Lodotra - modif tabl 2mg n30; n100; n500 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lodotra, 1 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

Lodotra, 2 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

Lodotra, 5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lodotra 1 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 1 mg prednisooni. Lodotra 2 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 2 mg prednisooni. Lodotra 5 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 5 mg prednisooni.

INN. Prednisonum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos.

Lodotra 1 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 42,8 mg laktoosi. Lodotra 2 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 41,8 mg laktoosi. Lodotra 5 mg:

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 38,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Lodotra 1 mg:

Kahvatu kollakasvalget värvi silindrikujuline toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, pikkusega 5 mm ja diameetriga 9 mm, sissepressitud märgistus “NP1” ühel küljel.

Lodotra 2 mg:

Kollakasvalget värvi silindrikujuline toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, pikkusega 5 mm ja diameetriga 9 mm, sissepressitud märgistus “NP2” ühel küljel.

Lodotra 5 mg:

Helekollane silindrikujuline toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, pikkusega 5 mm ja diameetriga 9 mm, sissepressitud märgistus “NP5” ühel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Täiskasvanutel mõõduka kuni raske ägeda reumatoidartriidi raviks, eriti kaasuva hommikuse liigesjäikuse korral.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Sobiv annus sõltub seisundi raskusest ja patsiendi individuaalasest ravivastusest. Tavaliselt soovitatakse ravi alustada 10 mg prednisooniga. Teatud juhtudel on vajalik kasutada suuremat algannust (nt 15 või 30 mg prednisooni). Sõltuvalt kliinilistest sümptomitest ja patsiendi ravivastusest võib annust järk-järgult vähendada väiksema säilitusannuseni.

Kui raviskeem viiakse üle tavarežiimilt (glükokortikoid manustatakse hommikuti) Lodotra’le, mida manustatakse õhtuti (kella 10 paiku õhtul), tuleb säilitada sama annus (prednisooni ekviavalent mg- des). Pärast üleviimist võib annust korrigeerida vastavalt kliinilisele seisundile.

Kui vajalikke annuseid selle ravimiga manustada ei saa, on selleks saadaval ka teised tugevused. Reumatoidartriidi pikaajaliseks raviks tuleb prednisooni kuni 10 milligrammiseid individuaalseid päevaannuseid korrigeerida lähtvalt haiguse kulust.

Sõltuvalt ravi tulemustest võib annust iga 2...4 nädala järel 1 mg kaupa vähendada, kuni sobiva säilitusannuse saavutamiseni.

Lodotra ravi katkestamiseks tuleb annust iga 2...4 nädala järel 1 mg kaupa vähendada, jälgides vajadusel pituitaar-adrenaaltelje parameetreid.

Lapsed

Taluvus- ja efektiivsusandmete puudulikkuse tõttu ei ole kasutamine lastel ja noorukitel sooovitatav.

Manustamisviis

Lodotra’t tuleb võtta enne magama minemist (kella 10 ajal õhtul), koos õhtusöögiga või pärast seda ja neelata tablett tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Kui õhtusöögist on möödas rohkem kui 2...3 tundi, on soovitatav Lodotra võtmiseks süüa kerge eine või võtta mõned suupisted (nt üks singi- või juustuvõileib). Lodotra’t ei tohi võtta tühja kõhuga. See vähendab tema biosaadavust.

Lodotra vabastab toimeainet pika ajal vältel, ligikaudu 4...6 tunni jooksul pärast sisse võtmist, toimeaine vabanemine ja farmakoloogiline toime algavad öö jooksul.

Lodotra toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid koosnevad prednisooni-sisaldvast sisust ja inertsest kattest. Predisooni pikajaline vabanemine sõltub katte intaktsusest. Seetõttu ei tohi toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette purustada, poolitada ega närida.

