Lamivudine/Zidovudine Teva

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini ja 300 mg zidovudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge, kapslikujuline, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega poolitusjoonega tablett – ühele küljele

on graveeritud “L/Z” ja teisele küljele “150/300”.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lamivudine/Zidovudine Teva on näidustatud retroviiruste vastane kombineeritud raviks

HIV-infektsiooni korral (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Lamivudine/Zidovudine Teva’t võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata.

Patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, võib need purustada ja lisada väikesele

kogusele pooltahkele toidule või vedelikule ning kohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga vähemalt 30 kg: Lamivudine/Zidovudine Teva soovitatavaks

suukaudseks annuseks on üks tablett 2 korda ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga 21...30 kg: Lamivudine/Zidovudine Teva soovitatav suukaudne annus on pool

tabletti hommikul ja üks terve tablett õhtul.

Lapsed kehakaaluga 14...21 kg: Lamivudine/Zidovudine Teva soovitatav suukaudne annus on pool

tabletti kaks korda ööpäevas.

Annustamisskeem 14...30 kg kaaluvatele lastele põhineb peamiselt farmakokineetilisel

modelleerimisel, mida toetavad andmed kliinilistest uuringutest, kus kasutati eraldi lamivudiini ja

zidovudiini. Tekkida võib zidovudiini üleekspositsioon, mistõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida.

Kui 21...30 kg kaaluvatel patsientidel ilmnevad seedetrakti talumatuse nähud, võib taluvuse

parandamiseks kasutada alternatiivset annustamisskeemi (pool tabletti kolm korda ööpäevas).

Lamivudine/Zidovudine Teva tablette ei tohi kasutada lastel kehakaaluga alla 14 kg, kuna annust ei

saa täpselt kohandada lapse kehakaalu järgi. Nendel patsientidel tuleb lamivudiini ja zidovudiini

kasutada eraldi preparaatidena vastavalt nende annustamissoovitustele. Nende patsientide ja samuti

patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, on olemas nii lamivudiini kui zidovudiini

suukaudne lahus.

Kui vajalik on ravi lõpetamine ühega Lamivudine/Zidovudine Teva toimeainetest või annuse

vähendamine, on saadaval lamivudiini ja zidovudiini eraldi preparaadid tablettide/kapslite ja

suukaudse lahusena.

Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini ja zidovudiini kontsentratsioon

suurenenud kliirensi vähenemise tõttu. Annuse korrigeerimine on vajalik neerupuudulikkusega

patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≤50 ml/min. Soovitatakse üle minna lamivudiini ja

zidovudiini eraldi preparaatide manustamisele. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi

omaduste kokkuvõttega.

Maksakahjustus: Tsirroosiga patsientidelt saadud vähesed andmed näitavad, et maksakahjustusega

patsientidel võib zidovudiin vähenenud glükuroniseerimise tõttu kuhjuda. Mõõduka ja raske

maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häired ei mõjuta

oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Kuna vajalik võib olla zidovudiini annuse korrigeerimine,

soovitatakse raske maksakahjustusega patsientidel asendada kombineeritud preparaat lamivudiini ja

zidovudiini eraldi manustamisega. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste

kokkuvõttega.

Annuse kohandamine hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsientidel: Zidovudiini annust tuleb

korrigeerida, kui hemoglobiinisisaldus langeb alla 9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiile on vähem kui

1,0 x 109/l (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuna Lamivudine/Zidovudine Teva annuse korrigeerimine ei ole

võimalik, siis tuleb zidovudiini ja lamivudiini manustada eraldi preparaatidena. Arstid peaksid

tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Eakad patsiendid: Andmed puuduvad. Neerufunktsiooni languse ja hematoloogiliste näitajate

muutuse tõttu tuleb nende patsientide ravimisel olla tähelepanelik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Patsientidel, kelle on ebanormaalselt madal neutrofiilide arv (<0,75 x 109/l) või hemoglobiini

kontsentratsioon (<7,5 g/dl või 4,65 mmol/l), on zidovudiin, ning seetõttu ka Lamivudine/Zidovudine

Teva, vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Selles osas on toodud hoiatused ja ettevaatusabinõud nii lamivudiini kui zidovudiini kohta.

Kombineeritud preparaadi Lamivudine/Zidovudine Teva puhul täiendavaid ettevaatusabinõusid ja

hoiatusi pole.

