Linezolid krka – Ravimi omaduste kokkuvõte (infusioonilahus 2 mg/1 ml)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Linezolid Krka 2 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg linesoliidi. 300 ml infusioonilahust infusioonikotis sisaldab 600 mg linesoliidi.

INN. Linezolidum

Teadaolevat toimet omavad abiained

• glükoos (13,7 g/300 ml)
• naatrium (114 mg/300 ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus

Selge, värvitu kuni kollane või kollakaspruun lahus (pH: 4,6…5,2; osmolaalsus: 270 mOsmol/kg…320 mOsmol/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Haiglatekkene pneumoonia.

• Olmetekkene pneumoonia.

Linesoliid on näidustatud olmetekkese ja haiglatekkese pneumoonia raviks täiskasvanutel, mida põhjustavad või arvatakse, et põhjustavad linesoliidile tundlikud grampositiivsed mikroorganismid. Linesoliidi sobivuse määramisel tuleb arvesse võtta mikrobioloogiliste testide tulemusi või teavet antibakteriaalsete ainete suhtes resistentsuse esinemise kohta grampositiivsete bakterite hulgas (vastavate mikroorganismide kohta vt lõik 5.1).

Gramnegatiivsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonide korral linesoliid ei toimi. Gramnegatiivse infektsiooni avastamisel või selle kahtlusel tuleb alustada samaaegselt spetsiifilist ravi gramnegatiivsete organismide vastu.

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Linesoliid on näidustatud naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide raviks täiskasvanutel ainult juhul, kui mikrobioloogiliste testidega on kindlaks tehtud, et infektsiooni põhjustajaks on grampositiivne bakter.

Linesoliid ei toimi gramnegatiivsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonide korral. Teadaolevate või võimalike samaaegsete gramnegatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud

naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide puhul tohib linesoliidi kasutada ainult siis, kui puuduvad teised ravivõimalused (vt lõik 4.4) ja samaaegselt rakendatakse ka gramnegatiivsete mikroorganismide vastast ravi.

Linesoliidi tohib määrata ainult haiglas ja pärast vastava eriala spetsialistiga, nt mikrobioloogi või infektsionistiga, konsulteerimist.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi alustamisel linesoliidiga võib kasutada infusioonilahust, õhukese polümeerikattega tablette või suukaudset suspensiooni. Patsiendid, kes alustavad ravi parenteraalselt manustatava preparaadiga, võib hiljem üle viia suukaudsele manustamisele, kui see on kliiniliselt näidustatud. Sel juhul ei vaja annus kohandamist, kuna linesoliidi biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 100%.

Täiskasvanutele soovitatavad annused ja ravi kestus Ravikuuri kestus sõltub haiguse tekitajast, infektsioonikohast ja -raskusest ning patsiendi ravivastusest. Järgnevad soovitused ravi kestuse suhtes kajastavad kliiniliste ravimuuringute andmeid. Mõnede infektsioonide korral võib osutuda võimalikuks ka lühem ravikuur, kuid selle kohta puuduvad kliiniliste uuringute andmed. Maksimaalne ravi kestus on 28 päeva. Linesoliidi ohutust ja efektiivsust ei ole enam kui 28 päeva kestva ravi korral kindlaks tehtud (vt lõik 4.4). Infektsioonide korral, millega kaasneb baktereemia, ei ole vajalik soovitatavat raviannust ega ravi kestust muuta. Soovitatavad raviannused infusioonilahuse, suukaudselt tablettide ja suukaudse suspensiooni graanulite kasutamisel on samad ning on toodud alljärgnevas tabelis. Infektsioon Annus Ravi kestus

Haiglatekkene pneumoonia 600 mg 2 korda ööpäevas Olmetekkene pneumoonia Naha ja pehmete kudede tüsistunud 600 mg 2 korda ööpäevas infektsioonid Lapsed Linesoliidi ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel (< 18-aastased) ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Annus ei vaja kohandamist.

Neerukahjustus Annus ei vaja kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (s.t CL < 30 ml/min) Annust ei ole vaja kohandada. Siiski on leitud, et linesoliidi kahe peamise metaboliidi hulk organismis tõuseb raske neerupuudulikkuse korral oluliselt (kuni 10-kordselt) ja selle kliinilist tähendust ei ole veel kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb raske neerupuudulikkusega patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski. 3-tunnise hemodialüüsi vältel eemaldatakse ligikaudu 30% linesoliidi annusest, seega tuleb vastava ravi näidustusel manustada linesoliidi pärast hemodialüüsi. Hemodialüüsi korral eemaldatakse

linesoliidi peamised metaboliidid organismist mõningal määral, kuid nende tase jääb siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge kuni keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb raske neerupuudulikkusega patsientidel, kellele teostatakse hemodialüüsi, linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski. Tänaseni puuduvad kogemused linesoliidi kasutamisest patsientidel, kellele tehakse pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) või mõnda muud alternatiivset neerupuudulikkuse ravimeetodit (muu kui hemodialüüs).

Maksakahjustus Annus ei vaja kohandamist. Andmed linesoliidi kasutamisest nendel patsientidel on senini piiratud ning seetõttu tuleb sellistel patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Linesoliidi soovitatav annus tuleb manustada intravenoosselt kaks korda ööpäevas. Manustamistee: intravenoosne. Infusioonilahus tuleb manustada intravenoosselt 30 kuni 120 minuti jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Linesoliidi ei tohi kasutada patsiendid, kes kasutavad monoaminooksüdaas A või B inhibiitoreid (nt fenelsiin, isokarboksasiid, selegiliin, moklobemiid) või on nimetatud ravimeid kasutanud viimase 2 nädala jooksul.

Ilma vererõhu püsiva jälgimiseta ei tohi linesoliidi manustada patsientidele, kellel on alljärgnev kliiniline seisund või kaasnev ravi.