Hüpotüreoidismi või maksatsirroosiga patsientidel võivad osutuda piisavaks väiksemad annused või olla vajalik annuse vähendamine.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgmiste seisundite korral tohib prednisoonil põhinevaid ravimeid manustada ainult siis, kui selleks on absoluutne vajadus ning sellega peab kaasnema sobiv infektsioonivastane ravi:

-ägedad viirusinfektsioonid (herpes zoster, herpes simplex, tuulerõuged, herpeetiline keratiit),

-kroonilise HBsAg-positiivse hepatiidi ägenemine,

-ligikaudu 8 nädalat enne ja 2 nädalat pärast elusvaktsiinidega immuniseerimist,

-süsteemsed mükoosid ja parasitoosid (nt ümarussid),

-poliomüeliit,

-BCG kaitsepookimise järgne lümfadeniit,

-äge ja krooniline bakteriaalne infektsioon,

-anamneesis tuberkuloos (hoiatus: reaktiveerumine!) Glükokortikoidide immunosupressiivse toime tõttu võib infektsioon tekkida või ägeneda. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, nt tuleb teha tuberkuliini test. Eririskiga patsiendid peavad saama tuberkulostaatilist ravi.

Lisaks tohib järgmiste seisundite korral prednisoonil põhinevaid ravimeid manustada ainult siis, kui selleks on absoluutne vajadus ning sellega peab vajadusel kaasnema sobiv ravi:

-seedetrakti haavandid,

-tõsine osteoporoos ja osteomalaatsia

-raskelt kontrollitav hüpertensioon,

-raske suhkurdiabeet,

-psühhiaatrilised häired (ka siis, kui need on patsiendi anamneesis),

-suletud- ja avatudnurga glaukoom,

-sarvkesta haavandid ja sarvkesta traumad.

Soole perforatsiooni ohu tõttu tohib prednisooni järgmistel juhtudel manustada ainult siis, kui selleks on absoluutne vajadus ja seda koos adekvaatse jälgimisega:

-raske haavandiline koliit koos ähvardava perforatsiooniga,

-divertikuliit

-entero-anastomoosid (vahetult pärast operatsiooni).

Lodotra manustamise järgselt ei saavutata prednisooni vajalikku kontsentratsiooni, kui seda võtta tühja kõhuga. Seetõttu tuleb piisava efektiivsuse tagamiseks Lodotra’t alati võtta koos õhtusöögiga või pärast sööki. Ravimi võtmisel vastavalt soovitustele võivad siiski tekkida madalad plasmakontsentratsioonid - kõigis farmakokineetika uuringutes esinesid madalad plasmakontsentratsioonid 6…7% Lodotra annustest ja ühes farmakokineetika uuringus 11% annustest. Kui Lodotra ei ole piisavalt efektiive, peab selle võimalusega arvestama. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda patsiendi üleviimist tavapärastele, toimeainet kiiresti vabastavatele tablettidele.

Lodotra’t ei tohi asendada prednisooni toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega sama raviskeemiga, sest Lodotra on toimeainet pikaajaliselt vabastav tablett.

Asendamise, pikaaegse ravi lõpetamise või katkestamise korral tuleb arvestada järgmiste riskidega: reumatoidartriidi ägeda faasi taastumine, äge neerupuudulikkus (eriti stress-situatsioonis, nt infektsiooni foonil, pärast õnnetusi, suurenenud füüsilise koormuse tingimustes), kortisooni ärajätusündroom.

Lodotra’t ei tohi määrata ägeda seisundi korral toimeaine kiire vabanemisega tablettide asemel tema farmakoloogiliste omaduste tõttu.

Lodotra kasutamisel tuleb arvestada võimaliku insuliini või suukaudsete antidiabeetiliste ravimite suurenenud vajadusega. Suhkurtõvega patsiente tuleb seetõttu ravida hoolika järelvalve all.

Ravi ajal Lodotra’ga on hüpertensiivsetel patsientidel, kelle vererõhk ei allu hästi ravile, vajalik regulaarselt vereõhku kontrollida.

Raske südamepuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest nende seisund võib halveneda.

Kortikosteroidide, sh prednisooni määramisel patsientidele, kellel hiljuti oli müokardiinfarkt, on vajalik ettevaatus, sest neil on oht südamelihase ruptuuri tekkeks.

Kortikosteroidide, sh prednisooni määramisel neerupuudulikkusega patsientidele on vajalik ettevaatus.