Kui tekib vajadus Lamivudine/Zidovudine Teva annuse korrigeerimiseks, soovitatakse lamivudiini ja

zidovudiini manustada eraldi preparaatidena (vt lõik 4.2). Sellistel juhtudel peaks arst tutvuma

mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Vältida tuleb stavudiini kasutamist koos zidovudiiniga (vt lõik 4.5).

Oportunistlikud infektsioonid: Lamivudine/Zidovudine Teva ravi või mistahes muu retroviiruste

vastase ravi ajal esineb jätkuvalt võimalus oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooni

tüsistuste tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema HIV-infektsiooni ravi kogemusega arsti

rangel jälgimisel.

HIV levik: Patsiente peab hoiatama, et retroviiruste vastane ravi (sh Lamivudine/Zidovudine Teva

ravi) ei hoia ära HIV-viiruse levikut sugulisel teel või vere kaudu, ning tuleb tarvitada vastavaid

ettevaatusabinõusid.

Hematoloogilised kõrvaltoimed: Zidovudiinravi saavatel patsientidel on tõenäoline aneemia,

neutropeenia ja leukopeenia (tavaliselt neutropeeniale järgnevalt) esinemine. Need kõrvaltoimed

esinesid sagedamini zidovudiini suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) kasutamisel, samuti

patsientidel, kellel oli enne ravi väike luuüdi reserv, eriti kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral.

Seetõttu tuleb Lamivudine/Zidovudine Teva ravi ajal hoolikalt jälgida verenäitajaid (vt lõik 4.3).

Hematoloogilised kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt alles pärast 4- kuni 6-nädalast ravi.

HIV-infektsiooni väljendunud sümptomitega patsientidel on soovitav esimese 3 kuu jooksul teha

vereanalüüse iga 2 nädala järel ning seejärel kord kuus.

HIV-infektsiooni varases staadiumis esinevad hematoloogilised kõrvaltoimed harva. Patsiendi

üldseisundist lähtuvalt võib vereanalüüse teha harvem, näiteks 1…3 kuu järel. Zidovudiini annuse

täiendav korrigeerimine on vajalik juhul, kui Lamivudine/Zidovudine Teva ravi ajal tekib raske

aneemia või luuüdi supressioon, või ka eelnevalt langenud luuüdi funktsiooniga patsientidel, nt

hemoglobiiniväärtus <9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv <1,0 x 109/l (vt lõik 4.2). Kuna

Lamivudine/Zidovudine Teva annust ei ole võimalik korrigeerida, tuleb kasutada zidovudiini ja

lamivudiini eraldi. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Pankreatiit: Lamivudiini ja zidovudiiniga ravitud patsientidel on harva tekkinud pankreatiit. Ei ole

täit selgust, kas põhjuseks on olnud kasutatud ravimid või ravitav HIV-infektsioon.

Lamivudine/Zidovudine Teva ravi tuleb katkestada kohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased

kliinilised sümptomid või laboratoorsed näitajad.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või

postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia),

metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad.

Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole

teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad nukleosiidi

ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb teha kliinilised ja

laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku

mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi

kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Laktatsidoos: Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi teket, millega

tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline

hüperlaktateemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu),

mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kaalulangus, hingamisteede sümptomid (kiire ja/või

sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoos lõpeb sageli surmaga ja võib olla seotud pankreatiidi, maksa- või

neerupuudulikkusega. Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõnd kuud või mitmeid kuid kestnud

ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või maksa aminotransferaaside aktiivsuse

kiire suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad

patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidiviiruse infektsioon ning kes saavad ravi alfainterferooni

ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Lipodüstroofia: Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei

ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud

seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud

individuaalsete teguritega nagu kõrgem vanus ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviiruste vastase

ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe

ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhu seerumi lipiidide ja veresuhkru

määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline

reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist

kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril

esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on

tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed

infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia (varem tuntud kui Pneumocystis carinii

pneumoonia). Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni

lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis Lamivudine Teva ravimi omaduste kokkuvõttest.

Zidovudiini ohutus ja efektiivsus raskete kaasnevate maksahaigustega patsientidel ei ole tõestatud.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastase kombinatsioonraviga,

on kõrgenenud risk maksaga seotud raskete ja potentsiaalselt letaalsete kõrvaltoimete tekkeks.

Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusevastase ravi korral juhinduge palun ka vastavast

tooteinformatsioonist nende ravimpreparaatide kohta.

Kui ravi Lamivudine/Zidovudine Teva’ga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel,

soovitatakse perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid 4 kuu

jooksul, sest lamivudiinravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise.

