Lenzetto - transdermaalne sprei, lahus (1,53mg 1annust) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenzetto 1,53 mg/annuses, transdermaalne sprei, lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pihustusega vabaneb 90 mikroliitrit transdermaalset sprei, lahust, mis sisaldab 1,53 mg östradiooli (vastab 1,58 mg-le östradioolhemihüdraadile).

INN. Estradiolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Transdermaalne sprei, lahus.

Lahus on selge, värvitu kuni kahvatukollane.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel (kellel on viimasest menstruatsioonist või kirurgilisest menopausist emaka eemaldamisega või ilma möödunud vähemalt 6 kuud).

Üle 65-aasta vanuste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lenzetto´t manustatakse üks kord päevas kas monoteraapiana või pideva järjestikuse ravina (kui on kombineeritud progestageeniga). Algannusena manustatakse üks mõõdetud annus üks kord päevas kuivale ja tervele nahale küünarvarrel. Vastavalt ravivastusele võib annust suurendada kahe mõõdetud annuseni küünarvarrele. Annuse suurendamise otsus sõltub naise menopausist tingitud sümptomite raskusastmest ning seda tohib teha alles pärast vähemalt 4-nädalast ravi Lenzetto´ga. Maksimaalne ööpäevane annus on 3 mõõdetud annust (4,59 mg/päevas) küünarvarrele. Annuse suurendamise osas tuleb nõu pidada arstiga. Patsientidel, kellel on raskusi määratud annuse manustamisega sama küünarvarre erinevatesse kohtadesse, võib Lenzetto´t manustada teisele küünarvarrele või reie siseküljele.

Menopausist tingitud sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Kui pärast annuse suurendamist menopausist tingitud sümptomite raskusaste ei vähene, tuleb patsient tagasi tiitrida eelmisele annusele.

Vastavalt kliinilisele vajadusele, tuleb patsiendi seisundit regulaarselt kontrollida (nt 3- või 6-kuuliste intervallidega), et hinnata ravi jätkamise vajadust (vt lõik 4.4).

Kui östrogeeni määratakse menopausis naisele, kellel on emakas alles, tuleb lisaks östrogeen-ravile alustada ravi ka sobiva progestageeniga, et vähendada emakavähi riski. Manustada tohib vaid progestageeni, mis on näidustatud östrogeenide lisaraviks.

Naised, kellel on emakas alles

Naistel, kellel on emakas alles, tuleb seda ravimit pideva järjestikuse ravina kombineerida progestageeniga, mis on näidustatud östrogeenide lisaraviks, östrogeeni tuleb manustada pidevalt. Progestageeni tuleb juurde manustada vähemalt 12…14 järjestikust päeva iga 28-päevase tsükli jooksul.

Esmakordselt ravi saavaid patsiente ning patsiente, kes lähevad üle teiselt hormoonasendusravilt (tsükliline, järjestikune või pidev) tuleb nõustada, kuidas ravi alustada.

Ajal, mis östrogeeni kombineeritakse progestageeniga, võib ilmneda läbimurdeveritsus. Uut, 28- päevast ravitsüklit tuleb alustada ilma pausita.

Naised, kellel on emakas eemaldatud

Naistel, kellel on emakas eemaldatud, ei soovitata progestageeni raviskeemi lisada, välja arvatud juhul, kui neil on eelnevalt diagnoositud endometrioos.

Ülekaalulised või rasvunud naised

Piiratud hulgal andmed on näidanud, et Lenzetto imendumise kiirus ja määr võib ülekaalulistel ja rasvunud naistel olla vähenenud. Ravi ajal võib olla vajalik Lenzetto annust kohandada. Annuse kohandamist tuleb arutada arstiga.

Lapsed

Lenzetto´l puudub asjakohane näidustus lastel kasutamiseks.

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb võtmata, peab patsient vahelejäänud annuse manustama niipea, kui see meenub ning manustama järgmise annuse tavapärasel ajal. Kui on juba käes järgmise annuse manustamise aeg, tuleb unustatud annus vahele jätta ning võtta järgmine annus tavapärasel ajal. Annuse unustamine võib suurendada läbimurdeveritsuste ja määrimise tekkeriski.