Lodotra manustamisel on unehäiretest teatatud sagedamini kui toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kasutamisel, mida võetakse hommikuti. Kui tekib unetus, mis ei kao, on soovitatav ravi üle viia toimeainet kiiresti vabastavatele tablettidele.

Lodotra-ravi võib maskeerida ka olemasoleva või areneva infektsiooni nähte ja sümptomaatikat, mis võib muuta diagnoosimise raskeks.

Isegi väikestes annustes Lodotra kasutamine võib pikaajalise ravi korral suurendada infektsioonide tekkeriski. Neid võimalikke infektsioone võivad tekitada mikroorganismid, mis tavatingimustes harva infektsioone põhjustavad (nn oportunistlikud infektsioonid).

Teatud viirushaigused (tuulerõuged, leetrid) võivad glükokortikoidravi saavatel patsientidel kulgeda raskemalt. Eriti kõrge riskiga on eelnevalt tuulerõugeid või leetreid mittepõdenud immunosupressiivsed isikud. Kui sellistel isikutel tekib Lodotra-ravi ajal kokkupuude tuulerõugeid või leetreid põdevate inimestega, tuleb vajadusel rakendada preventiivset ravi.

Teadaoleva või kahtlustatava Strongyloides (niituss) infestatsiooniga patsientidel võib glükokortikoidide kasutamine viia Strongyloides hüperinfektsiooni ja dissemineerumiseni koos larvide laialdase levikuga.

Vaktsineerimine inaktiveeritud vaktsiinidega on üldiselt võimalik. Kuid peab arvestama, et immuunvastus ja sellele järgnev vaktsinatsiooni edukus võib suurte glükokortikoidannuste kasutamisel olla häiritud.

Pikaajalise Lodotra-ravi korral on vajalik käia regulaarselt arsti juures kontrollis (sh silmaarsti kontroll 3-kuuliste intervallidega); kui kasutatakse suhteliselt suuri annuseid, tuleb tagada täiendav kaaliumilisandite manustamine ja piirata naatriumi tarbimist ning tuleb jälgida kaaliumi sisaldust vereseerumis.

Kui ravi ajal Lodotra’ga tekib mingil põhjusel tugev füüsiline stress (õnnetused, operatsioonid jt), on soovitatav annust ajutiselt suurendada.

Sõltuvalt ravi kestvusest ja kasutatud annusest tuleb eeldada negatiivset toimet kaltsiumi ainevahetusele. Seetõttu on soovitatav rakendada osteoporoosi profülaktikat ja eriti oluline on see muude riskifaktorite olemasolul (sh perekondlik eelsoodumus, kõrgem vanus, postmenopausi iga, mittepiisav valkude ja kaltsiumi tarbimine, liigne suitsetamine, alkoholi liigtarbimine, aga ka vähene füüsiline aktiivsus). Profülaktika seisneb piisavas kaltsiumi ja D-vitamiini preparaatide kasutamises, aga ka füüsilises aktiivsuses. Olemasoleva osteoporoosi korral tuleb kaaluda täiendavat ravi.

Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on kaasasündinud galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Kui prednisooni kasutati suurtes annustes pika aja jooksul (30 mg ööpäevas minimaalselt 4 nädalat), täheldati pöörduvaid häireid spermatogeneesis, mis püsisid veel mitu kuud pärast ravi lõpetamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Südameglükosiidid: Kaaliumivaegus võib tugevdada glükosiidide toimet.

Salureetikumid/lahtistid: Suurenenud kaaliumi eritumine.

Antidiabeetilised ained: vere glükoosisisaldust langetav toime võib väheneda.

Kumariini derivaadid: Kumariinide antikoaguleeriv toime võib nii suureneda kui väheneda.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained/antireumaatilised ained, salitsülaadid ja indometatsiin: Suurenenud risk seedetrakti verejooksu tekkeks.

Mitte-depolariseerivad lihasrelaksandid: Lihasrelaksatsioon võib pikeneda.

Atropiin ja teised antikolinergilised ained: Kasutamine koos Lodotra’ga võib täiendavalt tõsta silma siserõhku.