• Patsiendid, kellel on ravile allumatu hüpertensioon, feokromotsüstoom, kartsinoid, türeotoksikoos, bipolaarne depressioon, skisoafektiivne häire, äge segasusseisund.
• Patsiendid, kes võtavad järgnevaid ravimeid: serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.4), tritsüklilised antidepressandid, serotoniin 5-HT -retseptori agonistid (trüptaanid), otsese- ja kaudse sümpatomimeetilise toimega ained (sh adrenergilised bronhodilataatorid, pseudoefedriin ja fenüülpropanoolamiin), vasopressiivsed ained (nt epinefriin, norepinefriin), dopaminergilised ained (nt dopamiin, dobutamiin), petidiin või buspiroon.

Loomkatsete põhjal võib arvata, et linesoliid ja tema metaboliidid imenduvad rinnapiima ning seetõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon Linesoliidi kasutamisel on esinenud müelosupressiooni (sh aneemia, leukopeenia, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia). Teadaolevatel juhtudel on pärast ravi lõpetamist linesoliidiga hematoloogilised näitajad saavutanud ravimi manustamiseelse taseme. Sellise toime ilmnemine näib olevat seotud ravi kestusega. Eakatel linesoliidiga ravitavatel patsientidel võib olla nooremate patsientidega võrreldes suurem risk vere düskraasiate tekkeks. Trombotsütopeenia võib sagedamini ilmneda raske neerupuudulikkusega patsientidel, olenemata sellest, kas nad saavad dialüüsi või mitte, ja mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu on soovitav vererakkude arvu hoolikalt jälgida patsientidel, kellel esineb eelnevalt aneemia, granulotsütopeenia või trombotsütopeenia; kes saavad kaasnevat ravi, mis võib langetada vere hemoglobiini taset, vähendada vererakkude arvu või omada kõrvaltoimena mõju trombotsüütide hulgale või funktsioonile; kellel on raske neerupuudulikkus või mõõdukas kuni raske maksakahjustus; kes kasutavad linesoliidi enam kui 10…14 päeva. Sellistele patsientidele tohib linesoliidi manustada ainult juhul, kui on võimalik hemoglobiini taseme, vererakkude ja trombotsüütide hulga pidev jälgimine.

Kui ravi ajal linesoliidiga ilmneb märkimisväärne müelosupressioon, tuleb ravikuur katkestada, v.a juhul, kui jätkamist peetakse absoluutselt vajalikuks. Ravi jätkamise korral tuleb kohaldada patsiendi vererakkude intensiivset jälgimist ja muid vajalikke meetmeid. Samuti on soovitatav iganädalaselt jälgida linesoliidiga ravi saavate patsiendi täielikku verepilti (sh hemoglobiini tase, trombotsüüdid, leukotsüütide koguhulk ja erivormid), olenemata nende algsest verepildist. Ravimi tasuta kasutamise uuringutes (compassionate use studies) täheldati tõsise aneemia suuremat esinemissagedust patsientidel, kes said linesoliidi kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane ravi kestus. Nendel patsientidel oli sagedamini vaja teha vereülekannet. Vereülekannet vajavatest aneemiajuhtudest on teatatud ka turuletulekujärgselt, kusjuures sagedamini esines see patsientidel, kes said linesoliidi kauem kui 28 päeva. Turuletulekujärgselt on teatatud sideroblastilise aneemia juhtudest. Nendel juhtudel, kui haiguse puhkemise aeg oli teada, said kõik patsiendid linesoliidi ravi kauem kui 28 päeva. Enamus patsiente taastusid peale linesoliidiga ravi lõpetamist osaliselt või täielikult, olenemata sellest, kas nad said aneemia ravi või mitte.

Suremuse erinevus veenikateetriga seotud grampositiivsete bakterite poolt põhjustatud vereringeinfektsioonidega patsientide kliinilises uuringus Avatud uuringus täheldati raskete, kateetriga seotud intravaskulaarsete infektsioonidega ja linesoliidiga ravi saavate patsientide suurenenud suremust võrreldes patsientidega, kellele manustati vankomütsiini/dikloksatsilliini/oksatsilliini [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Peamiseks suremust mõjutavaks teguriks oli grampositiivse infektsiooni raskusaste enne ravi algust. Ainult grampositiivse tekitaja poolt põhjustatud infektsioonide puhul (šansside suhe 0,96; 95%; usaldusintervall 0,58…1,59) olid suremusmäärad sarnased, kuid osutusid linesoliidi manustavate patsientide hulgas märkimisväärselt suuremateks (p = 0,0162) teiste patogeenide puhul või juhul, kui patogeene algselt ei olnudki (šansside suhe 2,48; 95% usaldusintervall 1,38…4,46). Suurim erinevus esines ravi ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist uuritava ravimiga. Uuringu käigus tekkis linesoliidi saavate patsientide hulgas rohkem gramnegatiivseid patogeene ja sagenes surm gramnegatiivsete patogeenide ning segainfektsioonide tagajärjel. Linesoliidi võib seega kasutada naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonidega patsientidel ainult juhul, kui on teada või kahtlustatakse samaaegset gramnegatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsiooni ja ainult siis, kui puuduvad teised ravivõimalused (vt lõik 4.1). Viimasel juhul peab samaaegselt rakendama ka gramnegatiivsete mikroorganismide vastast ravi. Antibiootikumraviga seotud kõhulahtisus ja koliit Peaaegu kõigi antibiootikumide, sealhulgas ka linesoliidi kasutamisel on täheldatud antibiootikumidest tingitud kõhulahtisust ja koliiti, sealhulgas ka pseudomembranoosset koliiti ja Clostridium difficile põhjustatud kõhulahtisust, kusjuures nende raskusaste on kõikunud kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppenud koliidijuhtudeni. Seetõttu tuleb patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal või pärast ravi linesoliidiga tõsine kõhulahtisus, arvestada eelpool nimetatud diagnoosiga. Kui patsiendil kahtlustatakse antibiootikumidest tingitud kõhulahtisust või koliiti või kui see leiab kinnitust, tuleb ravi antibakteriaalse ravimiga, sealhulgas ka linesoliidiga lõpetada ning alustada vastavate ravimeetmetega. Peristaltikat pärssivate ravimite kasutamine on sellises olukorras vastunäidustatud.