Varasema maksatalitlushäirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb

retroviiruste vastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid

patsiente tuleks jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui neil patsientidel esinevad maksahaiguse

süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

C-hepatiidi koinfektsiooniga patsiendid: Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole

soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida

arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lamivudine/Zidovudine Teva’t ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini

sisaldava ravimpreparaadiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Lamivudine/Zidovudine Teva sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, võivad ravimi kasutamisel

tekkida mõlema toimeainega seotud koostoimed. Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja

zidovudiini vahel ei esine kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin metaboliseerub peamiselt UGT ensüümide vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või

inhibiitoritega koosmanustamisel võib muutuda zidovudiini ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude

kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised

katioontransportsüsteemid (OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitorite või

nefrotoksiliste ravimitega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Lamivudiin ja zidovudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP 3A4,

CYP 2C9 või CYP 2D6) vahendusel, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi.

Seetõttu esineb väike tõenäosus koostoimete tekkeks retroviirusevastaste proteaasi inhibiitorite,

mitte-nukleosiidide ja teiste ravimitega, mis metaboliseeruvad põhiliste P450 ensüümide kaudu.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid

iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade

järgi

Koostoime

Geomeetriline keskmine

muutus (%)

(võimalik mehhanism)

Soovitus seoses

koosmanustamisega

RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID

Didanosiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole

vajalik.

Didanosiin/zidovudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Stavudiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kombineeritud kasutamist ei

Stavudiin/zidovudiin HIV-vastase toime in vitro soovitata.

antagonism stavudiini ja

zidovudiini vahel võib viia

mõlema ravimi toime

vähenemiseni.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Atovakvoon/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna andmeid on vaid piiratud

hulgal, on kliiniline tähtsus

teadmata.

Atovakvoon/zidovudiin

(750 mg kaks korda päevas koos

toiduga/200 mg kolm korda

päevas)

Zidovudiini AUC 33%

Atovakvooni AUC

Klaritromütsiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lamivudine/Zidovudine Teva

ja klaritromütsiini peab

manustama eraldi vähemalt

2-tunnise vahega.

Klaritromütsiin/zidovudiin

(500 mg kaks korda

päevas/100 mg iga 4 tunni järel)

Zidovudiini AUC 12%

Trimetoprim/sulfametoksasool

(kotrimoksasool)/lamivudiin

(160 mg/800 mg üks kord

päevas 5 päeva jooksul/300 mg

ühekordse annusena)

Lamivudiin: AUC 40%

Trimetoprim: AUC

Sulfametoksasool: AUC

(orgaanilise

katioontransportsüsteemi

inhibeerimine)

Lamivudine/Zidovudine Teva

annust ei ole vaja muuta, välja

arvatud juhul, kui patsiendil on

neerukahjustus (vt lõik 4.2).

Kui vajalik on samaaegne

manustamine koos

kotrimoksasooliga, tuleb

patsiente kliiniliselt jälgida.

Trimetoprimi/sulfametoksasool

i suurte annuste kasutamist

Pneumocystis jirovecii

pneumoonia ja toksoplasmoosi

raviks ei ole uuritud ja sellest

tuleb hoiduda.

Trimetoprim/sulfametoksasool

(kotrimoksasool)/zidovudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

SEENTEVASTASED RAVIMID

Flukonasool/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna andmeid on vaid piiratud

hulgal, on kliiniline tähtsus

teadmata. Jälgida zidovudiini

toksilisuse nähtude suhtes (vt

lõik 4.8).

Flukonasool/zidovudiin

(400 mg üks kord

päevas/200 mg kolm korda

päevas)

Zidovudiini AUC 74%

(UGT inhibeerimine)

ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID

Rifampitsiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal,

et soovitada annuse

kohandamist.

Rifampitsiin/zidovudiin (600 mg

üks kord päevas/200 mg kolm

korda päevas)

Zidovudiini AUC 48%

(UGT indutseerimine)

ANTIKONVULSANDID

Fenobarbitaal/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal,

et soovitada annuse

kohandamist.

Fenobarbitaal/zidovudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

UGT indutseerimise tõttu võib

vähesel määral väheneda

zidovudiini

plasmakontsentratsioon.

Fenütoiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Jälgida fenütoiinisisaldust.

Fenütoiin/zidovudiin Fenütoiini AUC

Valproehape/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna andmeid on vaid piiratud

hulgal, on kliiniline tähtsus

teadmata. Jälgida zidovudiini

toksilisuse nähtude suhtes (vt

lõik 4.8).