Prasikvanteel: Glükokortikoidid võivad vähendada prasikvanteeli sisaldust veres.

Klorokviin, hüdroksüklorokviin, meflokviin: Suurenenud risk müopaatiate, kardiomüopaatia tekkeks.

Somatropiin: Somatotropiini toime võib väheneda.

Östrogeenid (nt suukaudsed kontratseptiivid): Glükokortikoidide toime võib tugevneda.

Lagrits: Glükokortikoidide metabolismi võimalik inhibeerumine.

Rifampitsiin, fenütoiin, barbituraadid, bupropioon ja primidoon: Glükokortikoidide toime väheneb.

Tsüklosporiin: Tsüklosporiini konsentratsioon suureneb. Suurem risk krambihoogude tekkeks.

Amfoteritsiin B: Võib suureneda hüpokaleemia tekkerisk.

Tsüklofosfamiid: Tsüklofosfamiidi toime võib suureneda.

AKE-inhibiitorid: Suurenenud risk vere vormelementide arvu muutuseks.

Alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavad antatsiidid: glükokortikoidide imendumise vähenemine. Kuigi Lodotra on toimeainet pikaajaliselt vabastava mehhanismiga, siis tõenäoliselt prednisooni ja alumiiniumi/magneesiumi sisaldavate antatsiidide vahel koostoimeid ei teki.

Mõju diagnostilistele meetoditele: Nahareaktsioonide teke allergia testimisel võib olla pärsitud. Protireliini manustamise järgselt võib TSH tõus väheneda.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal tohib Lodotra’t kasutada ainult siis, kui ravist saadav kasu kaalub üles potentsiaalsed riskid. Tuleb kasutada Lodotra väikseimat, haiguse kontrolli all hoidmiseks vajaminevat annust.

Loomkatetes on näidatud, et glükokortikoidide manustamine raseduse ajal farmakoloogilistes annustes võib suurendada loote emakasisese kasvupeetuse riski, täiskasvanul kardiovaskulaarset ja/või metaboolset haigust ja võib omada toimet glükokortikoidretseptorite tihedusele ning mediaatorite tagasihaardele või neurokäitumuslikule arengule.

Prednisoon on loommudelites põhjustanud suulaelõhe teket (vt lõik 5.3). Käimas on arutelu inimese lootel suulaelõhe tekkeriski võimalikust suurenemisest glükokortikoidide manustamise tõttu raseduse esimesel trimestril.

Kui gkükokortikoide manustatakse raseduse lõpu poole, on risk loote neerupealiste koore atroofia tekkeks, mistõttu võib tekkida vajadus teha vastsündinule asendusravi, kus annuseid tuleb vähendada väga aeglaselt.

Imetamine

Glükokortikoidid erituvad rinnapiima väikestes kogustes (kuni 0,23 % üksikannusest). Ööpäevaste annuste korral kuni 10 mg, jääb rinnapiimaga saadav kogus allapoole määratavat piiri. Senini pole imikut kahjustavast toimest teatatud. Sellegipoolest tohib glükokortikoide määrata vaid juhul, kui kasulik toime emale ületab riskid imikule.

Kuna piima/plasma kontsentratsioonide suhe suureneb kui annus on üle 10 mg ööpäevas (nt prednisooni annuse 80 mg ööpäevas korral on rinnapiimas leitav kogus 25% seerumikontsentratsioonist), on sellistel juhtudel soovitatav rinnaga toitmine katkestada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad annusest ja ravi kestvusest. Lodotra soovitatud annuste vahemikus (madala-annuseline kortikoidravi ööpäevaste annustega vahemikus 1...10 mg) esinevad loetletud kõrvaltoimed väiksema sageduse ja kergema raskusastmega võrreldes annustega üle 10 mg.

Sõltuvalt annusest ja ravi kestvusest võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete järgi).

