Levodopacarbidopaentacapone teva - õhukese polümeerikattega tablett (75mg +18,75mg +200mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, 75 mg/18,75 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, 100 mg/25 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, 150 mg/37,5 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, 200 mg/50 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg/18,75 mg/200 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg levodopat, 18,75 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg veevaba laktoosi.

100 mg/25 mg/200 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg levodopat, 25 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg veevaba laktoosi ja 2,1 mg alluurpunast alumiiniumlakki (E129).

150 mg/37,5 mg/200 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg levodopat, 37,5 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg veevaba laktoosi ja 2,9 mg karmoisiinalumiiniumlakki (E122).

200 mg/50 mg/200 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg levodopat, 50 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg veevaba laktoosi.

INN. Levodopum, carbidopum, entacaponum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg/18,75 mg/200 mg: Ovaalsed kaksikkumerad heleoranžid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „75“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 16x10 mm.

100 mg/25 mg/200 mg: Piklikud kaksikkumerad kahvatupunased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „100“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 17x9 mm.

150 mg/37,5 mg/200 mg: Ovaalsed kaksikkumerad tumepunased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „150“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 16x10 mm.

200 mg/50 mg/200 mg: Piklikud kaksikkumerad pruunid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „200“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: ligikaudu 17x9 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Parkinsoni tõvega täiskasvanud patsientide ravi, samuti toimelõpu taju levodopa/dopadekarboksülaasi inhibiitori ravile mittealluvate motoorsete fluktuatsioonide ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Optimaalne individuaalne levodopa ööpäevane annus peab olema hoolikalt tiitritud. Soovitatavalt peaks ööpäevane annus olema optimeeritud, kasutades ühte neljast erineva toimeaine sisaldusega tabletist (vastavalt levodopa/karbidopa/entakapooni sisaldus 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg või 200 mg/50 mg/200 mg).

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid igal manustamiskorral korraga ainult ühe tableti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t. Patsientidel, kes saavad ööpäevas vähem kui 70...100 mg karbidopat, on suurem tõenäosus iivelduse ja oksendamise tekkeks. Kuigi kogemus karbidopa suuremate ööpäevaste annustega kui 200 mg on vähene, on suurim soovitatav ööpäevane entakapooni annus 2000 mg, seega maksimaalne annus Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tugevustele

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/ 25 mg/200 mg ja 150 mg/37,5 mg/200 mg on 10 tabletti ööpäevas. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg kümme tabletti vastab 375 mg karbidopa ööpäevasele annusele.Vastavalt sellele karbidopa ööpäevasele annusele on soovitatav maksimaalne Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 200 mg/50 mg/200 mg ööpäevane annus

7 tabletti ööpäevas.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t kasutatakse tavaliselt nende patsientide ravis, keda parajasti ravitakse vastavate annuste standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitorite ja entakapooniga.

Kuidas viia levodopa/DDC inhibiitor (karbidopa või benserasiid)- ja entakapoonravil olev patsient üle ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga

a.Patsiendid, keda parajasti ravitakse entakapooni ja standardselt vabaneva levodopa/karbidopa preparaadiga annustes, mis on võrdsed Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tableti toimeainete sisaldusega, võib kohe üle viia ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva vastavate tablettidega. Näiteks patsient, kes võtab ühe 50 mg/12,5 mg levodopa/karbidopa tableti koos ühe 200 mg entakapooni tabletiga neli korda ööpäevas, võib manustada ühe tableti 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t neli korda ööpäevas hariliku levodopa/karbidopa ja entakapooni annuste asemel.

b.Alustades ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga patsientidel, keda parajasti ravitakse entakapooni ning levodopa/karbidopaga annustes, mis ei vasta Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletile 75 mg/18,75 mg/200 mg (või 100 mg/25 mg/200 mg või 150 mg/37,5 mg/200 mg või

200 mg/50 mg/200 mg), tuleb Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva annus ettevaatlikult tiitrida optimaalse kliinilise ravivastuseni. Ravi alguses peab Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva annus olema võimalikult sarnane parajasti kasutusel oleva levodopa ööpäevase ravimiannusega.

c. Kui alustada ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga patsientidel, keda ravitakse parajasti entakapooni ja levodopa/benserasiidi standardselt vabastavate ravimitega, siis tuleb ravi levodopa/benserasiidiga lõpetada eelneval õhtul ning alustada ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga järgmise päeva hommikul. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva algannus peaks kindlustama kas sama koguse või veidi suurema koguse (5…10%) levodopat.