Valproehape/zidovudiin

(250 mg või 500 mg kolm korda

päevas/100 mg kolm korda

päevas )

Zidovudini AUC 80%

(UGT inhibeerimine)

ANTIHISTAMIINIKUMID (HISTAMIINI H1-RETSEPTORITE BLOKAATORID)

Ranitidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulised koostoimed

ei ole tõenäolised. Ranitidiin

eritub ainult osaliselt renaalse

orgaanilise

katioontransportsüsteemi kaudu.

Annuse muutmine ei ole

vajalik.

Ranitidiin/zidovudiin Koostoimeid ei ole uuritud

Tsimetidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulised koostoimed

ei ole tõenäolised. Tsimetidiin

eritub ainult osaliselt renaalse

orgaanilise

katioontransportsüsteemi kaudu.

Annuse muutmine ei ole

vajalik.

Tsimetidiin/zidovudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Lühendid: = tõus; =langus; = olulise muutuseta; AUC=kontsentratsioonikõvera alune pindala;

Cmax=maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F=oraalne kliirens

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest

raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Aneemia suurenenud tekkeriski tõttu ei

ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui zidovudiin

on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev

zidovudiinist tingitud aneemia.

Samaaegne ravi, eriti akuutne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega

(nt süsteemne pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin,

gantsükloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksorubitsiin) võib samuti suurendada

zidovudiini kõrvaltoimete riski. Kui vajalik on samaaegne ravi Lamivudine/Zidovudine Teva ja mõne

nimetatud ravimiga, tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ja hematoloogilisi näitajaid ning

vajadusel vähendada ühe või mitme ravimi annust.

Kliinilistest uuringutest piiratud hulgal saadud andmed ei näita zidovudiini kõrvaltoimete riski olulist

suurenemist kotrimoksasooli (vt ülaltoodud informatsiooni lamivudiini ja kotrimoksasooli

koostoimete kohta), pentamidiini aerosooli, pürimetamiini ja atsükloviiri profülaktiliste annuste

samaaegsel kasutamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel

ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse

võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Zidovudiini

manustamine rasedatele koos sellele järgneva vastsündinute raviga on vähendanud HIV ülekandumist

emalt lootele. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 3000 raseda andmed

lamivudiini/zidovudiini kasutamise kohta esimesel trimestril, kellest üle 2000 kasutasid nii

lamivudiini kui zidovudiini) näitab, et lamivudiini või zidovudiini kasutamisel ei esine väärarenguid.

Mainitud suure hulga andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Lamivudine/Zidovudine Teva toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning ühes

loomkatses on näidatud, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen (vt lõik 5.3). Nende leidude

OPIOIDID

Metadoon/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna andmeid on vaid piiratud

hulgal, on kliiniline tähtsus

teadmata. Jälgida zidovudiini

toksilisuse nähtude suhtes (vt

lõik 4.8).

Enamikel patsientidel ei ole

tõenäoliselt vaja metadooni

annust kohandada; vahetevahel

võib olla vajalik metadooni

annuse uuesti tiitrimine.

Metadoon/zidovudiin

(30...90 mg üks kord

päevas/200 mg iga 4 tunni järel)

Zidovudiini AUC 43%

Metadooni AUC

URIKOSUURILISED RAVIMID

Probenetsiid/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna andmeid on vaid piiratud

hulgal, on kliiniline tähtsus

teadmata. Jälgida zidovudiini

toksilisuse nähtude suhtes (vt

lõik 4.8).

Probenetsiid/zidovudiin

(500 mg neli korda

päevas/2mg/kg kolm korda

päevas)

Zidovudiini AUC 106%

(UGT inhibeerimine)

kliiniline tähtsus on teadmata.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid

nagu Lamivudine/Zidovudine Teva ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise

võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt

ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Rinnaga toitmine. Lamivudiin ja zidovudiin erituvad rinnapiima, kus nende kontsentratsioon on

sarnane kontsentratsioonile vereplasmas. On üldine reegel, et HIV ülekande vältimiseks ei soovitata

HIV-nakkusega naistel mingil juhul lapsi rinnaga toita.

Fertiilsus: Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ole zidovudiini ega lamivudiini puhul

ilmnenud fertiilsuse häireid. Puuduvad andmed nende ravimite mõju kohta naise fertiilsusele.

Meestel ei avaldanud zidovudiin mõju spermatosoidide arvule, morfoloogiale ega liikuvusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid on kirjeldatud lamivudiini ja zidovudiini manustamisel nii eraldi kui kombineeritult.

