Lopamol - tabl 40mg n4; n7; n10; n14; n20; n28; n30; n50; n56; n84; n98; n100; n200; n500 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LOPAMOL, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

LOPAMOL, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

LOPAMOL, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina).

INN. Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg: Valged, ümmargused, kaksikkumerad, 7 mm, õhukese polümeerikattega tabletid. 20 mg: Valged, ümmargused, kaksikkumerad, 9 mm, õhukese polümeerikattega tabletid. 40 mg: Valged, ovaalsed, kaksikkumerad, 8,2 x 17 mm, õhukese polümeerikattega tabletid.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist LOPAMOL’iga tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust alandavale dieedile, mis peab jätkuma kogu LOPAMOL-raviperioodi vältel.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib kohandada 4-nädalaste või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia

Enamikul patsientidest saavutatakse kontroll atorvastatiini annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ja maksimaalne ravivastus saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Patsientidel tuleb ravi alustatada 10 mg atorvastatiiniga ööpäevas. Annused peavad olema individuaalsed ja neid kohandatakse iga 4 nädala järel kuni 40 mg-ni ööpäevas. Seejärel võidakse annust suurendada maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineerida 40 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Saadaval on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10…80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiididesisaldust langetava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui nimetatud ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

Primaarsetes ennetusuuringutes oli annus 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus

Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Atorvastatiini tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatiin on vastunäidustatud aktiivse maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel

Efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste kasutamisel sarnane nagu üldpopulatsioonis täheldatud.

Lapsed

Hüperkolesteroleemia:

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis ja patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos annuse suurendamisega kuni 20 mg-ni ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse ravivastuse ja talutavuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg/kg kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis

LOPAMOL on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ja seda võib manustada ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

LOPAMOL on vastunäidustatud patsientidel:

-kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri;

-raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale

Enne ravi alustamist ja seejärel perioodiliselt tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsientidel, kellel tekivad mistahes maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsiente jälgida kuni kõrvalekallete normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsuse suurenemine rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri püsib, on soovitatav annust vähendada või atorvastatiin-ravi katkestada (vt lõik 4.8).

Atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)]

Insuldi alatüüpide post-hoc analüüsis ilma südame koronaarhaiguseta [Coronary Heart Disease (CHD)] patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA), esines platseeboga võrreldes hemorraagilist insulti rohkem neil patsientidel, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt. Varasema hemorraagilise insuldi või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski ja kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda võimalikku riski hemorraagilise insuldi tekkeks (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele

Harvadel juhtudel võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid avaldada toimet skeletilihastele ja põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiniinkinaasi (CK) taseme oluline tõus (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Suhkurtõbi

Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoosisisaldust ning võivad mõningatel kõrge suhkurtõve riskiga patsientidel kutsuda esile ravi vajava hüperglükeemia. Samas kaalub selle riski üles statiinide kasutamisest saadav vaskulaarsete riskide vähenemine, mistõttu see ei tohiks olla statiinravi katkestamise põhjuseks. Riskiga patsiente (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m2 kohta, triglütseriidide tõusnud tase, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Enne ravi

Atorvastatiini tuleb ettevaatusega välja kirjutada patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkeks. Järgmistes olukordades tuleb enne statiinravi alustamist mõõta CK taset:

-Neerukahjustus

-Hüpotüreoidism

-Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

-Varem esinenud lihastoksilisus statiin- või fibraatraviga

-Varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi

-Eakatel patsientidel (vanus >70 aasta) tuleb sellise mõõtmise vajalikkust kaaluda vastavalt teiste rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolule.

-Olukorrad, kus plasmatasemed võivad suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Sellistes olukordades tuleb kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide vahekorda ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CK tasemed on ravieelselt oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi (CK) ei tohi määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb CK sisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Kui CK tasemed on ravieelselt oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb 5...7 päeva jooksul taset uuesti määrata, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal

-Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe, kui neil tekib lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

-Kui need sümptomid tekivad ajal, kui patsient saab ravi atorvastatiiniga, tuleb määrata nende CK tasemed. Kui leitakse, et need tasemed on oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.

-Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

-Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini taasmanustamist või mõne muu statiini manustamise alustamist väikseima annusega ja hoolika järelevalve all.

-Ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada, kui ilmneb CK tasemete kliiniliselt märkimisväärne tõus (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb, kui atorvastatiini manustatakse samaaegselt koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Risk müopaatia tekkeks võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel kasutamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Juhtudel, kui nende ravimite koosmanustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid saavad ravimeid, mis suurendavad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, on soovitatav kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne kasutamine ei ole soovitav, seetõttu võib kaaluda fusidiinhapperavi ajal atorvastatiini manustamise ajutist katkestamist (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide kasutamisel on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Avalduvate nähtude hulka võivad kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi lõpetada.

Lapsed

Ohutus arengule ei ole lastel tõestatud (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P4503A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks. CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ja müopaatia riski suurenemiseni. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne) manustamist. Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende koosmanustamine atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini koosmanustamine tsütokroom P4503A indutseerijatega (nt efavirens, rifampiin, naistepuna) võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P4503A indutseerimine ja maksarakkudesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi efektiivsust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada (vt tabel 1). Maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi efektiivsuse kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid

Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud kõrvaltoimete, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibriinhappe derivaatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks ja patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud kõrvaltoimete, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib seega esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Kolestipooli koosmanustamisel atorvastatiiniga olid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid madalamad (ligikaudu 25% võrra). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape

Atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinide puhul, on turuletulekujärgselt atorvastatiini ning fusidiinhappe samaaegsel manustamisel teatatud lihastega seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas rabdomüolüüsist. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin

10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid

Atorvastatiini kooskasutamisel suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin

Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante võtvatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse atorvastatiini annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

&Andmed, mis on esitletud “x-korda” kirjeldatakse kui muutust harilikku suhtarvu samaaegselt ning monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis

on esitletud %-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust pole).

#Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.

*Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas samuti aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja AUC aktiivsust (atorvastatiin ja metaboliidid).

&Andmed, mis on esitletud %-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes

atorvastatiiniga (nt 0% = muutust pole).

*Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

Suurenemine on märgitud kui: “↑”, vähenemine kui: “↓”

Lapsed

Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

LOPAMOL on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomuuringud on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite

katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi LOPAMOL´i kasutada naistel, kes on rasedad, proovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi LOPAMOL´iga tuleb lõpetada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased (vt lõik 5.3). Tõsiste kõrvaltoimete tekkimise võimaluse tõttu, ei tohi LOPAMOL´i võtvad naised lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil toimet isaste ega emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Atorvastatiinil ei ole märkimisväärset mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimed on esitatud hinnangulise esinemissageduse alusel vastavalt järgmisele konventsioonile: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergilised reaktsioonid.

Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperglükeemia.

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, amneesia.

Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: hägustunud nägemine.

Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: tinnitus.

Väga harv: kuulmiskadu.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, diarröa.

Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hepatiit.

Harv: kolestaas.

Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: urtikaaria, nahalööve, sügelus, alopeetsia.

Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas multiformne erüteem), Stevens-Johnson’i sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.

Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeersed tursed, väsimus, palavik.

Uuringud

Sage: maksafunktsiooni testides kõrvalekalded, kreatiinkinaasi taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega on ka atorvastatiini saavatel patsientidel teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (>3 korda üle normi ülemise piiri) esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. Need suurenemised olid annusest sõltuvad ja pöörduvad kõigil patsientidel.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, esines sarnaselt teiste HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Taseme tõusu rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:

Ravimrühmale omased toimed:

-Seksuaalfunktsiooni häired.

-Depressioon.

-Erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

-Diabeet: Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI>30kg/m, triglütseriidide tõusnud tase, anamneesis hüpertensioon).

Lapsed

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad ohutusandmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid <6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 228 patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired

Sage: Peavalu.

Seedetrakti häired

Sage: Kõhuvalu.

Uuringud

Sage: Alaniinaminotransferaasi taseme tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oodatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel piiratud.

4.9Üleannustamine

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada maksafunktsiooni analüüse ja jälgida CK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei ole oodata, et hemodialüüs võiks oluliselt kiirendada atorvastatiini kliirensit.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL-retseptor) poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üld-C (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üld-C, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski..

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos

Uuringus „Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering“ (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C sisaldus keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C sisaldus keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka üldkolesterooli (TC) keskmist taset 34,1% võrra (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist triglütseriidide (TG) taset 20% võrra (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% võrra (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=statistiliselt mitteoluline erinevus). Atorvastatiinirühmas esines keskmine C-reaktiivse valgu (CRP) 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seega ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom

MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086-l ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q- saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi 80 mg atorvastatiiniga ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL-C >6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas päevas 10 mg atorvastatiini (n= 5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Põhineb 3,3-aastase jälgimisaja jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel.

CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid seda ei suudetud kindlaks teha naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naissoost patsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt patsientidel, keda raviti amlodipiiniga [HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008], kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga [HR 0,83 (0,59…1,17), p=0,287].

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud anamneesis kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest: hüpertensioon, samaaegne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Põhineb 3,9-aastase jälgimisaja jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel.

AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Puudusid tõendid patsiendi soo, vanuse või algse LDL-kolesterooli taseme mõjust ravi toimele. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas, p=0,0592).

Korduv insult

Uuringus Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) hinnati atorvastatiini 80 mg ööpäevas või platseebo toimet insuldile 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kellel ei olnud anamneesis südame isheemiatõve (CHD). 60% patsientidest olid mehed, vanuses 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli keskmiselt 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Ravi ajal atorvastatiiniga oli keskmine LDL-C tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ja ravi ajal platseeboga 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekke riski esmase tulemusnäitajana 15% võrra (HR 0,85; 95% CI, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% CI, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

-Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini vs 2/48 platseebo korral; HR 4,06; 95% CI, 0,84…19,57) ja risk isheemilise insuldi tekkeks oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; HR 1,64; 95% CI, 0,27…9,82).

-Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini vs 4/701 platseebo korral; HR 4,99; 95% CI, 1,71…14,61), kuid samas vähenes neil patsientidel ka risk isheemilise insuldi tekkeks (79/708 atorvastatiini vs 102/701 platseebo korral; HR 0,76; 95% CI, 0,57…1,02). On võimalik, et üldine risk insuldi tekkeks oli suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud hemorraagiline insult, oli atorvastatiini korral üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo korral 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt, oli atorvastatiini korral üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo korral 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole tõestatud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime

süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski, tõenäoliselt ei läbi atorvastatiin märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Patsientide erigrupid

Eakad: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiidele oli võrreldav toimega nooremate patsientide populatsioonidele.

Lapsed: Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naised: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerupuudulikkus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksapuudulikkus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism: Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Nendel patsientidel võib samuti olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC0–24 h, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Kaltsiumkarbonaat

Povidoon (tüüp K-30)

Kroskarmelloosnaatrium

Naatriumlaurüülsulfaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid E171

Makrogool 6000.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (alumiinium/alumiinium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

8.MÜÜGILOA NUMBRID

LOPAMOL, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 546807

LOPAMOL, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 546907

LOPAMOL, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 547007

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.05.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.08.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2013