Kuidas viia üle ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga patsiendid, kes parajasti ei võta entakapooni

Ravi alustamist Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga võiks olemasolevale ravile vastavates annustes kaalutleda mõningatel Parkinsoni tõbe põdevatel ning toimelõpu fenomeniga motoorsete fluktuatsioonidega patsientidel, kelle haigust ei ole saadud kontrolli alla nende ravis kasutatavate standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitoritega. Seevastu ei ole kohene üleminek levodopa/DDC inhibiitoritelt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’le soovitatav patsientide puhul, kellel esineb düskineesiaid või kelle ööpäevane levodopa annus ületab 800 mg. Neil juhtudel on soovitatav enne üleminekut ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga alustada ravi entakapooniga eraldi preparaadiga (entakapooni sisaldavad tabletid) ja kohandada vajadusel levodopa annust.

Entakapoon võimendab levodopa toimet. Seepärast võib osutuda vajalikuks, eriti düskineesiaga patsientide puhul, vähendada levodopa annust 10...30% esimeste päevade kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga. Levodopa ööpäevast annust saab vähendada, pikendades ravimi manustamise vahelist perioodi ja/või vähendades levodopa kogust üksikannustes vastavalt patsiendi tervislikule seisundile.

Annuste kohandamine ravikuuri ajal

Kui on vajalik suurem kogus levodopat, siis tuleb suurendada ravimiannuste manustamise sagedust ja/või kaaluda suurema ravimisisaldusega Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tableti kasutusele võtmist, jäädes soovitatavate annuste juurde.

Kui on vajalik väiksem annus levodopat, siis tuleb Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva ööpäevast koguannust vähendada, kas vähendades manustamise sagedust ravimi võtmiskordade vahelisi intervalle pikendades või vähendades Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tablettide tugevust.

Kui lisaks ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga kasutatakse samaaegselt teisi levodopat sisaldavaid preparaate, ei tohi ületada maksimaalseid soovitatavaid annuseid.

Ravi lõpetamine Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga: Kui ravi levodopa/karbidopa/entakapooniga lõpetatakse ja patsient viiakse üle ravile levodopa/DDC inhibiitoritega ilma entakapooni lisamiseta, on oluline kohandada vastavalt ka teiste parkinsonismivastaste ravimite, eriti levodopa, annuseid, et saavutada piisav kontroll parkinsonismi sümptomite üle.

Lapsed: Levodopa/karbidopa/entakapooni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Eakatel ei ole vaja vähendada Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva annuseid.

Maksakahjustus: Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t on soovitav manustada ettevaatusega kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Annuste vähendamine võib olla vajalik (vt lõik 5.2.). Raske maksakahjustus: vt. lõik 4.3.

