakendid

Saadaval on kolm pakendi suurust:

• PVC/PVDCAl blistrid, karbis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti
• PVC/PVDCAl blistrid, karbis on 120 õhukese polümeerikattega tabletti
• PVC/PVDCAl blistrid, karbis on 40 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks pakend sisaldab 3 karpi (120 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

Müügiloa nr: 931117

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.02.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2017