Laktatsidoos Linesoliidiga ravitud patsientidel on teatatud laktatsidoosist. Patsientidel, kellel tekivad linesoliidi kasutamisel metaboolse atsidoosi nähud ja sümptomid, nagu pidev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, madal vesinikkarbonaatide sisaldus või hüperventilatsioon, tuleb kohe võtta kasutusele vastavad ravimeetmed. Laktatsidoosi ilmnemisel tuleb enne linesoliidi kasutamise jätkamist kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike riskide suhet.

Mitokondrite funktsioonihäire Linesoliid inhibeerib mitokondriaalse proteiini sünteesi. Kõrvaltoimed, nagu laktatsidoos, aneemia ja neuropaatia (nägemisnärvi ja perifeerne) võivad ilmneda mainitud pärssimise tulemusena; need kõrvaltoimed on esinenud peamiselt patsientidel, kes on võtnud ravimit kauem kui 28 päeva.

Serotoniini sündroom Linesoliidi kasutamisel samal ajal koos serotonergiliste ravimite, sh selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega ja opioididega, on teatatud serotoniini sündroomi juhtudest (vt lõik 4.5). Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3), välja arvatud juhtudel, kui seda peetakse hädavajalikuks. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida serotoniini sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes, nagu kognitiivne düsfunktsioon, hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired. Serotoniini sündroomi nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb kaaluda kas ühe või mõlema ravimi kasutamise lõpetamist, samuti tuleb serotonergilise ravi lõpetamisel arvestada ärajätusümptomite tekke võimalusega.

Rabdomüolüüs Linesoliidi kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsist. Linesoliidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkeks. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb ravi linesoliidiga katkestada ja alustada asjakohast ravi.

Hüponatreemia ja SIADH Mõnedel linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud hüponatreemiat ja/või antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH). Hüponatreemia riskiga patsientidel, näiteks eakatel patsientidel või patsientidel, kes võtavad vere naatriumisisaldust alandada võivaid ravimeid (nt tiasiiddiureetikumid, nagu hüdroklorotiasiid), on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi naatriumisisaldust. Perifeerne ja nägemisnärvi neuropaatia Linesoliidiga ravitud patsientidel on teatatud perifeersest neuropaatiast, nägemisnärvi neuropaatiast ja nägemisnärvi põletikust, mis mõnikord progresseerub nägemise kaotuseni; need kõrvaltoimed on esinenud peamiselt patsientidel, keda on ravitud kauem kui soovitatud 28-päevane ravi kestus. Kõikidele patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid nägemise halvenemise sümptomitest, näiteks nägemisteravuse muutustest, muutustest värvide nägemisel, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist. Sellistel juhtudel on soovitatav patsienti kohe uurida ja saata ta vajadusel silmaarsti juurde. Igal patsiendil, kes kasutab linesoliidi kauem kui soovitatud 28 päeva, tuleb regulaarselt kontrollida nägemist. Kui tekib perifeerne või nägemisnärvi neuropaatia, tuleb enne linesoliidi kasutamise jätkamist kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike riskide suhet. Patsientidel, kellele manustatakse linesoliidi samaaegselt koos mükobakterite vastaste ravimite kasutamisega tuberkuloosi raviks, võib olla suurem risk neuropaatiate tekkeks.

Krambid Linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud krampe. Enamikel juhtudel olid patsientidel anamneesis krambid või esinesid soodustavad tegurid krampide tekkeks. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid oma arstile, kui neil on varem krampe esinenud.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi inhibiitor (MAOI), kuid antibakteriaalses ravis kasutatavad annused ei avalda antidepressiivset mõju. Andmed ravimi koostoimete ja linesoliidi ohutuse kohta patsientidel, kellel teostatakse kaasnevat ravi ainetega, mis võivad põhjustada MAO inhibeerimise, on väga piiratud. Seetõttu tuleb linesoliidi kasutada ainult juhul, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega Patsiendid peavad vältima türamiinirikka toidu suurte koguste söömist (vt lõik 4.5).

Superinfektsioon Linesoliidi ravi mõju organismi normaalsele mikrofloorale ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud. Antibiootikumide kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamise. Näiteks,

kliiniliste uuringute andmetel tekkis linesoliidiga ravitud patsientidest ligikaudu 3%-l ravimiga seotud kandidaas. Kui superinfektsioon tekib ravi ajal, tuleb kasutusele võtta vastavad meetmed.

Patsientide erirühmad Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidel soovitatakse linesoliidi kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Viljakuse vähenemine Täiskasvanud isastel rottidel mõjutas linesoliid pöörduvalt fertiilsust ning põhjustas sperma arenguhäireid annuses, mis on võrreldav inimeste annustega; linesoliidi toime meeste reproduktiivsele süsteemile on teadmata (vt lõik 5.3).

Kliinilised uuringud Linesoliidi ohutust ja efektiivsust ei ole enam kui 28 päeva kestva ravi korral kindlaks tehtud. Kontrollitud kliinilistesse uuringutesse ei ole kaasatud patsiente, kellel on diabeetilised jalakahjustused, lamatised või isheemilised kahjustused, rasked põletused või gangreen. Seega andmed nende seisundite ravist linesoliidiga on piiratud.