Neerukahjustus: Neerukahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Puuduvad spetsiaalsed uuringud levodopa ja karbidopa farmakokineetikast neerupuudulikkusega patsientidel, seega peab levodopa/karbidopa/entakapooni manustama ettevaatusega raske neerukahjustusega patsientidele, sh dialüüsravi saavatele patsientidele (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Tablett võetakse suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Ühes tabletis on üks raviannus ja tablett võetakse tervena.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Kinnise nurga glaukoom.
• Feokromotsütoom.
• Manustamine koos mitteselektiivsete monoaminooksüdaasi inhibiitoritega (MAOA ja MAO B).
• Manustamine koos selektiivsete MAOA ja MAOB inhibiitoritega (vt lõik 4.5).
• Anamneesis varasem maliigne neuroleptiline sündroom ja/või mittetraumaatiline rabdomüolüüs.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t ei soovitata kasutada ravimitest tingitud ekstrapüramidaalsete sümptomite ravis.
• Levodopa/karbidopa/entakapoonravi tuleb kasutada ettevaatusega patsienditel, kellel on südame isheemiatõbi, raske kardiovaskulaarne või kopsuhaigus, bronhiaalastma, neeruhaigus, endokriinsüsteemi haigus või kellel on anamneesis haavandtõbi või krambid.
• Patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkti järgselt esinenud residuaalset atriaalset nodaalset või vatsakeste arütmiat, tuleb sobiva algannuse reguleerimise ajal eriti hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.
• Kõiki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike psüühikahäirete, depressiooni, enesetapumõtete jm tõsise asotsiaalse käitumismudeli avaldumise suhtes. Patsiente, kellel on praegu või varem esinenud psühhoos, tuleb ravida ettevaatlikult.
• Antipsühhootiliste dopamiini retseptoreid blokeerivate (eriti Dretseptorite antagonistid) omadustega ravimite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik ja patsienti tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku parkinsonismivastase toime kadumise või parkinsonismi sümptomite süvenemise suhtes.
• Patsiente, kellel esineb krooniline avatud nurga glaukoom, saab Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga ravida tingimusel, et rakendatakse ettevaatust ja silma siserõhk on hästi kontrollitud ning patsineti jälgitakse hoolikalt silma siserõhu muutuste suhtes.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t tuleb anda ettevaatusega patsientidele, kes kasutavad ka teisi ravimeid, mis võivad põhjustada ortostaatilist vererõhu langust.
• Entakapooni koos levodopaga on seostatud unisuse ja äkkuinumisepisoodidega Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel ning seega tuleks olla ettevaatlik autot juhtides või masinatega töötades (vt lõik 4.7).
• Kliiniliste uuringute põhjal avaldusid soovimatud dopamiinergilised reaktsioonid, nagu düskineesia, sagedamini patsientidel, kes said entakapooni ja dopamiini agoniste (nt bromokrüptiin), selegiliini või amantidiini, võrreldes nende patsientidega, kes said samas kombinatsioonis platseebot. Seega võib osutuda vajalikuks korrigeerida teiste parkinsonismivastaste preparaatide annuseid, kui ravi levodopa/karbidopa/entakapooniga määratakse patsiendile, kes varem ei saanud entakapooni.
• Raskete düskineesiate või maliigse neuroleptilise sündroomi puhul sekundaarselt tekkivat rabdomüolüüsi esineb Parkinsoni tõve põdevatel patsientidel harva. Ent patsiente tuleb hoolikalt jälgida pärast igasugust äkilist levodopa annuse vähendamist või ravimi ärajätmist, seda eeskätt nendel patsientidel, kes saavad lisaks ka neuroleptikume. NMS, sh rabdomüolüüsile ja hüpertermiale on iseloomulikud motoorsed sümptomid (lihasrigiidsus, müokloonus, treemor), vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, segasus, kooma), hüpertermia, autonoomse

närvisüsteemi häired (tahhükardia, ebastabiilne vererõhk) ja seerumis kreatiniinfosfokinaasi sisalduse suurenemine. Üksikjuhtudel võivad avalduda ainult mõned eelpool mainitud süptomitest ja/või leidudest. NMS asjakohaseks raviks on oluline varajane diagnoosimine. Sellele sündroomile sarnast sündroomi, millega kaasneb lihasjäikus, kõrgenenud kehatemperatuur, psüühilised häired ja seerumis kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine, on kirjeldatud parkinsonismivastaste preparaatide järsul ärajätmisel. Kontrollitud uuringutes ei ole entakapoonravi järsul katkestamisel esinenud ei NMS-i ega rabdomüolüüsi juhtusid. Pärast entakapooni turuletulekut on teatatud üksikutest NMS juhtudest, mis olid seotud eeskätt entakapooni ja teise samaaegselt kasutatava dopamiinergilise ravimipreparaadi annuse äkilise vähendamise või ärajätmisega. Kui peetakse vajalikuks Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva asendamine levodopa/DDC inhibiitoriga ilma entakapooni või muud dopamiinergilise toimega ravimit lisamata, tuleks selline raviskeemi korrigeerimine läbi viia aeglaselt ja vajadusel levodopa annust suurendades.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

