Lamivudinezidovudine sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (300mg +150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamivudine/Zidovudine Sandoz 150 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini ja 300 mg zidovudiini. INN. Lamivudinum, zidovudinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge või valkjas, poolitusjoonega, kapslikujuline, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 17,5 mm x 8,0 mm, ühel küljel on pimetrükk „H“ ja teisel küljel „L“ ja „9“, mis on eraldatud poolitusjoonega.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Retroviirusvastane kombineeritud ravi HIV-infektsiooni korral (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz't võib võtta koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata. Patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, võib need purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule, mis tuleb kohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga vähemalt 30 kg: Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e soovitatavaks suukaudseks annuseks on üks tablett 2 korda ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga 21...30 kg: Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e soovitatav suukaudne annus on pool tabletti hommikul ja üks terve tablett õhtul.

Lapsed kehakaaluga 14...21 kg: Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e soovitatav suukaudne annus on pool tabletti kaks korda ööpäevas.

Annustamisskeem 14...30 kg kaaluvatele lastele põhineb peamiselt farmakokineetilisel modelleerimisel, mida toetavad andmed kliinilistest uuringutest, kus kasutati eraldi lamivudiini ja zidovudiini. Tekkida võib zidovudiini üleekspositsioon, mistõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida. Kui 21...30 kg kaaluvatel patsientidel ilmnevad seedetrakti talumatuse nähud, võib

taluvuse parandamiseks kasutada alternatiivset annustamisskeemi (pool tabletti kolm korda ööpäevas).

Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e tablette ei tohi kasutada lastel kehakaaluga alla 14 kg, kuna annust ei saa täpselt kohandada lapse kehakaalu järgi. Nendel patsientidel tuleb lamivudiini ja zidovudiini kasutada eraldi preparaatidena vastavalt nende annustamissoovitustele. Nende patsientide ja samuti patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, on olemas nii lamivudiini kui zidovudiini suukaudne lahus.

Kui vajalik on ravi lõpetamine ühega Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e toimeainetest või annuse vähendamine, on saadaval lamivudiini ja zidovudiini eraldi preparaadid tablettide/kapslite ja suukaudse lahusena.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini ja zidovudiini kontsentratsioon suurenenud kliirensi vähenemise tõttu. Seetõttu on nendel patsientidel vajalik annuse korrigeerimine. Neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≤50 ml/min, soovitatakse üle minna lamivudiini ja zidovudiini eraldi preparaatide manustamisele. Arstid peavad tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Maksakahjustus

Tsirroosiga patsientidelt saadud vähesed andmed näitavad, et maksakahjustusega patsientidel võib zidovudiin vähenenud glükuroniseerimise tõttu kuhjuda. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Kuna vajalik võib olla zidovudiini annuse korrigeerimine, soovitatakse raske maksakahjustusega patsientidel asendada kombineeritud preparaat lamivudiini ja zidovudiini eraldi manustamisega. Arstid peavad tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Annuse kohandamine hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsientidel

Zidovudiini annust tuleb korrigeerida, kui hemoglobiinisisaldus langeb alla 9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiile on vähem kui 1,0 x 10/l (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuna Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e annuse korrigeerimine ei ole võimalik, siis tuleb zidovudiini ja lamivudiini manustada eraldi preparaatidena. Arstid peavad tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Annustamine eakatel

Andmed puuduvad. Vanusest tulenevate näitajate muutuste, neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutus, tõttu tuleb neid patsiente ravide erilise ettevaatusega.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsientidel, kelle on ebanormaalselt madal neutrofiilide arv (<0,75 x 10/l) või hemoglobiini kontsentratsioon (<7,5 g/dl või 4,65 mmol/l), on zidovudiin ning seetõttu ka Lamivudine/Zidovudine Sandoz vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Selles lõigus on toodud hoiatused ja ettevaatusabinõud nii lamivudiini kui ka zidovudiini kohta. Kombineeritud preparaadi Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e puhul täiendavaid ettevaatusabinõusid ja hoiatusi pole.

Kui tekib vajadus annuse korrigeerimiseks, soovitatakse lamivudiini ja zidovudiini manustada eraldi preparaatidena (vt lõik 4.2). Sellistel juhtudel peab arst tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Vältida tuleb stavudiini kasutamist koos zidovudiiniga (vt lõik 4.5).