Sageli ei ole võimalik eristada, kas kõrvaltoime on põhjustanud üks või teine ravim või ravitav

HIV-infektsioon.

Kuna Lamivudine/Zidovudine Teva sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, siis võivad kõrvaltoimed oma

tüübilt ja raskuselt olla mõlemale omased. Mõlema ravimi koosmanustamisel ei ole toksilisuse

suurenemist täheldatud.

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi juhtusid (mis on mõnikord lõppenud

surmaga), millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine näol ja

perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemine

seljale-kaelale.

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lamivudiin:

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos

raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt : neutropeenia ja aneemia (mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia.

Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus.

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine.

Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia.

Harv: angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired.

Harv: rabdomüolüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sageli: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Zidovudiin:

Täiskasvanutel ja noorukitel on kõrvaltoimete profiil sarnane. Kõige raskemad kõrvaltoimed on

aneemia (mis võib vajada vereülekandeid), neutropeenia ja leukopeenia. Need esinevad sagedamini

suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) manustamisel ja kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral

(eriti kui enne ravi on väike luuüdi reserv) ning eriti patsientidel, kellel on CD4 rakkude arv alla

100/mm3 (vt lõik 4.4).

Neutropeenia esinemissagedus on suurem patsientidel, kellel on enne zidovudiini manustamist madal

neutrofiilide hulk, hemoglobiini väärtus ja B12-vitamiini plasmakontsentratsioon.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos

raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, neutropeenia ja leukopeenia.

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia ja pantsütopeenia (koos luuüdi hüpoplaasiaga).

Harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Väga harv: aplastiline aneemia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Harv: laktoatsidoos hüpokseemiata, isutus.

Psühhiaatrilised häired

Harv: ärevus ja depressioon.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu.

Sage: pearinglus.

Harv: unetus, tundehäired, unisus, vaimne loidus, krambid.

Südame häired

Harv: kardiomüopaatia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: hingeldus.

Harv: köha.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage : oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus.

Aeg-ajalt: kõhupuhitus.

Harv: suulimaskesta pigmentatsioon, maitsetundlikkuse muutused ja düspepsia. Pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Sage: maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemine.

Harv: steatoosiga kulgev raske hepatomegaalia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: lööve ja sügelus.

Harv: küünte ja naha pigmentatsioon, urtikaaria ja higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia.

Aeg-ajalt: müopaatia.

Neerude ja kuseteede häired

Harv: sagenenud urineerimine.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: halb enesetunne.

Aeg-ajalt: palavik, üldine valusündroom ja asteenia.

Harv: külmavärinad, valu rindkeres ja gripitaoline sündroom.

Nii platseebokontrolliga kui avatud uuringutest saadud andmed näitavad, et iivelduse ja teiste sageli

kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus väheneb järjest aja jooksul esimesel paaril zidovudiinravi

nädalal.

4.9 Üleannustamine

 

Lamivudiini/zidovudiini üleannustamise juhtumeid on teada vähe Ägeda üleannustamise spetsiifilisi

sümptomeid, välja arvatud need, mis kirjas kõrvaltoimete lõigus, ei teata. . Lamivudiini ja zidovudiini

üleannustamine ei ole lõppenud surmaga, kõik patsiendid on paranenud.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmnemise suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel

rakendada sümptomaatilist ravi. Lamivudiin on dialüüsitav, hemo- ning peritoneaaldialüüs

kiirendavad ka zidovudiini metaboliidi glükuroniidi eritumist. Üksikasjalikuma informatsiooni

saamiseks peaksid arstid tutvuma lamivudiini ja zidovudiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Viirusevastased ravimid HIV infektsioonide raviks, kombinatsioonid,

ATC-kood: J05AR01

Lamivudiin ja zidovudiin on nukleosiidi analoogid, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse

viiruse (HIV) vastu. Lisaks on lamivudiinil toime ka hepatiit B viiruse (HBV) vastu. Mõlemad

ravimid metaboliseeruvad rakusiseselt aktiivseteks metaboliitideks lamivudiin-5’-trifosfaadiks ja

zidovudiin-5’-trifosfaadiks. Nende põhiline toimemehhanism seisneb viiruse

pöördtranskriptsiooniahela katkestamises. Lamivudiintrifosfaat ja zidovudiintrifosfaat inhibeerivad

selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro, lamivudiin toimib ka zidovudiini suhtes

resistentsetele HIV-tüvedele.