• Kui vajalik on üldanesteesia, võib ravi levodopa/karbidopa/entakapooniga jätkata seni, kuni patsiendil on lubatud juua ja suu kaudu ravimipreparaate võtta. Kui ravi tuleb ajutiselt katkestada, võib samas annuses Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva võtmist uuesti alustada niipea, kui on võimalik ravimi preparaatide manustamine suukaudselt.
• Pikaajalise ravi korral Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa, vereloome, kardiovaskulaarset ja neerufunktsiooni.
• Diarröaga haigetel on soovitatav jälgida kehakaalu, et ära hoida potentsiaalset suurt kehakaalu kaotust. Entakapooni kasutamise ajal tekkiv pikaajaline või püsiv kõhulahtisus võib viidata koliidile. Pikaajalise ja püsiva kõhulahtisuse ilmnemisel tuleb ravi selle ravimiga lõpetada ning kaaluda uuringuid ja sobiva ravi alustamist.
• Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud sellest, et dopamiini agonistide ja/või teiste levodopat sisaldavate dopamiinergiliste ravimite (sh Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva) kasutamisel võivad tekkida impulsikontrolli häirete käitumuslikud sümptomid, sh patoloogiline hasartmängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostlemine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav raviplaan üle vaadata.
• Patsientide puhul, kellel suhteliselt lühikese aja jooksul esineb süvenenud isutust, asteeniat ja kehakaalu langust, tuleb teha üldine arstlik läbivaatus, sh maksafunktsiooni uuringud.
• Levodopa/karbidopa võib anda valepositiivse tulemuse, kui uriinis ketoonide määramiseks kasutatakse testriba, kusjuures see reaktsioon uriini analüüsimaterjali keetmisel ei muutu. Glükoosoksüdaasi meetodid võivad anda valenegatiivse glükosuuria vastuse.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosigalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 100 mg/25 mg/200 mg sisaldab alluurpunast alumiiniumlakki (E129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg sisaldab karmoisiinalumiiniumlakki (E122), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Muud parkinsonismi vastased ravimpreparaadid: Siiani ei ole leitud ühtegi koostoimet, mis takistaks teiste standardsete parkinsonismi vastaste ravimpreparaatide kasutamist koos levodopa/karbidopa/entakapooniga.

Entakapoon suurtes annustes võib mõjutada karbidopa imendumist, kuigi ei ole leitud ühtegi koostoimet karbidopaga soovitatava raviskeemi kasutamise korral (200 mg entakapooni kuni 10 korda ööpäevas). Uuritud on ka entakapooni ja selegiliini koostoimeid korduvate annustega uuringus Parkinsoni tõve haigetel, keda ravitakse levodopa/DDC inhibiitoriga ning ebasoovitavaid koostoimeid ei leitud. Kasutamisel koos Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga ei tohi selegiliini ööpäevane annus ületada 10 mg.

Ettevaatlik tuleb olla, kui levodopa-ravi ajal manustatakse järgmisi toimeaineid:

Antihüpertensiivsed ained: Kui juba antihüpertensiivseid ravimeid tarvitavate patsientide raviskeemi lisatakse levodopa, võib ilmneda sümptomaatiline, asendist sõltuv hüpotensioon. Vajalikuks võib osutuda vererõhku alandavate ravimite annuste korrigeerimine.

Antidepressandid: Samaaegsel tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa kasutamisel on harva teatatud reaktsioonidest, sh hüpertensioon ja düskineesia. Entakapooni ja imipramiini ning entakapooni ja moklobemiidi vahelisi koosotimeid uuriti tervetel vabatahtlikel ühekordselt manustatud ravimiannusega läbi viidud katses. Farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Märkimisväärsel hulgal parkinsonismihaigeid on saanud ravi levodopa+karbidopa+entakapooni ja mitme muu toimeaine kombinatsiooniga, sh MAO-A inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid, nagu desipramiin, maprotiliin ja venlafaksiin ning ravimpreparaatidega, mille metabolism toimub COMT vahendusel (nt katehoolsed ühendid, paroksetiin). Farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Siiski on nõutav ettevaatus nende ainete kasutamisel koos Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Teised toimeained: Dopamiiniretseptorite antagonistid (nt mõned antipsühhootikumid ja antiemeetikumid), fenütoiin ja papaveriin võivad levodopa ravitoimet nõrgendada. Patsiente, kes saavad neid ravimeid koos Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga, tuleks hoolikalt jälgida võimaliku ravitoime vähenemise osas.

1. Tingituna entakapooni afiinsusest tsütokroom P450 2C9 suhtes in vitro (vt lõik 5.2), on võimalik, et Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva võib takistada sellest isoensüümist sõltuvate toimeainete (nt S- varfariin) metabolismi. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus ei mõjutanud entakapoon S- varfariini sisaldust plasmas, ent samaaegselt suurenes R-varfariini AUC keskmiselt 18% võtta [CI90 11…26%]. INR väärtused tõusid keskmiselt 13% võrra [CI90 6…19%]. Seetõttu on INR väärtuste kontroll näidustatud patsientide puhul, kellel alustatakse ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga samal ajal, kui nad võtavad varfariini.

Muud koostoimete vormid: Et levodopa konkureerib teatud aminohapetega, võib Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva imendumine väheneda mõnedel patsientidel, kelle toidusedel on kõrge proteiinisisaldusega.