Oportunistlikud infektsioonid

Lamivudine/Zidovudine Sandoz-ravi või mistahes muu retroviirusvastase ravi ajal esineb jätkuvalt võimalus oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooni tüsistuste tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema HIV-infektsiooni ravi kogemusega arstide hoolika järelevalve all.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Zidovudiinravi saavatel patsientidel on tõenäoline aneemia, neutropeenia ja leukopeenia (tavaliselt neutropeeniale järgnevalt) esinemine. Need kõrvaltoimed esinesid sagedamini zidovudiini suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) kasutamisel, samuti patsientidel, kellel oli enne ravi väike luuüdi reserv, eriti kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral. Seetõttu tuleb Lamivudine/Zidovudine Sandoz ravi ajal hoolikalt jälgida verenäitajaid (vt lõik 4.3). Hematoloogilised kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt alles pärast 4- kuni 6-nädalast ravi. HIV-infektsiooni väljendunud sümptomitega patsientidel on soovitav esimese 3 kuu jooksul teha vereanalüüse iga 2 nädala järel ning seejärel kord kuus.

HIV-infektsiooni varases staadiumis esinevad hematoloogilised kõrvaltoimed harva. Patsiendi üldseisundist lähtuvalt võib vereanalüüse teha harvem, näiteks iga 1…3 kuu järel. Zidovudiini annuse täiendav korrigeerimine on vajalik juhul, kui Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e ravi ajal tekib raske aneemia või luuüdi supressioon, või ka eelnevalt langenud luuüdi funktsiooniga patsientidel, nt hemoglobiiniväärtus <9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv <1,0 x 10/l (vt lõik 4.2). Kuna Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e annuse korrigeerimine ei ole võimalik, siis tuleb zidovudiini ja lamivudiini manustada eraldi preparaatidena. Arstid peavad tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Pankreatiit

Lamivudiini ja zidovudiiniga ravitud patsientidel on harva tekkinud pankreatiit. Ei ole selge, kas need juhud on olnud tingitud retroviirusvastasest ravist või ravitavast HIV-infektsioonist. Lamivudine/Zidovudine Sandoz-ravi tuleb katkestada kohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised sümptomid või laboratoorsete näitajate kõrvalekalded.

Laktatsidoos

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi teket, millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline hüperlakteemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kehakaalu langus, respiratoorsed sümptomid (kiire ja/või sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoos lõpeb sageli surmaga ja võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega.

Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõnda kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi zidovudiiniga tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlakteemia ja metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi aktiivsuse kiire tõus.

Zidovudiini manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning kes saavad ravi alfainterferooni ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vitro ja in vivo on näidatud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt.

Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Lipoatroofia

Zidovudiinravi on seostatud nahaaluse rasvkoe kadumisega, mis omakorda on seotud mitokondriaalse toksilisusega. Lipoatroofia esinemissagedus ja raskusaste on seotud kumulatiivse ekspositsiooniga. Rasvkoe kadumine, mis on enim väljendunud näo, jäsemete ja tuharate piirkonnas, ei pruugi olla pöörduv pärast üleminekut zidovudiinivabale ravile. Ravi ajal zidovudiini ja zidovudiini sisaldavate ravimitega (lamivudiin/zidovudiini ja abakaviir/lamivudiin/zidovudiin) tuleb patsiente regulaarselt hinnata lipoatroofia nähtude suhtes. Kui esineb lipoatroofia kujunemise kahtlus, tuleb üle minna teisele ravile.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia (varem tuntud kui Pneumocystis carinii pneumoonia). Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Maksahaigus

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis 100 mg lamivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Zidovudiini ohutus ja efektiivsus raskete kaasnevate maksahaigustega patsientidel ei ole tõestatud.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviirusvastase kombinatsioonraviga, on kõrgenenud risk maksaga seotud raskete ja potentsiaalselt letaalsete kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusvastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käivast informatsioonist.

Kui ravi Lamivudine/Zidovudine Sandoz’ega katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, soovitatakse perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid 4 kuu jooksul, sest lamivudiinravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise.