Abiained 300 ml lahust sisaldab 13,7 g glükoosi. Seda tuleb arvesse võtta suhkurtõvega patsientidel. 300 ml lahust sisaldab ka 114 mg naatriumi (5 mmol), mis on võrdne 5,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi inhibiitor (MAOI). Andmed ravimi koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kes saavad kaasuvalt ravimeid, mis võivad põhjustada MAO inhibeerimise, on väga piiratud. Seetõttu soovitatakse linesoliidi kasutada sellistel juhtudel ainult siis, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Võimalikud koostoimed, mis tõstavad vererõhku Normaalse vererõhuga tervetel vabatahtlikel tehtud uuringud on näidanud, et linesoliid suurendab pseudoefedriini ja fenüülpropanoolamiinhüdrokloriidi poolt indutseeritud vererõhu tõusu. Linesoliidi koosmanustamisel pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiiniga tõusis süstoolne vererõhk 30…40 mmHg võrra, võrreldes 11…15 mmHg tõusuga ainult linesoliidi manustamisel, 14…18 mmHg tõusuga pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiini manustamisel ja 8…11 mmHg tõusuga platseebo manustamisel. Hüpertensiivsete patsientidega ei ole sarnaseid uuringuid teostatud. Seega on soovitav vasopressiivse toimega ravimite, sh dopamiinergiliste ainete, koosmanustamisel linesoliidiga nende annused hoolikalt tiitrida, et saavutada soovitud ravivastus.

Võimalikud serotonergilised koostoimed Tervetel vabatahtlikel uuriti võimalikke koostoimeid dekstrometorfaaniga. Isikutele manustati dekstrometorfaani (kaks 20 mg annust neljatunnise vahega) koos linesoliidiga või ilma. Tervetel vabatahtlikel ei ole leitud linesoliidi ja dekstrometorfaani samaaegsel kasutamisel serotoniinisündroomi tunnuseid (segasus, deliirium, rahutus, treemor, punetus, diaforees, hüperpüreksia).

Turuletulekujärgne kogemus: on teatatud ühest patsiendist, kellel tekkis linesoliidi ja dekstrometorfaani kooskasutamisel serotoniinisündroomi taoline toime, mis aga lahenes, kui mõlema ravimi kasutamine katkestati.

Linesoliidi kliinilisel kasutamisel koos serotonergiliste ravimite, sh serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega ja opioididega, on teatatud serotoniini

sündroomi juhtudest. Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Patsientide jälgimist, kelle huvides linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegset kasutamist peetakse hädavajalikuks, on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega Isikutel, kes said linesoliidi ja vähem kui 100 mg türamiini koos linesoliidiga, ei tekkinud märkimisväärset vererõhu tõusu. See viitab, et soovituslikult tuleks vältida suure türamiinisisaldusega toiduainete ja jookide ohtrat kasutamist (nt laagerdunud juust, pärmiekstraktid, mittedestilleeritud alkohoolsed joogid ja fermenteeritud tooted sojaubadest, nt sojakaste).

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ravimid Linesoliidi ei metaboliseerita tsütokroom P450 (CYP) ensüümsüsteemi vahendusel tuvastataval määral ja ta ei inhibeeri inimese kliiniliselt oluliste CYP- isovormide (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiivsust. Linesoliid ei indutseeri P450 isoensüüme ka rottidel. Seetõttu ei ole oodata linesoliidi koostoimeid CYP450 poolt indutseeritud ravimitega.

Rifampitsiin Rifampitsiini mõju linesoliidi farmakokineetikale uuriti 16 tervel täiskasvanul meessoost vabatahtlikul, kellele manustati 2,5 päeva vältel linesoliidi annuses 600 mg kaks korda ööpäevas koos rifampitsiiniga või ilma annuses 600 mg üks kord ööpäevas 8 päeva vältel. Rifampitsiin vähendas linesoliidi keskmist C -i ja AUC-d vastavalt 21% [90% usaldusintervall: 15; 27] ja 32% [90% usaldusintervall: 27; 37]. Selle koostoime tekkepõhjus ja kliiniline tähendus ei ole selged. Varfariin Kui püsikontsentratsiooni tingimustes lisati linesoliidile varfariin, langes maksimaalne INR keskmiselt 10%, AUC INR vähenes koosmanustamisel 5%. Ei ole piisavalt andmeid nende patsientide kohta, kes on saanud linesoliidi ja varfariini koos, et hinnata nende andmete kliinilist tähendust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linesoliidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk esineb ka inimestel.

Linesoliidi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik ja oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku ohu.

Imetamine Loomkatsed on näidanud, et linesoliid ja tema metaboliidid võivad imenduda rinnapiima ning seetõttu tuleb enne ravi alustamist ja selle ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Loomkatsetes on linesoliid põhjustanud fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse või nägemise halvenemise sümptomite suhtes (kirjeldatud lõikudes 4.4 ja 4.8), mis võivad ravi ajal linesoliidiga tekkida. Neil tuleb soovitada mõne nimetatud sümptomi esinemise korral mitte juhtida autot ega kasutada masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on loetletud kõigis kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid enam kui 6000 täiskasvanud patsienti ja milles linesoliidi kasutati soovitavates annustes kuni 28 päeva vältel, täheldatud kõrvaltoimed koos esinemissagedustega.

Kõige sagedamini oli teatatud diarröast (8,9%), iiveldusest (6,9%), oksendamisest (4,3%) ja peavalust (4,2%).

Ravi katkestamist nõudnud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu, diarröa, iiveldus ja oksendamine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi ligikaudu 3% patsientidest.

Ravimi turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on tabelis esitatud esinemissageduse kategooria alla “Teadmata”, sest olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik nende tegelikku esinemissagedust hinnata.