Levodopa ja entakapoon võivad moodustada seedetraktis rauaioonidega kelaate. Seetõttu tuleb Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t ja rauapreparaate manustada 2...3-tunnise vahega (vt lõik 4.8).

In vitro andmed: Entakapoon seondub inimese albumiinile II seondumiskohas, kus seonduvad ka mitmed teised ravimpreparaadid, sh diasepaam ja ibuprofeen. In vitro uuringute kohaselt ei ole ravimite terapeutiliste annuste juures täheldatud märkimisväärseid asendamisi. Siiani ei ole teatatud ka sellisele koostoimele viitavatest nähtudest.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levodopa/karbidopa/entakapooni kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud üksikkomponentide kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada ja seetõttu ei tohi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’t raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Levodopa eritub inimese rinnapiima. On tõendeid, et ravi ajal levodopaga on piimaproduktsioon maha surutud. Karbidopa ja entakapoon eritusid loomade piima, ent on teadmata, kas nad erituvad ka inimese rinnapiima. Levodopa, karbidopa või entakapooni ohutus imikule on teadmata. Ravi ajal Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Entakapooni, karbidopa või levodopa monoteraapia prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid entakapooni, levodopa ja karbidopa kombinatsiooniga läbi viidud.

Toime reaktsioonikiirusele

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Koos manustatud levodopa, karbidopa ja entakapoon võivad põhjustada pearinglust ja sümptomaatilist ortostaatilist häiret. Seetõttu tuleb sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’ga ravi saavaid patsiente, kellel esineb unisust ja/või äkkuinumise episoode, tuleb juhendada, et nad hoiduksid autojuhtimisest või muudest tegevustest, mille puhul tähelepanuvõime vähenemine võib tähendada tõsise vigastuse või surma riski neile endale või teistele inimestele, ajani, kui sellised episoodid on kadunud (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed levodopa/karbidopa/entakapooni kasutamisel on düskineesiad, mida esineb ligikaudu 19% patsientidest; seedetrakti sümptomid, sh iiveldus ja kõhulahtisus, mida esineb vastavalt ligikaudu 15% ja 12% patsientidest; lihasvalu, lihas-skeletivalu ja sidekoe valu, mida esineb ligikaudu 12% patsientidest; uriini värvuse kahjutu muutumine punakaspruuniks (kromatuuria), mis on ilmnenud ligikaudu 10% patsientidest. Levodopa/karbidopa/entakapooni või entakapooni ja levodopa/DDC inhibiitori kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes esines ka seedetrakti verejooksu tõsiseid juhtusid (aeg-ajalt) ja angioödeemi (harv). Levodopa/karbidopa/entakapoon-ravi puhul on võimalikud ka tõsine, peamiselt kolestaasitunnustega hepatiit, rabdomüolüüs ja maliigne neuroleptiline sündroom, kuigi kliinilistes uuringutes ei ole esinenud ühtegi sellist juhtumit.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud järgmised kõrvaltoimed, mis on saadud üheteistkümnes kliinilises topeltpime- uuringus osalenud 3230 patsiendi koondtulemustest (neist 1810 said ravi levodopa/karbidopa/entakapooniga või entakapooni koos levodopa/DDC inhibiitoriga ja 1420 said platseebot koos levodopa/DDC inhibiitoriga või kabergoliini koos levodopa/DDC inhibiitoriga) ja turuletulekujärgsest andmestikust, mida on kogutud alates entakapooni turuletulekust osana kombinatsioonravist koos levodopa/DDC inhibiitoriga.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasematest ja kasutades järgmist kokkuleppelist kirjeldust: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (1≥/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel, kuna kliinilised või epidemioloogilised uuringud ei võimalda teha usaldusväärseid järeldusi).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:Aneemia

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:Kehakaalu kaotus*, vähenenud söögiisu*

Psühhiaatrilised häired

Vaskulaarsed häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:Valu rinnus, perifeerne ödeem, kukkumised, kõnnaku häired, asteenia, kurnatus Aeg-ajalt: Ebamugavustunne

*Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooni kasutamisel sagedamini (kliiniliste uuringute andmetel oli esinemissageduste erinevus vähemalt 1%) kui ainult levodopa/DDC inhibiitori kasutamisel. Vt lõik c.