Varasema maksafunktsiooni häirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid patsiente tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

C-hepatiidi koinfektsiooniga patsiendid

Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esinevad liigesvalu, liigesjäikus või liikumisraskused.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz’t ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Lamivudine/Zidovudine Sandoz sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, võivad ravimi kasutamisel tekkida mõlema toimeainega seotud koostoimed. Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini vahel ei esine kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin metaboliseerub peamiselt UGT ensüümide vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega koosmanustamisel võib muutuda zidovudiini ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitorite või nefrotoksiliste ravimitega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Lamivudiin ja zidovudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) vahendusel, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Seetõttu esineb väike tõenäosus koostoimete tekkeks retroviirusevastaste proteaasi inhibiitorite, mitte- nukleosiidide ja teiste ravimitega, mis metaboliseeruvad põhiliste P450 ensüümide kaudu.

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

vähenemiseni.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

ANTIHISTAMIINIKUMID (HISTAMIINI H-RETSEPTORITE BLOKAATORID)

Lühendid: ↑ = tõus; ↓=langus; ↔= olulise muutuseta; AUC=kontsentratsioonikõvera alune pindala;

Cmax=maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F=näiline oraalne kliirens

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.4).

Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusvastases raviskeemis, kui zidovudiin on juba kasutusele võetud. See on eriti oluline patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist tingitud aneemia.

Samaaegne ravi, eriti akuutne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega (nt süsteemne pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin, gantsikloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksorubitsiin) võib samuti suurendada zidovudiini kõrvaltoimete riski. Kui vajalik on samaaegne ravi Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e ja mõne nimetatud ravimiga, tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ja hematoloogilisi näitajaid ning vajadusel vähendada ühe või mitme ravimi annust. Kliinilistest uuringutest saadud piiratud andmed ei näita zidovudiini kõrvaltoimete riski olulist suurenemist kotrimoksasooli (vt ülaltoodud informatsiooni lamivudiini ja kotrimoksasooli koostoimete kohta), pentamidiini aerosooli, pürimetamiini ja atsükloviiri profülaktiliste annuste samaaegsel kasutamisel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Antud juhul on näidatud, et zidovudiini manustamine rasedatele koos sellele järgneva vastsündinute raviga vähendanud HIV ülekandumist emalt lootele. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 3000 raseda andmed lamivudiini/zidovudiini kasutamise kohta esimesel trimestril, kellest üle 2000 kasutasid nii lamivudiini kui zidovudiini) näitab, et lamivudiini või zidovudiini kasutamisel ei esine väärarenguid. Mainitud suure hulga andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning ühes loomkatses on näidatud, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu Lamivudine/Zidovudine Sandoz ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on näidatud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Lamivudiin ja zidovudiin erituvad rinnapiima, kus nende kontsentratsioon on sarnane kontsentratsioonile vereplasmas.

Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (<4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see väheneb järjest mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed on 24 nädala vanused. Puuduvad andmed lamivudiini ohutuse kohta selle manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

Pärast zidovudiini 200 mg ühekordse annuse manustamist HIV-infektsiooniga naistele oli zidovudiini keskmine kontsentratsioon sarnane inimese rinnapiimas ja seerumis.

HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ole zidovudiini ega lamivudiini puhul ilmnenud fertiilsuse häireid. Puuduvad andmed nende ravimite mõju kohta naise fertiilsusele.

Meestel ei avaldanud zidovudiin mõju spermatosoidide arvule, morfoloogiale ega liikuvusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid on kirjeldatud lamivudiini ja zidovudiini manustamisel nii eraldi kui kombineeritult. Sageli ei ole võimalik eristada, kas kõrvaltoime on põhjustanud lamivudiin, zidovudiin või HIV- infektsiooni raviks kasutatavad mitmed muud ravimid või ravitav HIV-infektsioon.

Kuna Lamivudine/Zidovudine Sandoz sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, siis võivad kõrvaltoimed oma tüübilt ja raskuselt olla mõlemale omased. Mõlema ravimi koosmanustamisel ei ole toksilisuse suurenemist täheldatud.

Zidovudiini kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi juhtusid (mis on mõnikord lõppenud surmaga), millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia (vt lõik 4.4).