Manustamisviis

Konteinerit tuleb pihustamise ajal hoida püstises asendis vertikaalselt. Enne aplikaatori esmakordset kasutamist tuleb pump aktiveerida pihustades kolm korda korgi sisse.

1. Ööpäevane annus on üks mõõdetud annus küünarvarre siseküljele. Kui päevaseks annuseks on määratud kaks või kolm pihustust, tuleb need manustada erinevatesse kõrvuti asuvatesse 20 cm2 suurustesse kohtadesse käsivarre sisepinnal küünarnuki ja randme vahel, lastes kuivada ligikaudu 2 minutit. Juhul, kui pärast sprei kuivamist võib keegi selle piirkonnaga kokku puutuda, tuleb manustamiskoht katta riidega. Manustamiskohta ei tohi pesta 60 minuti jooksul pärast manustamist. Manustamiskohta ei tohi teine inimene 60 minuti jooksul pärast manustamist puudutada.

Ärge laske lastel kokku puutuda selle käepiirkonnaga, kuhu Lenzetto´t manustati. Kui laps puutub kokku käe osaga, kuhu Lenzetto´t manustati, peske lapse nahka seebi ja veega nii kiiresti kui võimalik.

Ärge laske lemmikloomal lakkuda või puudutada käe piirkonda, kuhu Lenzetto´t manustati. Väiksed loomad võivad eriti tundlikud olla Lenzetto´s sisalduva östrogeeni suhtes. Juhul, kui teie loomal ilmneb rindade/rinnanibude suurenemist ja/või häbeme turset või ilmnevad muud sümptomid, võtke ühendust loomaarstiga.

Uuringud näitavad, et võrreldes manustamisega küünarvarre siseküljele on östradiooli imendumine sarnane, kui Lenzetto’t manustatakse reie nahale, kuid on väiksem, kui manustada kõhunahale.

Ravimi manustamisel vastavalt juhendile, vabastab iga pihustus hoolimata erinevast pihustuse kujust või mustrist nahale sama koguse toimeainet.

Nahatemperatuuri tõus

Temperatuurimuutuse toimet Lenzetto manustamisele on uuritud, kuid kliiniliselt olulist erinevust Lenzetto imendumisele ei täheldatud. Siiski tuleb Lenzetto´t ekstreemsetes temperatuuritingimustes nagu päevitamine või saun, kasutada ettevaatusega

Päikesekaitsekreemi manustamine

Kui päikesekaitsekreemi manustatakse umbkaudu 1 tunni jooksul pärast Lenzetto´t, võib östradiooli imendumine väheneda 10% võrra. Kui naine kasutab päikesekaitsekreemi 1 tund pärast Lenzetto kasutamist, võib see vähendada Lenzetto läbi naha imenduvat kogust.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Rinnanäärmevähk, selle esinemine anamneesis või selle kahtlus;
• Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk) või nende kahtlus;
• Ebaselge põhjusega vereeritus tupest;
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
• Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia);
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4);
• Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt);
• Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud;
• Porfüüria;
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud.

Tõendid hormoonasendusravi riskide kohta enneaegse menopausi ravis on piiratud.

Kuna absoluutne risk noorematel naistel on madal, siis kasuliku ja kahjuliku toime tasakaal võib nende naiste puhul olla soodsam võrreldes eakate naistega.

Arstlik läbivaatus/ jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud ja protseduurid, sealhulgas mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad Lenzetto-ravi ajal korduda või ägeneda:

• Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
• Trombembooliliste haiguste riskifaktorite esinemine (vt allpool)
• Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
• Hüpertensioon
• Maksahaigused (nt maksaadenoom)
• Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
• Sapikivitõbi
• Migreen või (tugev) peavalu
• Süsteemne erütematoosne luupus
• Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
• Epilepsia
• Astma
• Otoskleroos

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• Ikterus või maksafunktsiooni häired
• Märkimisväärne vererõhu tõus
• Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
• Rasedus

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse üksnes östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult süsteemse östrogeeni kasutajate seas on 2...12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, sõltudes ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib suurem risk püsida vähemalt 10 aastat.