Ravi ajal linesoliidiga on täheldatud ja teatatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest järgneva esinemissagedusega:

• väga sage ( 1/10),
• sage ( 1/100 kuni < 1/10),
• aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100),
• harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000),
• väga harv (< 1/10 000),
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus teadmata klass (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (ei saa hinnata Infektsioonid ja Kandidiaas, suuõõne Antibiootikumidest infestatsioonid kandidiaas, tupe kandidiaas, tingitud koliit, sh seeninfektsioonid pseudomembranoosne Vere ja Trombotsütopeenia*, Pantsütopeenia*, Sideroblastiline Müelosupressioon* lümfisüsteemi aneemia*† leukopeenia*, aneemia* häired neutropeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Ainevahetus- ja Hüponatreemia, Laktatsidoos* toitumishäired hüpoglükeemia Psühhiaatrilised Unetus häired Närvisüsteemi Peavalu, maitsetundlikkuse Krambid*, perifeerne Serotoniini häired häired (metalli maitse), neuropaatia*, sündroom** pearinglus hüpesteesia, Silma kahjustused Nägemisnärvi Nägemisvälja Nägemisnärvi Kõrva ja Tinnitus labürindi kahjustused Südame häired Arütmia (tahhükardia) Vaskulaarsed Hüpertensioon Transitoorne häired isheemiline atakk, Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus, Pankreatiit, gastriit, Hammaste

oksendamine, lokaliseeritud kõhupuhitus, pindmine või üldine kõhuvalu, suukuivus, glossiit, värvimuutus, must kõhukinnisus, düspepsia vedel väljaheide, karvane keel Maksa ja Kõrvalekalded Üldbilirubiini sapiteede häired maksafunktsiooni testide sisalduse suurenemine tulemustes, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), alaniini aminotransferaasi (ALAT) või alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus Naha ja Kihelus, nahalööve Angioödeem, Toksiline Alopeetsia nahaaluskoe urtikaaria, dermatiit, epidermaalne kahjustused bulloosne dermatiit, nekrolüüs#, Lihaste, luustiku Rabdomüolüüs* ja sidekoe kahjustused Neerude ja Jääklämmastiku sisalduse Neerupuudulikkus, kuseteede häired suurenemine kreatiniinisisalduse Reproduktiivse Vulvovaginaalsed süsteemi ja häired rinnanäärme häired Üldised häired ja Palavik, lokaalne valu Külmavärinad, manustamiskoha väsimus, süstekoha reaktsioonid valu, suurenenud Uuringud Keemilised Keemilised Laktaatdehüdrogenaasi Naatriumi- või (LDH), kreatiniinkinaasi, kaltsiumisisalduse lipaasi, amülaasi või suurenemine. täiskõhu tingimustes vere Glükoosisisalduse glükoosisisalduse vähenemine täiskõhu suurenemine. Üldvalgu-, tingimustes. Kloriidide albumiini-, naatriumi- või sisalduse suurenemine kaltsiumi-sisalduse või vähenemine vähenemine. Kaaliumi- või Hematoloogilised bikarbonaatide sisalduse Retikulotsüütide arvu suurenemine või suurenemine. vähenemine. Neutrofiilide arvu Hematoloogilised vähenemine. Neutrofiilide või eosinofiilide sisalduse suurenemine. Hemoglobiini, hematokriti või erütrotsüütide hulga vähenemine. Trombotsüütide või leukotsüütide hulga suurenemine või vähenemine.

* Vt lõik 4.4. ** Vt lõigud 4.3 ja 4.5. # Kõrvaltoime esinemissageduse hindamisel lähtuti „3 reeglist“. † Vt allpool.

Tõsisteks peeti harvadel juhtudel järgmisi linesoliidi kõrvaltoimeid: lokaliseeritud kõhuvalu, transitoorsed isheemilised atakid ja hüpertensioon.

† Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus linesoliidi manustati kuni 28 päeva, täheldati aneemiat 2% patsientidest. Ravimi tasuta kasutamise programmis eluohtlike nakkuste ja kaasuvate haigustega patsientidele, tekkis aneemia 2,5% (33/1326) patsiendil, kes said linesoliidi ≤ 28 päeva, patsientidel, keda raviti > 28 päeva, oli see 12,3% (53/430). Vereülekannet vajava ravimiga seotud tõsise aneemia juhte esines patsientidel, keda raviti ≤ 28 päeva, 9% (3/33), kuid patsientidel, keda raviti > 28 päeva, oli juhtusid 15% (8/53). Lapsed Enam kui 500 lapsel (vastsündinud kuni 17 aastani) läbi viidud kliiniliste uuringute ohutusandmed näitavad, et linesoliidi ohutusprofiil lastel ei erine täiskasvanute omast.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Rottidel, kes said linesoliidi annuses 3000 mg/kg ööpäevas, tekkisid toksilisuse tunnused, nagu aktiivsuse vähenemine ja ataksia, samas kui koertel, keda raviti linesoliidiga annuses 2000 mg/kg ööpäevas, tekkisid oksendamine ja treemor.

Ravi Spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Teatatud ei ole ühestki üleannustamisjuhust. Siiski tuleb silmas pidada järgnevat: soovitatav on toetav ravi koos glomerulaarse filtratsiooni säilitamisega; 3 tunnise hemodialüüsi jooksul eemaldatakse ligikaudu 30% linesoliidist, kuid puuduvad andmed peritoneaaldialüüsi või hemoperfusiooni kohta. Linesoliidi kaks peamist metaboliiti eemalduvad hemodialüüsil organismist mõningasel määral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX08. Toimemehhanism Linesoliid on sünteetiline antibiootikum, mis kuulub uude, oksasolidinoon-antibiootikumide gruppi. See grupp on in vitro aktiivne aeroobsete grampositiivsete bakterite ja anaeroobsete mikroobide suhtes. Linesoliid inhibeerib ainulaadse mehhanismi abil selektiivselt bakterite valgusünteesi. Täpsemalt seondub see bakteri ribosoomides (23S alaühikus 50S) ja pidurdab translatsiooniprotsessi olulise komponendi, funktsionaalse 70S algkompleksi teket.

Farmakodünaamilised toimed

Linesoliidi postantibiootiline toime Staphylococcus aureus’e suhtes oli in vitro ligikaudu 2 tundi. Postantibiootiline toime in vivo loomkatsetes Staphylococcus aureus’e ja Streptococcus pneumoniae suhtes oli vastavalt 3,6 tundi ja 3,9 tundi. Loomkatsetes oli farmakodünaamika efektiivsuse peamine näitaja aeg, mille jooksul linesoliidi plasmakontsentratsioon ületas mikroobi jaoks minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (MIK).