Lamivudiin toimib koos zidovudiiniga sünergistlikult rakukultuuris HIV replikatsiooni inhibeerides.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse

pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga

infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviiruste vastast ravi. M184V

mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse

replikatsioonivõime in vitro.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist

vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse

replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste

tegemist. Igal juhul tuleks ravi alustamist nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI)

eelistada lamivudiinravi jätkamisele. Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist vaatamata M184V

mutatsiooni tekkele kaaluda ainult muu aktiivse nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori (NRTI)

puudumisel.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviiruste vastaste ravimite nukleosiidi

inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviiruste vastane toime säilib lamivudiinile

resistentse HIV-1 vastu. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on alla 4 korra vähenenud;

nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste ei ole standardiseeritud ja

tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja

monotsüütide-makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Resistentsust tümidiini analoogide suhtes (siia kuulub ka zidovudiin) on hästi iseloomustatud ja see

on tingitud kuni kuue spetsiifilise mutatsiooni järkjärgulisest kuhjumisest HIV pöördtranskriptaasi

koodonites 41, 67, 70, 210, 215 ja 219. Viirused omandavad fenotüübilise resistentsuse tümidiini

analoogide suhtes mutatsioonide kombineerumise teel koodonites 41 ja 215 või kuuest mutatsioonist

vähemalt nelja kuhjumisel.

Mitme ravimi suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone on kahte tüüpi, esimest iseloomustavad

mutatsioonid HIV pöördtranskriptaasi koodonites 62, 75, 77, 116 ja 151 ning teine hõlmab T69S

mutatsiooni pluss 6-aluselise paari lisandumist samas positsioonis, mille tulemuseks on fenotüübiline

resistentsus zidovudiini ning samuti teiste nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes.

Mõlemad mutatsioonide tüübid limiteerivad oluliselt tulevasi ravivõimalusi.

Kliiniline kogemus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka

ja suurendab CD4 rakkude arvu. Kliinilised andmed osutavad, et lamivudiin kombinatsioonis

zidovudiiniga vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Tõendid kliinilistest uuringutest näitavad, et patsientidel, kes saavad lamivudiini ja zidovudiini koos

või ilma samaaegse retroviiruste vastase ravita ja kellel juba esineb M184V mutantviirus, viibib ka

nende mutatsioonide teke, mis põhjustavad resistentsust zidovudiinile ja stavudiinile (tümidiini

analoogmutatsioonid; TAM).

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini ja zidovudiini suhtes ning kliiniline vastus

lamivudiini/zidovudiini sisaldavale ravile – seost nende vahel uuritakse.

Lamivudiini kasutamist ei ole eraldi uuritud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv

HBV-infektsioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Lamivudiin ja zidovudiin imenduvad seedetraktist hästi. Suu kaudu manustatud

lamivudiini biosaadavus on täiskasvanutel tavaliselt 80…85% ja zidovudiini biosaadavus 60…70%.

Bioekvivalentsusuuringus võrreldi lamivudiini/zidovudiini ning koos manustatud lamivudiini 150 mg

ja zidovudiini 300 mg tablette. Uuriti ka toidu mõju imendumise kiirusele ja ulatusele.

Lamivudiin/zidovudiin oli bioekvivalentne lamivudiini 150 mg ja zidovudiini 300 mg tablettidega, kui

neid manustati tühja kõhuga.

Pärast lamivudiini/zidovudiini ühekordse annuse manustamist olid tervetel vabatahtlikel keskmised

(CV) lamivudiini ja zidovudiini Cmax (maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas) vastavalt 1,6 μg/ml

(32%) ja 2,0 μg/ml (40%) ja vastavad AUC väärtused olid 6,1 μg h/ml (20%) ja 2,4 μg h/ml (29%).

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (tmax) mediaan (vahemik) oli lamivudiinil 0,75

(0,50...2,00) tundi ja zidovudiinil 0,50 (0,25...2,00) tundi. Lamivudiini ja zidovudiini imendumise

ulatus (AUC∞) ja poolväärtusajad olid pärast lamivudiini/zidovudiini koos toiduga manustamist

sarnased tühja kõhuga manustamisel saadud väärtustele, kuigi imendumise kiirus (Cmax, tmax) vähenes.

Nende andmete põhjal võib lamivudiini/zidovudiini manustada koos toiduga või ilma.

Purustatud tablettide manustamine koos väikese koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei tohiks

mõjutada farmatseutilist kvaliteeti ega muuta seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb

farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel vees eeldusel, et patsient purustab

ja segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe.