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: mõõdukas leukotsütoos, lümfopeenia, eosinopeenia, polütsüteemia

Südame häired:

Teadmata: tahhükardia

Immuunsüsteemi häired:

Sage: vähenenud immuunvastupanu, infektsioonide maskeerimine, latentsete infektsioonide ägenemine

Harv: allergilised reaktsioonid

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: suureneb vastuvõtlikkus infektsioonidele ja infektsioonid on raskemad

Endokriinsüsteemi häired:

Sage: neerupealiste pärssumine ja Cushingi sündroomi teke (tüüpilised sümptomid: kuunägu, ülakeha rasvkogumid ja pletoora)

Harv: suguhormoonide sekretsiooni häired (amenorröa, impotentsus), kilpnäärmefunktsiooni häired

Ainevahetus ja toitumishäired:

Sage: naatriumi retentsioon koos tursetega, kaaliumi suurenenud eritumine (hoiatus: arütmiate teke), söögiisu suurenemine ja kehakaalu tõus, glükoositaluvuse langus, diabeet, hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia

Teadmata: pöörduv epiduraalne, epikardi või mediastiinumi lipomatoos, hüpokaleemiline alkaloos

Psühhiaatrilised häired:

Sage: unetus

Harv: depressioon, ärrituvus, eufooria, suurenenud impulsiivsus, psühhoosid

Närvisüsteemi häired: Sage: peavalu

Harv: aju pseudotuumor, latentse epilepsia avaldumine ja manifesteerunud epilepsia korral suurenenud eelsoodumus krambihoogude tekkeks

Silma kahjustused:

Sage: kae, eriti koos tagumise subkapsulaarse läbipaistmatusega, glaukoom

Harv: sarvkesta haavandiga seotud sümptomite ägenemine, silma viiruslike, seen- ja bakteriaalsete infektsioonide soodustamine

Teadmata: tsentraalne seroosne korioretinopaatia

Vaskulaarsed häired:

Aeg-ajalt: hüpertensioon, suurenenud risk arterioskleroosi ja tromboosi tekkeks, vaskuliit (ka ärajätusündroomina pärast pikaajalist ravi)

Seedetrakti häired:

Aeg-ajalt (ei ole kaasuvalt MSPVA-sid): seedetrakti haavandid, seedetrakti verejooksud Harv: pankreatiit

Teadmata: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine

Naha ja nahaluskoe kahjustused:

Sage: punajutid, atroofia, telangiektaasia, kapillaaride suurenenud haprus, petehhiad, ekhümoos Aeg-ajalt: hüpertrihhoos, steroidakne, haavade pikaldane paranemine, roosvistriku-sarnane (perioraalne) dermatiit, naha pigmentatsiooni muutused

Harv: ülitundlikkusreaktsioonid, nt ravim-eksanteem Teadmata: hirsutism

Lihas-, skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: lihasatroofia ja -nõrkus, osteoporoos (annusega seotud, võib tekkida isegi lühiajalisel kasutamisel)

Harv: aseptiline osteonekroos (õlavarreluu ja reieluukael)

Teadmata: steroidmüopaatia, kõõluserebend, lülisamba ja pikkade luude murrud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Lodotra ägedast intoksikatsioonist teateid ei ole. Üleanustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete rohkenemist, eriti endokriinsüsteemi, ainevahetuse ja elektrolüütidedega seotud toimeid (vt lõik 4.8).

Teadaolev antidoot prednisoonile puudub.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: glükokortikoidid, ATC-kood: H02AB07

Prednisoon on mitte-fluorineeritud glükokortikosteroid süsteemseks kasutamiseks. Prednisoonil on annusest sõltuv toime peaaegu kõigi kudede metabolismile. Füsioloogilistes tingimustes on need toimed eluliselt olulised säilitamaks organismi homöostaasi puhkeolekus ja stressisituatsioonis, samuti immuunsüsteemi aktiivsuse kontrollimisel.

Lodotra tavaannuste kasutamisel on prednisoonil kohene põletikuvastane (antieksudatiivne ja antiproliferatiivne) toime ja hilisem immunosupressiivne toime. Ta inhibeerib kemotaksist ja immuunrakkude aktiivsust, samuti põletiku- ja immuunreaktsioonide mediaatorite (nt lüsosomaalsete ensüümide, prostaglandiinide ja leukotrieenide) vabanemist ja toimet.