Murdepunktid Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktid linesoliidi jaoks (v 11.0, kehtiv alates 01.01.2021) Enterococcus spp. ≤ 4mg/l > 4 mg/l Staphylococcus spp. ≤ 4mg/l > 4 mg/l A-, B-,C- ja G-rühma streptokokid ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Liikidega mitteseotud MIK murdepunktid* ≤ 2 mg/l > 2 mg/l

*Liikidega mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (PK/PD) andmete alusel ja ei sõltu spetsiifiliste liikide MIK jaotustest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide jaoks, millel ei ole määratud spetsiifilist murdepunkti, mitte nende liikide puhul, mille tundlikkuse testimine ei ole soovitatav.

Tundlikkus Omandatud resistentsuse esinemine võib varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt valitud liigi jaoks. Kohalikud andmed resistentsuse kohta on soovitatavad, eriti raskete nakkushaiguste ravimisel. Vajadusel tuleb otsida ekspertabi, kui kohalik resistentsuse esinemissagedus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt teatud tüüpi nakkuste puhul on küsitav.

Liik Tundlikud mikroorganismid

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koagulaasnegatiivsed stafülokokid Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* C-rühma streptokokid G-rühma streptokokid

Grampositiivsed anaeroobid: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Resistentsed mikroorganismid

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species *Kliiniline efektiivsus on näidatud tundlikel isolaatidel kinnitatud kliinilistes näidustustes.

Kuigi linesoliid on in vitro näidanud aktiivsust Legionella, Chlamydia pneumoniae ja Mycoplasma pneumoniae suhtes, on kliinilise efektiivsuse tõestamiseks andmed ebapiisavad.

Resistentsus Ristresistentsus Linesoliidi toimemehhanism erineb teiste antibiootikumigruppide omast. In vitro uuringud kliiniliste isolaatidega (ka metitsilliinresistentsed stafülokokid, vankomütsiinresistentsed enterokokid, penitsilliin- ja erütromütsiinresistentsed streptokokid) on näidanud, et linesoliid on tavaliselt aktiivne mikroorganismide suhtes, mis on resistentsed ühele või enamale antibiootikumide klassile.

Resistentsus linesoliidi suhtes on seotud 23S ribosomaalse RNA paljuastmelise mutatsiooniga.

Nagu dokumenteeritud teiste antibiootikumide puhul, mida kasutatakse raskesti ravitavate nakkushaigustega patsientidel ja/või pikemate perioodide vältel, on linesoliidi puhul täheldatud tekkivat tundlikkuse vähenemist. Resistentsust linesoliidi suhtes on täheldatud enterokokkidel, Staphylococcus aureus’el ja koagulaasnegatiivsetel stafülokokkidel. Seda on tavaliselt seostatud pikaajaliste ravikuuride ja proteesimaterjalide või dreenimata abstsesside olemasoluga. Kui haiglas puututakse kokku antibiootikumide suhtes resistentsete organismidega, on oluline rõhutada nakkuste järelevalvepoliitikat.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Uuringud lastel Lastel vanuses sünnist kuni 11 aastat võrreldi linesoliidi (annuses 10 mg/kg iga 8 tunni järel) tõhusust avatud uuringus vankomütsiiniga (annuses 10…15 mg/kg iga 6…24 tunni järel) nakkuste ravis, mille tekitajad olid kahtlustatavalt või tõestatult resistensted grampositiivsed mikroobid (sh haiglatekkene pneumoonia, tüsistunud naha ja nahastruktuuride nakkused, kateetrist tingitud baktereemia, teadmata põhjusega baktereemia ja muud nakkused). Kliinilise tervistumise määr kliiniliselt hinnatavas populatsioonis oli linesoliidi- ja vankomütsiinirühmas vastavalt 89,3% (134/150) ja 84,5% (60/71) [95%CI: -4,9; 14,6].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linezolid Krka koosneb peamiselt bioloogiliselt aktiivsest (S)-linesoliidist, mille metabolismi käigus tekivad inaktiivsed derivaadid.

Imendumine Linesoliid imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja ulatuslikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2 tunni jooksul. Linesoliidi absoluutne suukaudne biosaadavus (suukaudne ja veenisisene manustamine ristuvas uuringus) on täielik (ligikaudu 100%). Toit ei mõjuta imendumist olulisel määral ning suu kaudu manustatava suspensiooni imendumine toimub sarnaselt õhukese polümeerikattega tablettidega. Vereseerumi C ja C (keskmine ja [SD]) on püsikontsentratsioonis pärast intravenoosset max min annustamist 2 korda ööpäevas annuses 600 mg piiritletud vastavalt 15,1 (2,5) mg/l ja 3,68 (2,68) mg/l. Teises uuringus suukaudse manustamise korral 600 mg 2 korda ööpäevas püsikontsentratsioonis olid C ja C vastavalt 21,2 (5,8) mg/l ja 6,15 (2,94) mg/l. Püsikontsentratsioon saabub teisel päeval max min pärast linesoliidi manustamise algust. Jaotumine Jaotusruumala tervel täiskasvanul püsitasakaalu seisundis on ligikaudu 40...50 l ja on ligilähedane keha üldisele vedelikukogusele. Linesoliid seondub plasmavalkudega ligikaudu 31% ulatuses ja seondumine ei sõltu kontsentratsioonist. Linesoliidi sisaldust erinevates kehavedelikes pärast ravimi mitmekordset manustamist on määratud piiratud arvu vabatahtlikega sooritatud uuringutes. Linesoliidi sisaldus süljes ja higis võrreldes vereplasmaga oli vastavalt 1,2:1,0 ja 0,55:1,0. Sisaldus kopsu epiteelkoes ja alveolaarrakkudes oli vastavalt 4,5:1,0 ja 0,15:1,0; mõõdetuna püsitasakaalu C staadiumis. Ventrikulaar-/peritoneaalšundi

ja essentsiaalse mittepõletikulise meningiidi väiksemahulises uuringus oli mitmekordse manustamise järgselt linesoliidi sisaldus tserebrospinaalvedelikus plasma suhtes C korral 0,7:1,0. Biotransformatsioon Linesoliid metaboliseeritakse peamiselt morfoliintsükli oksüdatsiooni teel, mille tulemusena moodustub kaks inaktiivset avatud ahelaga karboksüülhappe derivaati: aminoetoksüäädikhappe metaboliit (PNU-142300) ja hüdroksüetüülglütsiini metaboliit (PNU-142586). Hüdroksüetüülglütsiini metaboliit (PNU-142586) on peamine inimesel esinev metaboliit ja arvatakse, et see tekib mitteensümaatilise protsessiga. Vähemal määral esineb aminoetüüläädikhappe metaboliiti (PNU- 142300). Kirjeldatud on ka teisi, vähem levinud inaktiivseid metaboliite.