Zidovudiinravi on seostatud nahaaluse rasvkoe kadumisega, mis on enim väljendunud näo, jäsemete ja tuharate piirkonnas. Patsiente, kes saavad ravi Lamivudine/Zidovudine Sandoz’ega, tuleb sageli uurida ja küsitleda lipoatroofia nähtude suhtes. Kui leitakse lipoatroofia kujunemine, ei tohi ravi Lamivudine/Zidovudine Sandoz’ega jätkata (vt lõik 4.4).

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4)

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lamivudiin

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõlemad mõnikord rasked), trombotsütopeenia. Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine. Harv: hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia.

Harv: Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired

Harv: rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik

Zidovudiin

1. Täiskasvanutel ja noorukitel on kõrvaltoimete profiil sarnane. Kõige raskemad kõrvaltoimed on aneemia (mis võib vajada vereülekandeid), neutropeenia ja leukopeenia. Need esinevad sagedamini suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) manustamisel ja kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral (eriti kui enne ravi on väike luuüdi reserv) ning eriti patsientidel, kellel on CD4 rakkude arv alla 100/mm3 (vt lõik 4.4).

Neutropeenia esinemissagedus on suurem patsientidel, kellel on enne zidovudiini manustamist neutrofiilide hulk väike, hemoglobiini väärtus ja -vitamiiniB plasmakontsentratsioon madal.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, neutropeenia ja leukopeenia

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia ja pantsütopeenia (koos luuüdi hüpoplaasiaga)

Harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Väga harv: aplastiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Harv: laktatsidoos hüpokseemiata, isutus

Psühhiaatrilised häired

Harv: ärevus ja depressioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Sage: pearinglus

Harv: unetus, tundehäired, unisus, vaimne loidus, krambid

Südame häired

Harv: kardiomüopaatia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe

Harv: köha

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus

Sage: oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus Aeg-ajalt: kõhupuhitus

Harv: suulimaskesta pigmentatsioon, maitsetundlikkuse muutused ja düspepsia, pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemine

Harv: maksahäired, nt steatoosiga kulgev raske hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: lööve ja sügelus

Harv: küünte ja naha pigmentatsioon, urtikaaria ja higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia

Aeg-ajalt: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired

Harv: sagenenud urineerimine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: halb enesetunne

Aeg-ajalt: palavik, üldine valusündroom ja asteenia

Harv: külmavärinad, valu rindkeres ja gripitaoline sündroom

Nii platseebokontrolliga kui avatud uuringutest saadud andmed näitavad, et iivelduse ja teiste sageli kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus väheneb järjest aja jooksul esimesel paaril zidovudiinravi nädalal.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Kogemus lamivudiini/zidovudiini üleannustamisega on piiratud. Ägeda üleannustamise spetsiifilisi sümptomeid, välja arvatud need, mis kirjas kõrvaltoimete lõigus, ei teata. Lamivudiini ja zidovudiini üleannustamine ei ole lõppenud surmaga, kõik patsiendid on paranenud.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmnemise suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi ehkki seda ei ole uuritud. Hemodialüüsil ja peritoneaaldialüüsil näib olevat piiratud mõju zidovudiini elimineerimiseks, kuid soodustavad glükuroniidmetaboliidi eliminatsiooni. Üksikasjalikuma informatsiooni saamiseks peavad arstid tutvuma lamivudiini ja zidovudiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR01

Lamivudiin ja zidovudiin on nukleosiidi analoogid, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) vastu. Lisaks on lamivudiinil toime ka B-hepatiidiB viiruse (HBV) vastu. Mõlemad ravimid metaboliseeruvad rakusiseselt aktiivseteks metaboliitideks lamivudiin-5’-trifosfaadiks ja zidovudiin-5’-trifosfaadiks. Nende põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela katkestamises. Lamivudiintrifosfaat ja zidovudiintrifosfaat inhibeerivad selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro, lamivudiin toimib ka zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud ravimid: abakaviir, didanosiin ja nevirapiin). In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet zidovudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud ravimid: abakaviir, didanosiin ja alfainterferoon).