Pikaajaline ravi suurtes annustes põhjustab immuunsüsteemi ja neerupealiste koore vastuse vähenemist. Hüdrokortisooni mineralotroopne toime on määratav ka prednisoonil, mistõttu vajalikuks võib osutuda seerumi elektrolüütide taseme jälgimine.

Reumatoidartriidiga patsientidel saavutavad põletikueelsed tsütokiinid, nagu interleukiinid IL-1 ja IL- 6 ning tuumori nekroosi faktor alfa (TNFα), plasmas kõrgtaseme varahommikustel tundidel (nt IL- 67...8 vahel). Tsütokiini kontsentratsioonide vähenemist näidati peale Lodotra manustamist ja järgneva öise prednisooni vabanemise korral (imendumine algas kella 2...4 ajal öösel ja Cmax saavutati kell 4...6 hommikul).

Lodotra efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel.

Esimeses uuringus (mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, III faasi uuring kestusega 12 nädalat, kus osales kokku 288 patsienti, kes olid eelnevalt saanud ravi prednisooni või prednisolooniga) vähenes Lodotra’t samas annuses kasutama hakanud patsientide grupis hommikuse jäikuse kestvus keskmiselt 23%, samas võrdlusravimi grupis kestvuse muutust ei esinenud. Detailsed andmed on toodud järgmises tabelis.

Hommikuse jäikuse kestvuse suhtelised muutused pärast 12-nädalast ravi:

Uuringule järgnenud avatud jätkufaasis (9 kuud ravi) oli hommikuse jäikuse kestvuse keskmine suhteline muutus võrreldes algtasemega ligikaudu -50%.

Hommikuse jäikuse kestvuse muutus pärast 12-kuulist ravi Lodotra’ga:

Samas uuringus oli Lodotra’ga ravitud patsientide grupis pärast 12 nädalat kestnud ravi põletikueelse tsütokiin IL-6 languse mediaan 29%, samas standardset prednisooni saanud võrdlusravimi grupis ei täheldatud mingit muutust. IL-6 tase jääb stabiilseks pärast 12 kuud kestnud ravi Lodotra’ga.

IL-6 taseme muutus pärast 12 kuud kestnud ravi:

Lodotra efektiivsus lisaks haigust modifitseerivale ravile (HMR) leidis kinnitust teises randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus patsientidel, kes allusid ebapiisavalt ainult HMR- ravile. 12. nädalaks oli Lodotra patsientidel oluliselt kõrgem ACR20 ja ACR50 vastuse määr (vastavalt 46,8% ja 22,1%) võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 29,4% ja 10,1%). 12. nädalaks

oli võrreldes platseebo rühmaga Lodotra rühmas suurem ka DAS 28 skoori keskmine muutus (-1.2 punkti Lodotra rühmas ja -0,7 puntki platseebogrupis) algtasemelt (5,2 Lodotra grupis ja 5,1 platseebogrupis).

Lisaks oli pärast 12 kuu pikkust ravi hommikuse jäikuse kestvus keskmiselt 86,0 minutit (muutus -66 minutit) Lodotra grupis ja 114,1 minutit (muutus 42,6 minutit) platseebogrupis. Lodotra’t võib ohutult kasutada koos teiste HMR’dega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lodotra on prednisooni sisaldav toimeainet modifitseeritult vabastav tablett. Prednisoon vabaneb vahemikus 4...6 tundi pärast Lodotra sissevõtmist. Seejärel imendub prednisoon kiiresti ja peaaegu täielikult.

Jaotumine

Seerumi kontsentratsiooni maksimum saabub ligikaudu 6...9 tundi pärast sisse võtmist.

Biotransformatsioon

Enam kui 80% prednisoonist konventeeritakse esmase maksapassaaži käigus prednisolooniks. Prednisooni suhe prednisolooni on ligikaudu 1:6 kuni 1:10. Prednisoonil endal on vähene farmakoloogiline toime. Prednisoloon on aktiivne metaboliit. Ühendid seonduvad pöörduvalt plasmavalkudega koos kõrge afiinsusega transkortiinile (kortikosteroide siduv globuliin, CBG) ja madala afiinsusega plasmaalbumiinidele.