Eritumine Püsitasakaalu staadiumis eritub linesoliid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel peamiselt uriiniga, 40% PNU-1422586 metaboliidina, 30% muutumatul kujul ja 10% PNU-142300 metaboliidina. Väljaheites ei ole linesoliidi muutumatut vormi leitud, samas aga esineb ligikaudu 6% metaboliiti PNU-1422586 ja 3% metaboliiti PNU- 142300. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 5...7 tundi. Mitterenaalset kliirensit esineb ligikaudu 65% linesoliidi kogukliirensist. Linesoliidi annuse suurendamisel esineb vähesel määral mittelineaarset kliirensit. Selle põhjuseks on madal renaalne ja mittereaalne kliirens suuremate linesoliidi annuste juures. Siiski on kliirensi erinevus väike ega kajastu eritumise poolväärtusajas.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus: pärast ühekordset annust 600 mg tõusis raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel kahe peamise linesoliidi metaboliidi tase vereseerumis 7…8 korda. AUC siiski ei tõusnud. Kuigi hemodialüüsi käigus peamisi metaboliite osaliselt eemaldus, jäi nende tase pärast ühekordset annust 600 mg siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel. 24-l raske neerupuudulikkusega patsiendil, kellest 21 olid regulaarsel hemodialüüsil, oli pärast mõnepäevast linesoliidi manustamist kahe peamise metaboliidi tase organismis ligikaudu 10 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Linesoliidi maksimaalne tase vereseerumis ei muutunud. Nende ilmingute kliiniline tähendus ei ole veel kindlaks tehtud, kuna seni pole kättesaadaval piisavalt andmeid ohutuse kohta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus: piiratud kliiniliste andmete põhjal võib väita, et kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse (Child-Pugh klass A ja B) korral linesoliidi, PNU-142300 ja PNU-142586 farmakokineetika ei muutu. Linesoliidi farmakokineetikat raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei ole uuritud. Kuna linesoliid metaboliseerub mitteensümaatilisel teel, ei ole põhjust oodata muutunud maksafunktsiooni märkimisväärset toimet linesoliidi metabolismile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eakad: patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad ei muutu linesoliidi farmakokineetika märkimisväärselt.

Naispatsiendid: jaotusruumala on naistel mõnevõrra väiksem kui meestel ja keskmine kliirens on ligikaudu 20% väiksem arvestatuna kehakaalu suhtes. Plasmakontsentratsioon on naistel mõnevõrra kõrgem, mille põhjuseks võib osaliselt olla kehakaalu erinevus. Kuna linesoliidi peamine poolväärtusaeg naistel ja meestel siiski oluliselt ei erine, ei ole tõenäoline linesoliidi plasmakontsentratsiooni suurenemine naistel üle teadaoleva ja hästi talutava piiri; seetõttu ei ole naistel vaja annust korrigeerida.

Lapsed ja noorukid (vanuses kuni 18 aastat): linesoliidi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ning noorukitel (vanuses kuni 18 aastat) ei ole piisavalt andmeid ja seetõttu ei soovitata sellel vanusegrupil linesoliidi kasutada (vt lõik 4.2). Ohutu ja efektiivse annuse kindlaks tegemiseks on vaja teha täiendavad uuringud. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et pärast ühekordset ja korduvat

manustamist lastele (vanuses 1 nädal kuni 12 aastat) oli linesoliidi kliirens (põhinedes kilogrammil kehakaalu kohta) lastel suurem kui täiskasvanutel, kuid vanuse suurenedes see vähenes.

Lastel vanuses 1 nädal kuni 12 aastat andis manustamine annuses 10 mg/kg iga 8 tunni tagant ööpäevas ligikaudu samasuguse eksponeerituse kui 600 mg kaks korda ööpäevas manustamine täiskasvanutele. Kuni ühenädalastel vastsündinutel suurenes linesoliidi süsteemne kliirens (põhinedes kilogrammil kehamassi kohta) esimestel elunädalatel kiiresti. Seetõttu on vastsündinutel, kes saavad 10 mg/kg iga 8 tunni tagant, esimesel päeval pärast sündimist suurim süsteemne eksponeeritus. Kuid ravimi liigset kuhjumist organismis ei ole selle annustamisskeemi puhul esimesel elunädalal oodata, sest kliirensi kiirus järjest suureneb.

Noorukitel (vanuses12 kuni 17 aastat) oli linesoliidi farmakokineetika pärast 600 mg annuse manustamist samasugune kui täiskasvanutel. Niisiis oli noorukitel, kellele manustati linesoliidi ööpäevas 600 mg iga 12 tunni tagant, samasugune ravimile eksponeeritus kui täiskasvanutel, kellele manustati samasugune annus.