Progestageeni lisamine intaktse emakaga naiste raviskeemi vähemalt 12. päeval kuus iga 28. päevase tsükli kohta või pidev östrogeen-progestageenravi ennetab liigset riski, mis on seotud vaid östrogeeni sisaldava HARiga.

Lenzetto puhul ei ole lisatud progestageenidest tulenevat endomeetriumi ohutust uuritud.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus; pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Ainult östrogeeni kasutamine võib põhjustada endometrioosikollete pahaloomulisi muutusi või selle eelset seisundit. Seetõttu tuleks kaaluda progestageeni lisamist östrogeeni sisaldava hormoonasendusravi skeemi, kui emakas on eemaldatud endometrioosi tõttu; seda juhul, kui on teada endometrioosikollete jäämist organismi.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib arvata, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen- progestageen ravi ja võimalik ka, et ainult östrogeeni sisaldavat HARi, sõltub suurenenud rinnanäärmevähi tekkerisk HARi kasutamise kestusest.

Östrogeeni- progestageeni kombineeritud ravi

• Randomiseeritud platseebokontrolliga uuring (naise tervise uuring; Women’s Health Initiative (WHI) study) ja epidemioloogilised andmed kinnitavad rinnanäärmevähi riski suurenemist naistel, kes on kasutanud hormoonasendusraviks östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooni; see ilmneb ligikaudu 3 aastat pärast ravi (vt lõik 4.8).

Östrogeenravi

• WHI ei näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektomeeritud naistel, kes saavad hormoonasendusraviks ainult östrogeene. Jälgimisuuringud on enamasti näidanud väikest

rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis on oluliselt väiksem kui östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni saanutel (vt lõik 4.8).

Täiendav risk ilmneb mõneaastase kasutamise järel, kuid langeb ravieelsele tasemele mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul pärast ravi lõppu.

Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammograafilise kujundi tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

• Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh. süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia riski 1,3 ... 3kordse suurenemisega. Sellised juhud tekivad suurema tõenäosusega esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).
• VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• VTE teadaolevad riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (kehamassiindeks > 30 kg/m), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks hormoonasendusravi võimaluse korral 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

• Naistele, kellel anamneesis ei ole VTEd esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus). Kui avastatakse perekondlikust tromboosist eraldiseisev trombofiilne defekt või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on hormoonasendusravi vastunäidustatud.
• Naistel, kes juba saavad hüübimisvastast ravi, tuleb hoolikalt kaaluda hormoonasendusravi kasu/riski suhet.
• Kui VTE ilmneb pärast ravi alustamist, tuleb ravi katkestada. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust oma arstiga, kui nad avastavad potentsiaalse trombemboolilise sümptomi (nt valulik jalaturse, äkiline valu rinnus, düspnoe).

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östrogeeni sisaldava HARi kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine südame isheemiatõbe.

Östrogeeni- progestageeni kombineeritud ravi

Südame isheemiatõve risk on östrogeeni ja progestageeni kombineeritud HAR-i korral vähesel määral suurenenud. Kuna südame isheemiatõve absoluutse riski algväärtus sõltub suurel määral vanusest, on südame isheemiatõve lisajuhtude arv östrogeeni ja progestageeni kasutavatel tervetel menopausieelses eas olevatel naistel väga madal, kuid see suureneb koos vanusega.

Östrogeen

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud südame isheemiatõve riski suurenemist ainult östrogeenravi saanud hüsterektomeeritud naistel.