Väikeste annuste korral (kuni 5 mg) esineb vaba prednisolooni ligikaudu 6%. Selles vahemikus on metaboolne eliminatsioon annusega lineaarne. Annustes üle 10 mg on transkortiini sidumisvõime oluliselt ammendatud ning prednisolooni vaba fraktsiooni osa on suurem. See võib tekitada kiirema metaboolse eliminatsiooni.

Eritumine

Prednisoloon elimineerub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, ligikaudu 70 % ulatuses glükuroniseerumise ja ligikaudu 30 % sulfateerumise teel. Toimub ka konversioon 11beeta,17beeta dihüdroksüandrosta-1,4-dieen-3-ooniks ja 1,4-pregnadieen-20-ooliks. Metaboliitidel puudub hormonaalne aktiivsus ja nad väljutatakse peamiselt neerude kaudu. Prednisooni ja prednisolooni ebaolulisi koguseid on leitud uriinist muutumatul kujul. Predni(so)looni plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. Tõsise maksafunktsioonihäirega patsientidel võib poolväärtusaeg olla pikenenud ning tuleb kaaluda annuse vähendamist. Predni(so)looni bioloogilise toime kestvus ületab ravimi seerumis püsimise kestvuse.

Biosaadavus

2003.a. läbi viidud biosaadavuse uuringus 27 terve vabatahtlikuga saadi prednisooni kiire toimega tablettidega võrreldes järgmised tulemused:

Väärtused on vähimruutude geomeetrilises tähenduses ja vahemikus.

JOONIS: Prednisooni keskmised plasmatasemed pärast ühekordset 5 mg prednisooni manustamist Lodotra 5 m tabletina või toimeaine kiire vabanemisega tabletina. 5 mg toimeaine kiire vabanemisega tablett (A: tühja kõhuga, võetud kell 2 a.m.), Lodotra 5 mg (B: 2,5 tundi pärast kerget õhtusööki) ja Lodotra 5 mg (C: vahetult pärast korralikku õhtusööki).

Lodotra plasmakontsentratsioonide profiilid on väga sarnased toimeaine kiire vabanemisega tablettidega, olulise erinevusega, et Lodotra profiil on pikenenud 4...6 tunni võrra pärast ravimi sisse võtmist. Madalamaid plasmakontsentratsioone on täheldatud 6...7% annustamistest.

Tuginedes AUC ja Cmax väärtustele on annuse proportsionaalsust näidatud Lodotra 1 mg, 2 mg ja 5 mg puhul.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkrooniline/kroonilne toksilisus

Igapäevase intraperitoneaalse manustamise järgselt annuses 33 mg/kg kehamassi kohta 7...14 ööpäeva jooksul täheldati rottidel kergeid ja elektronmikroskoopilisi muutusi Langerhansi saare rakkudes. Küülikutel võib tekitada eksperimentaalse maksakahjustuse annuses 2...3 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas 2...4 nädala jooksul. Histotoksilistest toimetest (müonekroos) teatati mitmenädalase manustamise järgselt merisigadele annuses 0,5...5 mg/kg kehamassi kohta ning koertele 4 mg/kg kehamassi kohta.

Mutageenne ja tumorigeenne potentsiaal

Loomkatsetes predisooniga täheldatud toksilisus oli seotud tugevnenud farmakoloogilise toimega. Tavapärastes genotoksilisuse testides ei ole prednisooni genotoksilist toimet täheldatud.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsiooni uuringutes loomadel on glükokortikoidid nagu prednisoon näidanud sünnidefekte tekitavat toimet (suulaelõhe, skeleti deformatsioonid). Parenteraalse manustamise korral on rottidel täheldatud kolju, lõualuu ja keele kergemaid arenguhäireid. Täheldatud on üsasisese kasvu peetust (vt ka lõik 4.6).

Samasuguseid toimeid peetakse patsientidel raviannuste kasutamisel ebatõenäolisteks.

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Apollogasse 16-18, 1070 Wien

Austria

Tel: +43 523 25 05 41

8.MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg: 813813

2 mg: 813913

5 mg: 814013

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2014