Ventrikuloperitoneaalse šundiga lastel, kellele manustati linesoliidi annuses 10 mg/kg iga 12 või 8 tunni järel, täheldati nii ühekordse kui ka korduva manustamise järel tserebrospinaalvedelikus väga erinevaid linesoliidi kontsentratsioone. Tserebrospinaalvedelikus ei saavutatud alati terapeutilisi kontsentratsioone või need püsisid väga lühikest aega. Seetõttu ei ole linesoliidi empiiriline kasutamine kesknärvisüsteemi nakkusega laste raviks soovitatav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linesoliid vähendas isaste rottide fertiilsust ja reproduktiivset võimet ekspositsioonitasemetel, mis on ligikaudu võrdsed inimese omaga. Suguküpsetel loomadel oli see toime pöörduv. Toime ei olnud aga pöörduv juveniilsetel loomadel, kellele manustati linesoliidi peaaegu kogu suguküpsemise perioodi vältel. Täiskasvanud isastel rottidel leiti sperma morfoloogia muutusi testistes ja epiteelirakkude hüpertroofiat ning hüperplaasiat epididüümises. Linesoliid näib mõjutavat rottide spermatosoidide küpsemist. Testosterooni lisamine ei omanud siinkohal positiivset efekti. Koertel, keda raviti 1 kuu vältel, ei esinenud epididümaalset hüpertroofiat, ehkki ilmnes samuti muutusi prostata kaalus, testistes ja epididüümises.

Reproduktiivse toksilisuse uuringutes hiirtel ja rottidel ei leitud teratogeenset toimet annustes, mis on 4 korda suuremad või võrdsed inimese vastava annusega. Samasugused linesoliidi kontsentratsioonid põhjustasid hiirtel maternaalset toksilisust ja see oli seotud loodete suurenenud suremuse, sealhulgas tiinuse täieliku katkemise, loote kehakaalu vähenemise ja normaalse geneetilise predispositsiooni halvenemisega sternaalsete variatsioonide tekkele. Rottidel täheldati kergekujulist toksilisust emasloomadel annustega, mis olid väiksemad kui kliiniliselt kasutatavad annused. Leiti ka mõningast lootetoksilisust, mis avaldus loote kehakaalu vähenemise, rinnaluulülide luustumishäirete, poegade elulemuse vähenemise ja tiinuse aja kerge pikenemisena. Paaritumisel ilmnesid samadel järglastel annusest sõltuvad, pöörduvad preimplantatsioonihäired koos vastavalt fertiilsuse vähenemisega. Väikestes annustes (0,06-kordse inimestel oodatava ekspositsiooni korral – lähtudes AUC-dest) vähendas ravim küülikutel sünnikaalu ainult siis, kui toksilised toimed ilmnesid ka emasloomal (kliinilised sümptomid, kehakaalu ja toidutarbimise vähenemine). On teada, et see loomaliik on antibiootikumide suhtes tundlik.

Linesoliid ja selle metaboliidid erituvad imetavate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid olid kõrgemad kui emaslooma vereplasma kontsentratsioonid.

Linesoliid põhjustas rottidel ja koertel mööduvat müelosupressiooni.

Rottidel täheldati pärast 6-kuulist linesoliidi suukaudset manustamist annustes 80 mg/kg ööpäevas pöördumatut ja minimaalset kuni kerget istmikunärvi aksonite degeneratsiooni; minimaalset istmikunärvi degeneratsiooni täheldati selliste annuste puhul ühel isasel loomal ka kolmandal kuul

toimunud lahangul. Nägemisnärvi degeneratsiooni hindamiseks viidi läbi perfusioonil fikseeritud kudede õrn morfoloogiline hindamine. Pärast 6-kuulist ravimi kasutamist täheldati minimaalset kuni mõõdukat nägemisnärvi degeneratsiooni kahel isasel rotil kolmest, kuid et leid oli akuutse iseloomuga ja asümmeetriline, oli selle otsene seos ravimi kasutamisega ebaselge. Täheldatud nägemisnärvi degeneratsioon oli mikroskoopiliselt võrreldav spontaanse unilateraalse nägemisnärvi degeneratsiooniga, mida täheldati vananevatel rottidel ja seda võis süvendada tavapärase keskkonna muutus.

Prekliinilised andmed, mis põhinevad tavalistel korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringutel, ei sisalda lisaks andmeid, mida poleks juba käsitletud ravimi omaduste kokkuvõtte erinevates peatükkides. Kartsinogeensust ega onkogeensust pole seni uuritud, arvestades lühiajalist manustamist ja genotoksilisuse puudumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glükoosmonohüdraat Naatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhape Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Lisandeid ei tohi lahusesse lisada. Kui linesoliidi on vaja manustada koos teiste ravimitega, tuleb iga ravim manustada eraldi, vastavalt teiste ravimite manustamisreeglitele. Sarnaselt, kui sama infusioonisüsteemi tuleb kasutada mitme ravimi järjestikuseks infusiooniks, tuleb süsteem enne ja pärast linesoliidi manustamist läbi voolutada sobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.6).

Linesoliidi infusioonilahusel esineb füüsikaline sobimatus järgnevate ühenditega: amfoteritsiin B, kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, pentamidiinisetionaat, erütromütsiinlaktobionaat, fenütoiinnaatrium ja sulfametoksasool/trimetoprim. Lisaks esineb keemiline sobimatus tseftriaksoonnaatriumiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast avamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril esmases kotis pärast teisese pakendi (kattekott) eemaldamist. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Linesoliidi infusioonilahus

Esmane pakend: mitmekihiline polüolefiinist plastikkott (300 ml) koos mitmekihilise polüolefiinist plastikpordi ja polüolefiinist ärakeeratava ühenduslüliga. Teisene pakend: mitmekihilisest kilest valmistatud kattekott. Koti kilekihid väljastpoolt sissepoole: polüester, alumiinium, polüester, propüleen; 1 või 10 tk karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Eemaldage kaitseriba vahetult enne kasutamist, seejärel kontrollige koti hermeetilisust, pigistades ühe minuti vältel tugevalt kotti. Kui kott laseb läbi, ärge seda kasutage steriilsuse võimaliku puudumise tõttu. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida ning manustada tohib ainult selget, ilma osakesteta lahust.

Linezolid Krka infusioonilahust tohib kasutada koos järgmiste lahustega: 5% glükoosi infusioonilahus, 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus, Ringerlaktaadi süstelahus (Hartmanni süstelahus).

Ärge kasutage kotte järjest ühendatuna. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Ärge kasutage uuesti osaliselt kasutatud kotte.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

924916

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.12.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026