Isheemiline insult

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub tugevalt vanusest, siis HARi kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Nägemishäired

Östrogeene saavatel naistel on teatatud reetina vaskulaarsest tromboosist. Juhul kui tekib äkiline osaline nägemise kaotus, või äkiline proptoos, diplopia või migreen, tuleb ravi kohe katkestada kuni vastavate uuringuteni. Juhul kui uuringud näitavad papilli ödeemi või reetina veresoonte kahjustust, tuleb östrogeenide võtmine alatiseks lõpetada.

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) hulka, mis viib tsirkuleerivate kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valguga seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone- binding globulin SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldava HARi kasutamist pärast 65. eluaastat.

Alkoholil põhinevad tooted on tuleohtlikud

Vältige tuld, leeke või suitsetamist kuni sprei on kuivanud.

Päikesekaitsekreemi manustamine

Kui päikesekaitsekreemi manustatakse umbkaudu 1 tunni jooksul pärast Lenzetto´t, võib östradiooli imendumine väheneda 10% võrra. Kui päikesekaitsekreemi manustati 1 tund enne Lenzetto kasutamist, ei täheldatud mõju imendumisele (vt lõik 5.2).

Nahatemperatuuri tõus

Temperatuurimuutuse toimet Lenzetto manustamisele on uuritud, mille käigus täheldati ligikaudu 10%-list erinevust Lenzetto imendumises. See toime ei oma tõenäoliselt kliiniliselt olulist erinevust Lenzetto igapäevases kasutamises (vt lõik 5.2). Siiski tuleb Lenzetto´t ekstreemsetes temperatuuritingimustes nagu päevitamine või saun, kasutada ettevaatusega.

Lapsed

Turuletulekujärgsete kogemuste käigus on teatatud rindade suurenemisest ja rinnakoe tihenemisest eelpuberteediealistel tüdrukutel ning varasest puberteedist, günekomastiast ja rindade suurenemisest poistel, juhul kui on esinenud tahtmatu kokkupuude Lenzetto´ga. Enamikel juhtudel seisund lahenes pärast Lenzetto´ga kokkupuute lõppemist.

Arsti tähelepanu tuleb juhtida võimalikule tahtmatule Lenzetto manustamisele. Arst peab selgitama lapse ebatavalise seksuaalse arengu põhjuse. Juhul kui ootamatu rindade areng või muutused on Lenzetto tahtmatu manustamise tulemus, peab arst naist nõustama kuidas ravimit korrektselt kasutada laste juuresolekul.

Naine peab katma Lenzetto manustamiskoha riidega, kui on võimalik, et keegi (eriti laps) võib selle piirkonnaga kokku puutuda. Kui ohutu kasutamise tingimusi ei ole võimalik täita, tuleb kaaluda Lenzetto kasutamise katkestamist.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt. antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Teadaolevalt tugevate inhibiitorite ritonaviiri ja nelfinaviiri steroidhormoonidega samaaegsel kasutamisel ilmnevad vastupidiselt indutseerivad omadused. Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate (traditsiooniliste) taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide metabolismi.

Transdermaalsel manustamisel puudub esmane maksapassaaž ja seetõttu võib ensüümide indutseerjate toime transdermaalselt manustatavatele östrogeenidele (ja progestageenidele) olla väiksem kui suukaudselt manustatavatele hormoonidele.

Kliiniliselt võib östrogeenide ainevahetuse aktiveerimine põhjustada toime vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Koostoimete uuringuid Lenzetto´ga ei ole teostatud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Lenzetto ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Lenzetto-ravi kohe lõpetada. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet, kui östrogeene manustati tahtmatult raseduse ajal.

Imetamine

Lenzetto ei ole imetamise ajal näidustatud.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud.