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirus vastast ravi. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusvastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusvastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga piiratud ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Igal juhul tuleb ravi alustamist nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) eelistada lamivudiinravi jätkamisele. Seetõttu tuleb lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviirusvastaste ravimite nukleosiidi inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviirusvastane toime säilib lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviirusvastase toime lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on alla 4 korra vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütide- makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal. Resistentsust tümidiini analoogide suhtes (siia kuulub ka zidovudiin) on hästi iseloomustatud ja see on tingitud kuni kuue spetsiifilise mutatsiooni järkjärgulisest kuhjumisest HIV pöördtranskriptaasi koodonites 41, 67, 70, 210, 215 ja 219. Viirused omandavad fenotüübilise resistentsuse tümidiini analoogide suhtes mutatsioonide kombineerumise teel koodonites 41 ja 215 või kuuest mutatsioonist vähemalt nelja

kuhjumisel. Need tümidiini analoogi mutatsioonid üksinda ei põhjusta ristuvat resistentsust teiste nukleosiididega, võimaldades teiste registreeritud pöördtranskriptaasi inhibiitorite järgnevat kasutamist.

Mitme ravimi suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone on kahte tüüpi, esimest iseloomustavad mutatsioonid HIV pöördtranskriptaasi koodonites 62, 75, 77, 116 ja 151 ning teine hõlmab T69S mutatsiooni pluss 6-aluselise paari lisandumist samas positsioonis, mille tulemuseks on fenotüübiline resistentsus zidovudiini ning samuti teiste nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes. Mõlemad mutatsioonide tüübid limiteerivad oluliselt tulevasi ravivõimalusi.

Kliiniline kogemus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka ja suurendab CD4 rakkude arvu. Kliiniliste uuringute andmed osutavad, et lamivudiin kombinatsioonis zidovudiiniga vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Lamivudiini ja zidovudiini on laialdaselt kasutatud retroviirusvastase kombineeritud ravi komponentidena koos teiste sama rühma (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või erinevate rühmade (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviirusvastaste ravimitega.

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et lamivudiini kombinatsioon zidovudiiniga lükkab edasi zidovudiinile resistentsete isolaatide tekkimise isikutel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. Patsientidel, kes saavad lamivudiini ja zidovudiini koos või ilma samaaegse retroviirus vastase ravita ja kellel juba esineb M184V mutantviirus, viibib ka nende mutatsioonide teke, mis põhjustavad resistentsust zidovudiinile ja stavudiinile (tümidiini analoogmutatsioonid; TAM).

Seost HIV in vitro tundlikkuse lamivudiini ja zidovudiini suhtes ning kliinilise vastuse vahel lamivudiini/zidovudiini sisaldavale ravile alles uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida 100 mg lamivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviirus vastaste ravimitega).

Lamivudiini kasutamist ei ole eraldi uuritud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuvana HBV-infektsioon.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lamivudiin ja zidovudiin imenduvad seedetraktist hästi. Suu kaudu manustatud lamivudiini biosaadavus on täiskasvanutel tavaliselt 80…85% ja zidovudiini biosaadavus 60…70%.

Bioekvivalentsusuuringus võrreldi lamivudiini/zidovudiini ning koos manustatud 150 mg lamivudiini ja 300 mg zidovudiini tablette. Uuriti ka toidu mõju imendumise kiirusele ja ulatusele. Lamivudiin/zidovudiin oli bioekvivalentne 150 mg lamivudiini ja 300 mg zidovudiini tablettidega, kui neid manustati tühja kõhuga.

Pärast lamivudiini/zidovudiini ühekordse annuse manustamist olid tervetel vabatahtlikel keskmised (CV) lamivudiini ja zidovudiini Cmax (maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas) vastavalt 1,6 mikrogrammi/ml (32%) ja 2,0 mikrogrammi/ml (40%) ja vastavad AUC väärtused olid 6,1 mikrogrammi h/ml (20%) ja 2,4 mikrogrammi h/ml (29%). Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (tmax) mediaan (vahemik) oli lamivudiinil 0,75 (0,50...2,00) tundi ja zidovudiinil 0,50

(0,25...2,00) tundi. Lamivudiini ja zidovudiini imendumise ulatus (AUC∞) ja poolväärtusajad olid pärast lamivudiini/zidovudiini koos toiduga manustamist sarnased tühja kõhuga manustamisel saadud väärtustele, kuigi imendumise kiirus (Cmax, tmax) vähenes. Nende andmete põhjal võib lamivudiini/zidovudiini manustada koos toiduga või ilma.