**Müokardiinfarkti ja teiste südame isheemiatõve juhtude esinemissagedused (vastavalt 0,43% ja 1,54%) on leitud kolmeteistkümne topeltpimeuuringu analüüsimisel, milles osales 2082 entakapooni saanud ja toimelõpu fenomeni motoorsete fluktuatsioonidega patsienti.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooni kasutamisel sagedamini kui ainult levodopa/DDC inhibiitori kasutamisel, on lõigus 4.8b antud tabelis 1 tähistatud tärniga. Mõned neist kõrvaltoimetest on seotud dopamiinergilise aktiivsuse tõusuga (näit düskineesia, iiveldus ja oksendamine) ja esinevad kõige sagedamini ravi alguses. Levodopa annuse vähendamine leevendab nende dopamiinergiliste reaktsioonide raskust ja esinemissagedust. Väheseid kõrvaltoimeid saab omistada otseselt toimeainele entakapoon - nende hulgas kõhulahtisus ja uriini värvumine punakaspruuniks. Mõnel juhul võib entakapoon põhjustada näiteks naha, küünte, juuste ja higi värvuse muutumist. Teised lõigus 4.8b tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on tärniga tähistatud kas selle alusel, et nende esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes entakapooniga suurem (vähemalt 1% sageduserinevusega) kui ainult levodopa/DDC inhibiitoriga või entakapooni turuletulekujärgsete ohutusandmete aruannetes toodud juhtumite puhul.

Harva on levodopa/karbidopa ravi korral esinenud krampe, kuid põhjuslik seos levodopa/karbidopa raviga ei ole tõestatud.

Impulsikontrolli häired: Dopamiini agonistide ja/või teiste levodopat sisaldavate dopamiinergiliste ravimite (sh Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva) kasutamisel võivad tekkida patoloogiline hasartmängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostlemine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Entakapooni koos levodopaga on seostatud üksikute juhtudega, mille puhul on kirjeldatud liigset päevast unisust ja äkkuinumise episoode.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ravimi turuletulekust alates on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest, kus levodopa ja entakapooni ööpäevased annused olid vastavalt vähemalt 10 000 mg ja 40 000 mg. Nendel juhtudel olid akuutseteks sümptomiteks ja nähtudeks agiteeritus, segasusseisund, kooma, bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia, Cheyne-Stokes’i hingamine, naha, keele ja konjunktiivi värvimuutused ja kromaatuuria. Levodopa/karbidopa/entakapooni akuutse üleannustamise korral on tegevuskava samasugune kui levodopa üleannustamisel. Püridoksiin ei ole siiski levodopa/karbidopa/entakapooni toimete inhibeerimiseks tõhus.

Soovitatav on hospitaliseerimine ja rakendada tuleb üldisi toetavaid meetodeid, sh kohene maoloputus koos korduva aktiivsöe manustamisega. See võib kiirendada entakapooni eliminatsiooni eeskätt selle gastrointestinaalse absorptsiooni/reabsorptsiooni vähendamise arvel. Hingamis-, vereringe- ja neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel neid aegsasti toetada. Alustada tuleb ka patsiendi EKG monitooringuga, sest võimalik on arütmiate teke. Vajadusel tuleb rakendada sobivat antiarütmilist ravi. Kaaluda tuleb ka võimalust, et patsient on sisse võtnud ka teisi toimeaineid lisaks Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva’s sisalduvatele. Dialüüsi efektiivsus üleannuse ravis on teadmata.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, dopa ja selle derivaadid, ATC-kood: N04BA03

Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega juttkehas. Dopamiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Levodopa, dopamiini eellane, läbib hematoentsefaalbarjääri ja leevendab haiguse sümptomeid. Et levodopa metaboliseerub suures osas perifeerias, jõuab ainult väike kogus ravimiannusest kesknärvisüsteemi, kui levodopat manustada ilma metaboolsete ensüümide inhibiitoriteta.

Karbidopa ja benserasiid on perifeerse dopamiindekarboksülaasi (DDC) inhibiitorid, mis vähendavad levodopa perifeerset metabolismi dopamiiniks ja selle tulemusena jääb rohkem levodopat aju jaoks. Kui levodopa dekarboksüleerimist vähendada DDC inhibiitori samaaegse manustamisega, saab kasutada väiksemat levodopa annust ja sellega vähendada kõrvaltoimete (nt iiveldus) esinemissagedust.