Kõrvaltoimed

12- nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga Lenzetto uuringus, millesse kaasati 454 naist, randomiseeriti 80…90% naistest aktiivse toimeaine rühma ja 75…85% platseeborühma, mida manustati vähemalt 70 päeva jooksul.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja sageduse alusel vastavalt MedDRA sageduse konventsioonile: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 1. Teatatud kõrvaltoimed

Lisaks turuletulekujärgsetele uuringutele on teatatud ka järgmistest kõrvaltoimetest:

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

• Alopeetsia
• Kloasm
• Nahavärvuse muutus

Rinnanäärmevähi risk

• Naistel, kes on võtnud östrogeeni ja progestageeni kombineeritud ravi rohkem kui 5 aastat, on teatatud kuni 2 korda suuremat rinnanäärmevähi riski.
• Ainult östrogeenravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen progestageeni kombinatsiooni kasutajatel.
• Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4)
• Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja suurima epidemioloogilise uuringu (Million women study, MWS) tulemused on esitatud allpool.

Uuring MWS– eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

*1 Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides

# Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutamise kestusega. Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv samuti proportsionaalselt.

US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

*2 WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.

‡ Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR’i kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

CEE- konjugeeritud hobuse östrogeen MPA- medroksüprogesteroonatsetaat

Endomeetriumivähk

Emakaga postmenopausis naised

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st. Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50...65.

Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib ennetada riski suurenemist. MWS uuringus ei esinenud kombineeritud HARi (järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0 (0,8...1,2)).

Munasarjavähi risk

Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31–1,56). 50–54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50–54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR’i kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist

Südame isheemiatõve risk

• Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen progestageen HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

1. WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi 4 lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul
2. Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

• Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeenprogestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole suurenenud.
• Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk vanuse suurenedes, vt lõik 4.4.

Östrogeen ja/või progestageenravi korral on teatatud ka järgmistest kõrvaltoimetest: angioödeem, anafülaktoidsed/anafülaktilised reaktsioonid, glükoosi talumatus, depressioon, tujumuutused, ärrituvus, korea süvenemine, epilepsia süvenemine, dementsus (vt lõik 4.4), astma süvenemine, kolestaatiline ikterus, suurenenud risk sapipõie haiguse tekkeks, pankreatiit, maksa hemangioomide suurenemine, kloasm või melasm, mis võib püsima jääda ka peale ravimi katkestamist; multiformne erüteem, hemorraagiline lööve, juustekadu, artralgiad, galaktorröa, fibrotsüstilised muutused rinnas, emaka leiomüoomi suurenemine, muutused emakakaela sekreedis, emakakaela ektroopium, vaginaalne kandidiaas, hüpokaltseemia (eelnev seisund).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Östrogeeni sisaldavate ravimite suurte annuste manustamise järgselt ei ole teatatud mingitest toimetest. Ösrogeeni üleannustamise järgselt võib naistel esineda iiveldus, oksendamine, rindade hellus, pearinglus, kõhuvalu, uimasus/väsimus ja läbimurdeveritsus. Üleannustamise ravi on Lenzetto kasutamise lõpetamine koos sobiva sümptomaatilise raviga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, Östrogeenid, Looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid; östradiool.

ATC-kood: G03CA03

Lenzetto tagab süsteemse östrogeenasendusravi vabastades östradiooli, mis on peamine munasarjade poolt toodetav östrogeenne hormoon.

Toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. See kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausiaegset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lenzetto manustamisel nahale on keskmine kuivamisaeg 90 sekundit (median= 67 sekundit). Mitmekordse annustamise uuringus raviti postmenopausis naisi 14 päeva jooksul ühe,- kahe või kolme 90 mikroliitri pihustusega käsivarre siseküljele. Östradiooli tasakaalukontsentratsion saavutati pärast 7…8- päevast Lenzetto manustamist.

Hommikuse manustamise järgse 24- tunnise perioodi jooksul püsis tase veres üldiselt stabiilne ning terapeutilises vahemikus ja maksimaalne kontsentratsioon tekkis kella 2 ja 6 vahel hommikul.

Kliinilises uuringus raviti postmenopausis naisi 12 nädala jooksul ühe,- kahe või kolme 90 mikroliitri pihustusega käsivarre siseküljele ning östradiooli taste veres määrati 4., 8. ja 12. nädalal. Östradiooli tase suurenes sõltuvalt annuse suurenemisest (vastavalt üks, kaks või kolm pihustust), kuid suurenemine ei olnud annusega päris proportsionaalne.