Purustatud tablettide manustamine koos väikese koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei tohiks mõjutada farmatseutilist kvaliteeti ega muuta seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel vees eeldusel, et patsient purustab ja segab 100% tabletist ning neelab selle kohe.

Jaotumine

Lamivudiini ja zidovudiini intravenoosse manustamise uuringud näitasid, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 1,3 ja 1,6 l/kg. Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning tema seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga on vähene (seonduvus seerumi albumiiniga in vitro <36%). Zidovudiini seonduvus plasmavalkudega on 34...38%. Lamivudine/Zidovudine Sandoz'e kasutamisel ei ole oodata koostoimeid, mille põhjuseks on väljatõrjumine seosest plasmavalkudega.

Andmed näitavad, et lamivudiin ja zidovudiin tungivad kesknärvisüsteemi ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku. 2…4 tundi pärast lamivudiini ja zidovudiini suukaudset manustamist on nende kontsentratsioonide suhe tserebrospinaalvedelikus ja vereplasmas vastavalt 0,12 ja 0,5. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata.

Biotransformatsioon

Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Lamivudiin eraldub valdavalt muutumatul kujul neerude kaudu. Lamivudiini puhul on koostoimete tekkimise tõenäosus väike, kuna tema metabolism (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega on vähesed.

50…80% zidovudiinist eritub uriiniga metaboliitidena, millest peamine on zidovudiin-5’-glükuroniid. Pärast intravenoosset manustamist leitud zidovudiini metaboliit on 3’-amino-3’-deoksütümidiin (AMT).

Eritumine

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/h/kg, valdav on renaalne kliirens (>70%) orgaanilise katioonse transportsüsteemi kaudu. Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni häirete korral on lamivudiini eritumine häiritud. Kui kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2 ).

Zidovudiini intravenoosse manustamise uuringutes oli keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg 1,1 tundi ja keskmine süsteemne kliirens 1,6 l/h/kg. Zidovudiini renaalne kliirens on 0,34 l/h/kg, mis näitab glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivset tubulaarset sekretsiooni neerudes. Kaugelearenenud neerupuudulikkusega patsientidel zidovudiini kontsentratsioon suureneb.

Farmakokineetika lastel

1. Lastel vanuses üle 5...6 kuu on zidovudiini farmakokineetiline profiil sarnane täiskasvanute omaga. Zidovudiin imendub hästi soolest ning kõigi täiskasvanutel ja lastel uuritud annuste puhul jäi biosaadavus vahemikku 60...74% (keskmine 65%). Cssmax väärtused olid 4,45 mikromooli (1,19 mikrogrammi/ml) pärast zidovudiini annuse 120 mg/m2 kehapinna kohta (lahusena) ja 7,7 mikromooli (2,06 mikrogrammi/ml) pärast 180 mg/m2 kehapinna kohta manustamist. Annuse 180 mg/m2 neli korda ööpäevas manustamisel lastele saadi sarnased süsteemse ekspositsiooni väärtused (24-tunni AUC 40,0 h mikromooli või 10,7 h mikrogrammi/ml) nagu annuse 200 mg kuus korda ööpäevas manustamisel täiskasvanutele (40,7 h mikromooli või 10,9 h mikrogrammi/ml).
2. Kuuel HIV-infektsiooniga lapsel vanuses 2...13 aastat hinnati zidovudiini farmakokineetikat ajal, mil nad said 120 mg/m2 zidovudiini kolm korda ööpäevas, ja uuesti pärast üleminekut 180 mg/m2 kaks

korda ööpäevas manustamisele. Ravimi kaks korda päevas manustamisel olid süsteemse ekspositsiooni (ööpäevase AUC ja Cmax) väärtused plasmas samaväärsed nagu sama ööpäevase koguannuse manustamisel kolm korda päevas [Bergshoeff, 2004].