Dekarboksülaasi pidurdamisega DDC inhibiitori poolt saab katehool–O- metüültransferaasist (COMT) põhiline perifeerne metaboolne tee, mis katalüüsib levodopa muutumist 3-O-metüüldopaks (3-OMD), võimalikuks kahjulikuks levodopa ainevahetuse saaduseks. Entakapoon on pöörduv, spetsiifiline ja peamiselt perifeerselt toimiv COMT inhibiitor, mis on välja töötatud manustamiseks koos levodopaga. Entakapoon aeglustab levodopa eemaldamist vereringest, mille tulemuseks on levodopa farmakokineetilise profiili graafikul kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemine. Selle tulemusel tugevneb ja pikeneb kliiniline vastus igale levodopa annusele.

Levodopa/karbidopa/entakapooni terapeutiliste toimete tõestusmaterjal põhineb kahel III faasi topeltpimedal uuringul, milles entakapooni või platseebot manustati koos levodopa/DDC inhibiitori annusega kokku 376 patsiendile, kellel esinesid Parkinsoni tõbi ja toimelõpu fenomeniga fluktuatsioonid. Igapäevaselt mõõdeti patsientide kodustest päevikutest ON-aega entakapooniga ja entakapoonita. Esimeses uuringus pikendas entakapoon keskmist igapäevast ON-aega 1 tunni ja

20 minuti (CI95% 45 min; 1 h 56 min) võrra algseisundiga võrreldes. See vastas 8,3%-lisele tõusule igapäevase ON-aja proportsioonis. Igapäevane OFF-aeg lühenes vastavalt 24% entakapoonirühmas ja 0% platseeborühmas. Teises uuringus pikenes keskmine igapäevase ON-aja osa 4,5% (CI95% 0,93%; 7,97%) võrreles algseisundiga, mis tähendab keskmise igapäevase ON-aja pikenemist 35 minuti võrra. Vastavalt lühenes igapäevane OFF-aeg 18% võrra entakapooni rühmas ja 5% võrra platseeborühmas. Et levodopa/karbidopa/entakapooni tablettide toimed on ekvivalentsed entakapooni 200 mg tablettidega, mida manustatakse samaaegselt ravimiturul saadaolevatele toimeainet standardselt vabastavatele vastavates annustes karbidopa/levodopa preparaatidele, on need uuringute tulemused rakendatavad ka levodopa/karbidopa/entakapooni toimete kirjeldamiseks.

Farmakokineetilised omadused

Toimeainete üldised omadused

Imendumine/jaotumine: Levodopa, karbidopa ja entakapooni imendumise osas on isikutevahelised ja -sisesed variatsioonid märkimisväärsed. Nii levodopa kui ka entakapooni imendumine ja eliminatsioon organismist on kiired. Karbidopa imendub ja eritub organismist veidi aeglasemalt levodopaga võrreldes. Kui manustada toimeaineid eraldi, ilma teise kahe toimeaine juuresolekuta, on biosaadavus levodopal 15…33%, karbidopal 40…70% ja entakapoonil 35% pärast 200 mg annuse suukaudset manustamist. Neutraalsete aminohapete poolest rikkad toidud võivad pikendada ja vähendada levodopa imendumist. Toitumine ei mõjuta märkimisväärselt entakapooni imendumist. Nii levodopa jaotusruumala (Vd 0,36…1,6 l/kg) kui ka entakapooni jaotusruumala (VdSS 0,27 l/kg) organismis on keskpärane, karbidopa kohta andmed puuduvad.

Levodopa seondud plasmavalkudele ainult vähesel määral, ligikaudu 10…30% ulatuses ja karbidopa ligikaudu 36% ulatuses, samas kui entakapoon on valdavalt seondunud plasmavalkudele (u 98%), peamiselt seerumi albumiinile. Terapeutilistes kontsentratsioonides ei kõrvalda entakapoon teisi, laialdaselt plasmavalkudele seondunud toimeaineid (nt varfariin, salitsüülhape, fenüülbutasoon või diasepaam) ja need toimeained terapeutilistes või suuremates kontsentratsioonides ei kõrvalda ka entakapooni seondumiskohtadest märkimisväärsel hulgal.

Biotransformatsioon ja eritumine: Levodopa läbib ulatusliku metabolismi, mille saaduseks on erinevad metaboliidid. Kõige olulisemateks metabolismiteedeks on dekarboksüleerimine dopadekarboksülaasi (DDC) poolt ja O-metüülimine katehool-O-metüültransferaasi (COMT) poolt.

Karbidopa metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks, mis erituvad uriiniga glükuroniidide ja konjugeerimata ühenditena. Karbidopa muutumatul kujul moodustab 30% kogu renaalselt eritunud ainest.