Östradiooli ja östrooni farmakokineetilisi parameetreid ühe,- kahe või kolme 90 mikroliitri Lenzetto pihustuse manustamisel uuriti edasi kliinilises uuringus ning selle tulemused on kirjeldatud tabelis 2.

Tabel 2. Farmakokineetilised parameetrid 14. päeval (ei ole kohandatud algväärtusega)

kõik väärtused on geomeetrilised keskmised

Teises farmakokineetilises uuringus hinnati östradiooli kontsentratsiooni plasmas 20 postmenopausis naisel, keda raviti 18 päeva Lenzetto kolme 90 mikroliitri pihustusega käsivarre siseküljele. Selles uuringus ei täheldatud erinevusi östradiooli imendumises, kui 1 tund enne Lenzetto manustamist kasutati päikesekaitsekreemi. Kui päikesekaitsekreemi kasutati 1 tund pärast Lenzetto manustamist, ilmnes östradiooli imendumises ligikaudu 10%-line vähenemine (vt lõik 4.4).

Uuringud näitavad, et võrreldes manustamisega küünarvarre siseküljele, on östradiooli imendumine võrreldav, kui Lenzetto´t manustatakse reiele, kuid on väiksem, kui manustatakse kõhunahale.

Östradiooli ülekandumine Lenzetto manustamise ajal

Kliinilises uuringus 20-l postmenopausis naisel, keda raviti kolme 90 µl östradiooli transdermaalse pihustusega (1,53 mg/pihustus) käsivarre siseküljele üks kord päevas, hinnati ülekandumisriski hoides käsivart 1 tund pärast manustamist 5 minuti jooksul meesterahva käsivarre siseküljel. Kliinilise uuringu käigus ei täheldatud östradiooli ülekandumist olulisel määral. Teave ülekandumise kohta 1 tunni jooksul pärast manustamist ei ole saadaval (vt lõik 4.4).

Nahatemperatuuri tõus

Biosaadavusuuringus hinnati ümbritseva õhu kõrgema temperatuuri mõju 24-l tervel postmenopausis naisel manustades 2 pihustust käsivarrele. Selle uuringu käigus täheldati, et temperatuuri muutus 35°C-ni 4 tunni jooksul, põhjustas võrreldavat muutust imendumismääras, erinevus oli ligikaudu 10% võrreldes andmetega, mis saadi toatemperatuuril.

Ülekaalulised ja rasvunud naised

Et hinnata rasvumuse mõju imendumisele, viidi läbi üksikannuse võrdlev biosaadavuse uuring. Uuringus võrreldi östradiooli 1,53 mg/pihustus (90 mikroliitrit) imendumist rasvunud ning normaalkaaluga naistel normaalse temperatuuri tingimustes pärast kahe annuse manustamist käsivarrele. Vastavalt konjugeerimata östradiooli ja östrooni korrigeeritud algväärtusele, oli imendumismäär ligikaudu 33…38% ja 15…17% madalam, samas kui maksimaalse imendumise mediaani täheldati 12…14 tundi varem. Algväärtuse suhtes korrigeeritud kogu östrooni imendumismäär- ja kiirus on rasvunud postmenopausis naistel vastavalt ligikaudu 7% madalam ja 22% kõrgem. TMAX on rasvunud postmenopausis naistel edasi lükkunud ligikaudu 6 tundi.

Jaotumine

Veres ringlevad östrogeenid on suurel määral seotuna suguhormooni siduva globuliini (SHBG) ja albumiiniga.

Biotransformatsioon

Östradiool konverteeritakse tagasi östrooniks ning mõlemad võivad konverteeruda östriooliks, mis on peamine uriiniga väljutatav metaboliit. Östrogeenid läbivad ka enterohepaatilise retsirkulatsiooni läbides sulfaat- ja glükuroniidkonjugatsiooni maksas, konjugaatide sapiga soolde eritumise ja hüdrolüüsi maos, millele järgneb uuesti imendumine. Postmenopausis naistel on suur hulk ringlevast östrogeenist sulfaatkonjugaatidena, eriti östroonsulfaadina, mis toimib aktiivsete östrogeenide moodustumise tsirkuleeriva reservuaarina.

Eritumine

Östradiool, östroon ja östriool eritatakse esmaselt uriini glükuroniidide ja sulfaatidena. Kui tasakaalukontsentratsioon oli saavutatud, taastus östradiooli, östrooni ja östriooli plasmakontsentratsioonide algväärtus rohkem kui 1 nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsed uuringud üldise toksilisuse kohta ei näidanud täiendavaid riske lisaks sellele, mis on antud ravimi omaduste kokkuvõttes juba kirjeldatud. Looduslike ja sünteetiliste östrogeenide pikaajaline pidev kasutamine teatud loomaliikidel suurendab rinna,- emaka,- emakakaela,- vagiina,- tupe ja maksakarstinoomide tekkesagedust (vt lõik 4.4).

Loomkatsed östradiooli või östradioolvaleraadiga on näidanud embrüoletaalset toimet isegi suhteliselt madalates annustes. Täheldati kuse- ja suguteede väärarenguid ning meessoost loodetel naissoo tunnuste arengut.

Oktisalaat on ravimi koostisesse lisatud abiainena naha läbitavuse parandamiseks. Oktisalaati on aastaid laialt kasutatud kaubanduslikes nahale manustatavates toodetes. Kuigi puuduvad vormikohased toksilisuse uuringud, ei kujuta oktisalaat tõenäoliselt mingit ohtu inimesele, kuna nii suukaudne äge toksilisus kui ka subkrooniline nahale või suukaudse manustamise järgne toksilisus on oksisalaadil madal. Fototoksilisuse ja fotokontaktallergia testid inimesel olid negatiivsed. Samuti olid negatiivsed mutageensuse, klastogeensuse, fotomutageensuse ja foto-klastogeensuse testid, mis teostati kasutades bakteriaalseid ja koekultuuride teste.

Põhinedes hormoonaktiivsuse ja genotoksilisuse uuringutele ja võttes arvesse oktisalaadi piiratud imendumist läbi naha, oktisalaadi suhteliselt väikest annust tootes (8,5%), ning et vaatamata laialdasele kasutamiselet päikesekaitsekreemides ja kosmeetikumides ei ole kõrvaltoimetest teavitatud, on oktisalaadi toime inimese reproduktsioonitoksilisusele ja kartsinogeenne toime ebatõenäoline.

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et toimeaine östradioolhemihüdraat võib kujutada ohtu veekeskkonnale, eriti kaladele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Oktisalaat

Etanool 96%

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kasutada ära 56 päeva jooksul pärast esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis ja lasta külmuda. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Sisaldab etanooli, mis on tuleohtlik. Hoida eemal kuumaallikatest, lahtisest leegist ja teistest süttivatest allikatest.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahus on pakendatud klaasviaali, millel on mõõtepump. Sisu ümbritseb plastikkate, millel on koonusekujuline otsik, mis aitab kontrollida mõõdetud annuse kaugust, nurka ja manustamispiirkonda.

Üks konteiner sisaldab 8,1 ml transdermaalse sprei lahust ning pärast aktiveerimist on see mõeldud 56 annuse väljastamiseks.

Pakendi suurused:

1 plastikkonteiner 8,1 ml (56 annust).

3 plastikkonteinerit 3x8,1 ml (3x56 annust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast 56 spreipihustuse manustamist tuleb konteiner ära visata, isegi kui see sisaldab veel lahuse jääke. Väljutatud pihustuste arv tuleb märkida karbil olevasse tabelisse.

Ravimijäägid võivad jääda kasutatud konteineritesse, mistõttu neid ei tohi visata olmejäätmete hulka. Tühjad konteinerid tuleb tagastada apteeki hävitamiseks.

See ravimpreparaat võib kujutada ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3)

MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018