Jaotumine: Lamivudiini ja zidovudiini intravenoosse manustamise uuringud näitasid, et keskmine

jaotusruumala on vastavalt 1,3 ja 1,6 l/kg. Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne

farmakokineetika ning tema seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga on vähene (seonduvus

seerumi albumiiniga in vitro <36%). Zidovudiini seonduvus plasmavalkudega on 34...38%.

Lamivudine/Zidovudine Teva kasutamisel ei ole oodata koostoimeid, mille põhjuseks on

väljatõrjumine seosest plasmavalkudega.

Lamivudiin ja zidovudiin tungivad kesknärvisüsteemi ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku. 2…4 tundi

pärast lamivudiini ja zidovudiini suukaudset manustamist on nende kontsentratsioonide suhe

tserebrospinaalvedelikus ja vereplasmas vastavalt 0,12 ja 0,5. Lamivudiini tõeline kesknärvisüsteemi

tungimise ulatus ning selle seos kliinilise toimega ei ole teada.

Metabolism: Lamivudiin metaboliseerub vähesel määral ja eritub peamiselt muutumatul kujul neerude

kaudu. Lamivudiini puhul on koostoimete tekkimise tõenäosus väike, kuna tema metabolism (5...10%)

ja seonduvus plasmavalkudega on vähesed.

50…80% zidovudiinist eritub uriiniga metaboliitidena, millest peamine on zidovudiin-5’-glükuroniid.

Pärast intravenoosset manustamist leitud zidovudiini metaboliit on 3’-amino-3’-deoksütümidiin

(AMT).

Eliminatsioon: Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5…7 tundi. Lamivudiini keskmine

süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/h/kg, valdav on renaalne kliirens (>70%) orgaanilise katioonse

transportsüsteemi kaudu. Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et

neerufunktsiooni häirete korral on lamivudiini eritumine häiritud. Kui kreatiniini kliirens on alla

50 ml/min, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2 ).

Zidovudiini intravenoosse manustamise uuringutes oli keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg

1,1 tundi ja keskmine süsteemne kliirens 1,6 l/h/kg. Zidovudiini renaalne kliirens on 0,34 l/h/kg, mis

näitab glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivset tubulaarset sekretsiooni neerudes. Kaugelearenenud

neerupuudulikkusega patsientidel zidovudiini kontsentratsioon suureneb.

Farmakokineetika lastel: Lastel vanuses üle 5...6 kuu on zidovudiini farmakokineetiline profiil

sarnane täiskasvanute omaga. Zidovudiin imendub hästi soolest ning kõigi täiskasvanutel ja lastel

uuritud annuste puhul jäi biosaadavus vahemikku 60...74% (keskmine 65%). Cssmax väärtused olid

4,45 μM (1,19 μg/ml) pärast zidovudiini annuse 120 mg/m2 kehapinna kohta (lahusena) ja 7,7 μM

(2,06 μg/ml) pärast 180 mg/m2 kehapinna kohta manustamist. Annuse 180 mg/m2 neli korda päevas

manustamisel lastele saadi sarnased süsteemse ekspositsiooni väärtused (24-tunni AUC 40,0 h μM või

10,7 h μg/ml) nagu annuse 200 mg kuus korda päevas manustamisel täiskasvanutele (40,7 h μM või

10,9 h μg/ml).

Kuuel HIV-infektsiooniga lapsel vanuses 2...13 aastat hinnati zidovudiini farmakokineetikat ajal, mil

nad said 120 mg/m2 zidovudiini kolm korda päevas, ja uuesti pärast üleminekut 180 mg/m2 kaks

korda päevas manustamisele. Ravimi kaks korda päevas manustamisel olid süsteemse ekspositsiooni

(ööpäevase AUC ja Cmax) väärtused plasmas samaväärsed nagu sama ööpäevase koguannuse

manustamisel kolm korda päevas [Bergshoeff, 2004].

Üldiselt on lamivudiini farmakokineetika lastel sarnane täiskasvanute omaga. Siiski, alla 12-aastastel

lastel on absoluutne biosaadavus vähenenud (umbes 55…65%). Lisaks sellele on lastel suuremad

süsteemse kliirensi väärtused, mis vähenevad vanuse suurenedes ja lähenevad täiskasvanu väärtustele

umbes 12. eluaasta vanuses. Nimetatud erinevuste tõttu on lamivudiini soovitatav annus lastele (vanus

üle 3 kuu ja kehakaal alla 30 kg) 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Selle annuse järgselt saavutatav

keskmine AUC0-12 jääb vahemikku ligikaudu 3800...5300 ng t/ml. Hiljutised leiud näitavad, et ravimi

ekspositsioon võib <6-aastastel lastel väheneda umbes 30% võrreldes teiste vanusegruppidega. Praegu

oodatakse selle kohta täiendavaid andmeid. Praegu ei viita olemasolevad andmed lamivudiini

väiksemale efektiivsusele antud vanusegrupis.