Entakapoon metaboliseeritakse peaaegu tervenisti enne eritumist uriiniga (10…20%) ja sapiga/roojaga (80…90%). Põhiline ainevahetusetee on entakapooni ja selle aktiivsete metaboliitide glükuronidatsioon cis-isomeeriks, mis moodustab peaaegu 5% plasma koguhulgast.

Levodopa kogukliirens jääb vahemikku 0,55…1,38 l/kg/h ja entakapoonil ulatub see kuni 0,70 l/kg/h. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on eraldi võttes levodopal 0,6...1,3 tundi, karbidopal 2…3 tundi ja entakapoonil 0,4…0,7 tundi.

Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei ole levodopa ja entakapooni tegelikku akumulatsiooni korduvate annuste manustamisel tekkinud.

In vitro inimese maksa mikrosomaalsetel preparaatidel läbi viidud uuringute andmed viitavad entakapooni võimele pärssida tsükroom P450 (IC50 ~ 4 mikroM). Muud tüüpi P450 isoensüümide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ja CYP2C19) puhul oli entakapooni inhibeerimisvõime vähene või olematu (vt lõik 4.5).

Omadused patsientide erirühmades

Eakad: Kui levodopat manustada ilma karbidopa ja entakapoonita, on levodopa imendumine eakatel suurem ja eliminatsioon aeglasem noorema vanusegrupiga võrreldes. Kuid siiski on pärast karbidopa ja levodopa kombinatsiooni manustamist levodopa imendumine sarnane nii eakatel kui ka noorematel. Eakatel on aga AUC ikkagi 1,5 korda suurem ja seda east sõltuva DDC aktiivsuse vähenemise ja aeglasema kliirensi tõttu. Puuduvad olulised erinevused nooremate (45…64 aastased) ja eakate (65…75 aastased) patsientide karbidopa ja entakapooni AUC väärtuste vahel.

Sugu: Levodopa biosaadavus on naistel märkimisväärselt suurem kui meestel. Levodopa/karbidopa/entakapooni farmakokineetilistes uuringutes on levodopa biosaadavus suurem naistel, seda peamiselt erinevuse tõttu kehakaalus, samas puuduvad soolised erinevused karbidopa ja entakapooni puhul.

Maksakahjustus: Entakapooni metabolism on aeglustunud kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A ja B). Selle tulemuseks on suurenenud entakapooni kontsentratsioon plasmas nii imendumise kui eliminatsiooni faasis (vt lõigud 4.2 ja 4.3 ). Teatatud ei ole ühestki spetsiaalsest karbidopa ja levodopa farmakokineetilisest uuringust maksakahjustusega patsientidel, kuid siiski on soovitatav, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente ravitakse levodopa/karbidopa/entakapooniga ettevaatlikult.

Neerukahjustus: Neerukahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Teada ei ole ka spetsiaalsetest levodopa ja karbidopa farmakokineetikat käsitlevatest uuringutest neerukahjustusega patsientidel. Siiski peaks kaaluma levodopa/karbidopa/entakapooni annustamisvahemike pikendamist dialüüsravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud levodopa, karbidopa ja entakapooniga eraldi või kombinatsioonis ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes entakapooniga esines aneemiat, mis tekkis kõige tõenäolisemalt entakapooni võime tõttu moodustada rauakelaate. Entakapooni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes leiti vähenenud lootemassi ja pisut aeglustunud luude arengut küülikutel, kellele manustati ravimit terapeutilises vahemikus süsteemse ekspositsiooni tingimustes. Nii levodopa eraldi kui karbidopa ja levodopa kombinatsioon põhjustasid küülikutel siseelundite ja luustiku väärarenguid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba laktoos

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Povidoon (K-30)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 175 päeva.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud HDPE pudelid valge läbipaistmatu PP avamiskindla või avamis- ja lapsekindla keeratava korgiga, mis sisaldavad ränigeelkuivatusainet.

Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 130, 150, 175, 200 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg/18,75 mg/200 mg: 853414

100 mg/25 mg/200 mg: 853714

150 mg/37,5 mg/200 mg: 853514

200 mg/50 mg/200 mg: 854314

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

75 mg/18,75 mg/200 mg; 100 mg/25 mg/200 mg; 200 mg/50 mg/200 mg: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14.09.2016

150 mg/37,5 mg/200 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.09.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2016