1. Üldiselt on lamivudiini farmakokineetika lastel sarnane täiskasvanute omaga. Siiski, alla 12-aastastel lastel on absoluutne biosaadavus vähenenud (ligikaudu 55…65%). Lisaks sellele on lastel suuremad süsteemse kliirensi väärtused, mis vähenevad vanuse suurenedes ja lähenevad täiskasvanu väärtustele ligikaudu 12. eluaasta vanuses. Nimetatud erinevuste tõttu on lamivudiini soovitatav annus lastele (vanus üle 3 kuu ja kehakaal alla 30 kg) 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Selle annuse järgselt saavutatav keskmine AUC0-12 jääb vahemikku ligikaudu 3800...5300 ng h/ml. Hiljutised leiud näitavad, et ravimi ekspositsioon võib <6-aastastel lastel väheneda umbes 30% võrreldes teiste vanusegruppidega. Praegu oodatakse selle kohta täiendavaid andmeid. Praegu ei viita olemasolevad andmed lamivudiini väiksemale efektiivsusele antud vanusegrupis.

Farmakokineetika raseduse ajal

Lamivudiini ja zidovudiini farmakokineetika oli samasugune nagu mitterasedatel naistel.

Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini ja zidovudiini kombineeritud kasutamisel esinevad kliiniliselt olulised toimed on aneemia, neutropeenia ja leukopeenia.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Uuringutes bakteritega lamivudiini ega zidovudiini puhul mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni in vitro imetajate uuringutes , nt hiire lümfoomi uuringus.

Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Suukaudse korduva annuse mikrotuumatestis hiirtel oli zidovudiinil klastogeenne toime. Zidovudiinravi saavate AIDSi-patsientide perifeerse vere lümfotsüütides on täheldatud rohkem kromosoomi kahjustusi.

Pilootuuring näitas, et nendel täiskasvanutel ja rasedatel naistel, kes võtavad zidovudiini HIV-1 infektsiooni raviks või viiruse emalt lapsele ülekandmise profülaktikaks, kuulub zidovudiin leukotsüütide tuuma DNA koosseisu. Zidovudiin kuulus nabaväädi vere leukotsüütide koosseisu lastel, kelle emad said ravi zidovudiiniga. Transplatsentaarse toksilisuse uuringus ahvidel võrreldi zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud.

Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud.

Hiirtel ja rottidel teostatud zidovudiini suukaudsetes kartsinogeensusuuringutes täheldati hilistekkelisi tupeepiteeli kasvajaid. Järgnev intravaginaalne kartsinogeensusuuring kinnitas hüpoteesi, et tupekasvajad tekkisid näriliste tupeepiteeli pikaajalise kokkupuute tagajärjel suurtes kontsentratsioonides uriinis sisalduva metaboliseerumata zidovudiiniga. Teisi ravimiga seotud kasvajaid kummalgi liigil ei täheldatud.

Lisaks sellele on hiirtel teostatud kaks transplatsentaarset kartsinogeensusuuringut. Ühes uuringus, mis viidi läbi USA Rahvusliku Vähiinstituudi poolt, manustati zidovudiini tiinetele hiirtele maksimaalsetes talutavates annustes 12. kuni 18. gestatsioonipäevani. Üks aasta pärast sündi täheldati järglastel, kelle emadele manustati suurimat annust (420 mg/kg kehakaalu kohta), kopsu-, maksa- ja emasloomade reproduktiivsüsteemi kasvajate esinemissageduse suurenemist.

Teises uuringus manustati hiirtele zidovudiini annustes kuni 40 mg/kg 24 kuu vältel alates 10. gestatsioonipäevast. Raviga seotud leiud piirdusid hilistekkeliste tupeepiteeli kasvajatega, mida täheldati sarnase esinemissageduse ja avaldumisajaga kui standardses kartsinogeensusuuringus. Seega ei andnud teine uuring tõendeid selle kohta, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen.

Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski inimestele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on lamivudiin põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel. Zidovudiinil on sarnane toime mõlemale liigile, kuid vaid väga suurte annuste kasutamisel. Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Emasloomale toksiliste zidovudiini annuste manustamine rottidele organogeneesi perioodil viis väärarengute esinemissageduse suurenemiseni, seda ei täheldatud aga väiksemate annuste kasutamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos 3cP

Hüpromelloos 6cP

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC-alumiiniumblistrid, pakendatud kartongkarpidesse, sisaldavad 60, 120 ja 180 polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2017