Farmakokineetika raseduse ajal: Lamivudiini ja zidovudiini farmakokineetika oli samasugune nagu

mitterasedatel naistel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini ja zidovudiini kombineeritud kasutamisel esinevad kliiniliselt olulised toimed on

aneemia, neutropeenia ja leukopeenia.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Uuringutes bakteritega lamivudiini ega zidovudiini puhul mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid

sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni in vitro

imetajate uuringutes , nt hiire lümfoomitestis.

Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid umbes 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest.

Suukaudse korduva annuse mikrotuumatestis hiirtel oli zidovudiinil klastogeenne toime.

Zidovudiinravi saavate AIDSipatsientide perifeerse vere lümfotsüütides on täheldatud rohkem

kromosoomi murdumisi.

Pilootuuring näitas, et nendel täiskasvanute ja rasedatel naistel kes võtavad zidovudiini HIV-1

infektsiooni raviks või viiruse emalt lapsele ülekandmise profülaktikaks, kuulub zidovudiin

leukotsüütide tuuma DNA koosseisu. Zidovudiin kuulus nabaväädi vere leukotsüütide koosseisu

lastel, kelle emad said ravi zidovudiiniga. Transplatsentaarse toksilisuse uuringus ahvidel võrreldi

zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis

vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud

kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites

suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult

zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

Pikaajalistes uuringutes rottide ja hiirtega lamivudiini kartsinogeenset toimet ei leitud.

Hiirtel ja rottidel teostatud zidovudiini suukaudsetes kartsinogeensusuuringutes täheldati hilistekkelisi

tupeepiteeli kasvajaid. Järgnev intravaginaalne kartsinogeensusuuring kinnitas hüpoteesi, et

tupekasvajad tekkisid näriliste tupeepiteeli pikaajalise kokkupuute tagajärjel suurtes

kontsentratsioonides uriinis sisalduva metaboliseerumata zidovudiiniga. Teisi ravimiga seotud

kasvajaid kummalgi liigil ei täheldatud.

Lisaks sellele on hiirtel teostatud kaks transplatsentaarset kartsinogeensusuuringut. Ühes uuringus,

mis viidi läbi USA Rahvusliku Vähiinstituudi poolt, manustati zidovudiini tiinetele hiirtele

maksimaalsetes talutavates annustes 12. kuni 18. gestatsioonipäevani. Üks aasta pärast sündi täheldati

järglastel, kelle emadele manustati suurimat annust (420 mg/kg kehakaalu kohta), kopsu-, maksa- ja

emasloomade reproduktiivsüsteemi kasvajate esinemissageduse suurenemist.

Teises uuringus manustati hiirtele zidovudiini annustes kuni 40 mg/kg 24 kuu vältel alates

10. gestatsioonipäevast. Raviga seotud leiud piirdusid hilistekkeliste tupeepiteeli kasvajatega, mida

täheldati sarnase esinemissageduse ja avaldumisajaga kui standardses kartsinogeensusuuringus. Seega

ei selgunud teisest uuringust tõendeid selle kohta, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen.

Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav

võimalik kasu ületab kartsinogeense riski inimestele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on lamivudiin põhjustanud embrüo varajast hukkumist

küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel

saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Zidovudiinil on sarnane toime mõlemale liigile, kuid vaid väga suurte annuste kasutamisel.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Emasloomale toksiliste zidovudiini annuste

manustamine rottidele organogeneesi perioodil viis väärarengute esinemissageduse suurenemiseni,

seda ei täheldatud aga väiksemate annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos,

Naatriumtärklisglükollaat (Tüüp A),

Naatriumstearüülfumeraat.

Tableti kate

Hüpromelloos 3cP,

Hüpromelloos 6cP,

Polüsorbaat 80,

Makrogool 400,

Titaandioksiid (E171).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid:

OPA/Alu/PVC alumiinium blistrid

Pudelid:

Valged, läbipaistmatud HPDE pudelid valge, läbipaistmatu lapsekindla keeratava korgiga, millel on

alumiiniumpitser.

Ühes pakendis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/663/001

EU/1/10/663/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 02. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel