Leganto

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leganto 1 mg/24 h transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga plaaster vabastab 24 tunni vältel 1 mg rotigotiini. Iga 5 cm2 suurune plaaster sisaldab 2,25 mg rotigotiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Õhuke, maatriks-tüüpi, ruudukujuline, ümarate nurkadega, kolmekihiline. Pealiskihi välimine pool on beež ja sellel on jäljend ‘Leganto 1 mg/24 h’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Leganto on näidustatud täiskasvanute mõõduka kuni raske idiopaatilise rahutute jalgade sündroomi sümptomaatiliseks raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Legantot kasutatakse üks kord päevas. Plaastrit tuleks kasutada iga päev umbes samal ajal. Plaaster jääb nahale 24 tunniks ja asendatakse seejärel muule manustamiskohale asetatud uue plaastriga.

Kui patsient unustab plaastrit kasutada tavalisel ajal või kui plaaster tuleb nahalt ära, tuleks ülejäänud osa päevast kasutada uut plaastrit.

Annus

Annused on soovitatud nominaalannustena.

Ühekordset päevaannust tuleks alustada 1 mg/24 h. Olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada igal nädalal 1 mg/24 h maksimumannuseni 3 mg/24 h. Vajadus ravi jätkamiseks tuleb läbi vaadata iga 6 kuu järel.

Ravi katkestamine

Leganto kasutamine tuleks katkestada järk-järgult. Päevast annust tuleks vähendada 1 mg/24 h astmete kaupa, vähendades annust soovitatavalt iga kahe päeva järel kuni Leganto kasutamise täieliku lõpetamiseni (vt lõik 4.4). Sellise annustamisjuhise järgi ei ole ilmnenud võõrutusnähte (sümptomite halvenemist ravi katkestamisel).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid: Annust ei ole vaja kohandada kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kel esineb raske maksakahjustus, mis võib esile kutsuda rotigotiini madalama kliirensi. Rotigotiini ei ole selles patsientide grupis uuritud. Annuse vähendamine võib osutuda vajalikuks juhul, kui maksakahjustus süveneb.

Neerukahjustusega patsiendid: Annust ei ole vaja kohandada kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidele, sealhulgas neile, kes vajavad dialüüsi. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel võib ka ilmneda ootamatu rotigotiini akumuleerumine (vt lõik 5.2).

Lapsed

Rotigotiini ohutus ja efektiivsus lastel pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Plaaster tuleks kanda puhtale kuivale vigastamata kõhupiirkonna nahale, reiele, puusale, küljele, õlale või õlavarrele. Samale kohale manustamist tuleks vältida 14 päeva jooksul. Leganto plaastrit ei tohi asetada punetavale, ärritatud või kahjustatud nahale (vt lõik 4.4).

Kasutamine ja käsitsemine:

Iga plaaster on pakitud kotikesse ja tuleb kleepida nahale kohe pärast kotikese avamist. Üks pool eemaldatavast väliskihist tuleb eemaldada ja kleepuv pool kindlalt nahale suruda. Plaaster murdub tagasi ja eemaldada tuleb teine pool ülejäänud eemaldatavast kihist. Kleepuvat kihti ei tohi katsuda. Plaastrit tuleb 20 kuni 30 sekundi jooksul tugevalt peopesaga suruda, et ta hästi nahale kleepuks.

Kui plaaster peaks nahalt ära tulema, tuleb uus plaaster nahale asetada 24-tunnisest annustamisvahemikust järelejäänud ajaks.

Plaastrit ei tohi tükkideks lõigata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Magnetresonantsuuring või kardioversioon (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Magnetresonantsuuring ja kardioversioon

Leganto pealiskiht sisaldab alumiiniumit. Nahapõletuste vältimiseks tuleb Leganto eemaldada enne, kui patsiendile tehakse magnetresonantsuuringut (MRI) või kardioversiooni.

Ortostaatiline hüpotensioon

Teadaolevalt mõjutavad dopamiini agonistid vererõhu süsteemset reguleerimist, mille tulemuseks on posturaalne/ortostaatiline hüpotensioon. Neid juhtumeid on täheldatud ka rotigotiiniga läbiviidava ravi ajal, kuid esinemissagedus oli sarnane platseeboravi saavate patsientide omale.

Dopaminergilise raviga seotud ortostaatilise hüpotensiooni üldise riski tõttu on soovitatav jälgida vererõhku, eriti ravi alguses.

Sünkoop

Rotigotiiniga seotud kliinilistes uuringutes on täheldatud minestust (sünkoopi), kuid samasuguse esinemissagedusega nagu platseeboravi saavatel patsientidel.

Äkilise uinumise episoodid ja unisus

Rotigotiini on seostatud unisuse ja äkilise uinumise episoodide ilmnemisega. Kirjeldatud on äkilise uinumise ilmnemist päevaste toimetuste ajal, mõnikord ilma ühegi eelneva hoiatava tunnuseta. Ravimi väljakirjutajad peaksid pidevalt uuesti hindama patsientide uimasust või unisust, sest patsiendid ei pruugi uimasust või unisust otsese küsimiseta teadvustada. Hoolikalt tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Impulsi kontrolli häired

Patsiente peab regulaarselt kontrollima impulsi kontrolli häire tekkimise suhtes. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et dopamiini antagonistidega (k.a rotigotiiniga) ravitavatel patsientidel võivad tekkida käitumuslikud sümptomid, mis esinevad impulsi kontrolli häire korral, sealhulgas hasartmängude mängimine, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, ohjeldamatu raha kulutamine või

ostlemine, liigsöömishood ja sundsöömine. Nende sümptomite tekkimisel peab kaaluma annuse vähendamist/aeglase vähendamisega ravi lõpetamist.

Neuroleptiline pahaloomuline sündroom

Neuroleptilisele pahaloomulisele sündroomile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud dopaminergilise ravi järsul lõpetamisel. Seepärast on soovitatav ravi järk-järguline lõpetamine (vt lõik 4.2).

Ebanormaalne mõtlemine ja käitumine

Kirjeldatud on ebanormaalse mõtlemise ja käitumise esinemist, mis võib erinevalt väljenduda, nt paranoilised mõtted, meelepetted, hallutsinatsioonid, segasusseisund, psühhoosiga sarnanev käitumine, desorientatsioon, agressiivne käitumine, agitatsioon ja deliirium.

Fibrootilised tüsistused

Mõningatel tungalterast saadud dopaminergilisi toimeaineid sisaldavat ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud retroperitoneaalset fibroosi, kopsuinfiltraate, pleuraefusiooni, pleura paksenemist, perikardiiti ja kardiaalset valvulopaatiat. Ehkki need tüsistused võivad ravi katkestamisel kaduda, ei teki alati täielikku paranemist.

Kuigi need kõrvaltoimed usutakse olevat seotud toimeaine ergoliini sisaldava struktuuriga, ei ole teada, kas muud, mitte tungalterast saadud dopamiini agonistid neid põhjustavad.

Neuroleptikumid

Dopamiini agoniste kasutavatele patsientidele ei tohiks oksendusvastase ravimina anda neuroleptikume (vt lõik 4.5).

Oftalmoloogiline kontroll

Silmi on soovitatav kontrollida regulaarsete ajavahemike tagant või kui ilmnevad nägemishäired.

Sooja toime

Plaastri manustamiskohale ei tohiks lasta mõjuda välisel kuumusel (ülemäärane päikesekiirgus, soojenduskotid ja muud soojusallikad nagu saun, kuum vann).

Manustamiskoha reaktsioonid

Plaastri manustamiskohal võivad ilmneda nahareaktsioonid ja need on tavaliselt kerge või mõõduka tugevusega. Iga päev on soovitatav vahetada manustamiskohta (näiteks paremalt poolelt vasakule ja ülakehalt alakehale). Sama kohta ei tohiks kasutada järgneva 14 päeva jooksul. Kui ilmneb manustamiskoha reaktsioon, mis kestab rohkem kui paar päeva või on püsiv, kui raskusaste suureneb või kui nahareaktsioon laieneb kasutuskohast edasi, tuleks individuaalselt hinnata riski/kasu vahekorda patsiendile.

Kui esineb nahalööve või ärritus transdermaalsest süsteemist, tuleks vältida otsese päikesevalguse langemist sellele kohale kuni naha paranemiseni, kuna naha katmata jätmine võib viia nahavärvuse muutusteni.

Kui täheldatakse Leganto kasutamisega seotud laialdasi nahareaktsioone (näiteks allergiline lööve, sealhulgas erütematoosne, makulaarne, papuloosne lööve või kihelus), tuleb Leganto kasutamine katkestada.

Perifeersed tursed

Perifeerset turset on täheldatud kliinilistes uuringutes rahutute jalgade sündroomiga patsientidel.

Augmentatsioon

Võib esineda augmentatsiooni. Augmentatsiooni tunnusteks on õhtune (või isegi pärastlõunane) varajasem sümptomite teke, sümptomite raskusastme süvenemine ja sümptomite esinemine teistes kehaosades. Kahe avatud (1 aasta pikkused) jätku-uuringu andmetel esineb kliiniliselt olulisi või mitteolulisi augmentatsiooni sümptomeid 9,4%-l. Kahe 6-kuulise topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu andmetel esines kliiniliselt olulist augmentatsiooni 1,5%-l rotigotiiniga ravitud patsientidel ja 0,5%-l platseeborühma patsientidel. Kahes avatud jätku-uuringus (järgneva 12 kuu jooksul) oli kliiniliselt olulise augmentatsiooni määr 2,9%. Ükski neist patsientidest ei katkestanud ravi augmentatsiooni tõttu. Viis aastat kestnud avatud uuringu analüüs näitas, et augmentatsiooni esines

11,9%-l patsientidel, kes said ravimit rahutute jalgade sündroomi jaoks kinnitatud annuses (1-3 mg/24 h) ning 5,1% loeti kliiniliselt oluliseks. Selles uuringus esinesid enamik augmentatsiooni juhtudest ravi esimesel ja teisel aastal. Lisaks kasutati selles uuringus ka suuremat annust 4 mg/24 h, mis ei ole kinnitatud rahutute jalgade sündroomi raviks ja millega kaasnes kõrgem augmentatsioonide esinemissagedus.

Ülitundlikkus sulfiti suhtes

Leganto sisaldab naatriummetabisulfitit. Sulfit võib põhjustada allergilisi reaktsioone, k.a anafülaktilisi sümptomeid ja eluohtlikke või vähemtõsiseid astmaatilisi episoode tundlikel inimestel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Et rotigotiin on dopamiini agonist, eeldatakse, et dopamiini antagonistid, näiteks neuroleptikumid (fenotiasiinid, butürofenoonid, tioksanteenid) või metoklopramiid, võivad vähendada Leganto toimet ja nende koosmanustamist tuleks vältida. Võimalike aditiivsete toimete tõttu tuleks patsiente hoiatada, kui nad kasutavad koos rotigotiiniga sedatiivseid või teisi kesknärvisüsteemi pärssivaid ravimeid (näiteks bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, antidepressandid) või alkoholi.

L-dopa ja karbidopa manustamisel koos rotigotiiniga ei esinenud toimet rotigotiini farmakokineetilistele omadustele ja rotigotiin ei mõjutanud L-dopa ja karbidopa farmakokineetilisi omadusi.

Domperidooni ja rotigotiini koosmanustamisel ei esinenud toimet rotigotiini farmakokineetilistele omadustele.

Manustamisel koos omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) annuses 40 mg/päevas ei täheldatud tervetel vabatahtlikel toimet rotigotiini farmakokineetikale ja metabolismile.

Rotigotiini (3 mg/24 h) ja suukaudsete kontratseptiivide (0,03 mg etinüülöstradiool, 0,15 mg levonorgestreel) koosmanustamisel ei täheldatud toimet viimaste farmakodünaamikale ja farmakokineetikale. Koostoimeid teiste hormonaalsete kontratseptiividega pole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised; kontratseptiive kasutavad naised

Rotigotiin-ravi ajal peavad viljastumisvõimelised naised kasutama raseduse vältimiseks toimivaid kontratseptiivseid vahendeid.

Rasedus

Ei ole piisavalt andmeid rotigotiini kasutamisest rasedatel. Loomuuringud ei osuta mingitele teratogeensetele toimetele rottidel ja küülikutel, kuid rottidel ja hiirtel täheldati embrüotoksilisust emasloomale toksiliste annuste korral (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Rotigotiini ei tohiks raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Et rotigotiin vähendab inimestel prolaktiini sekretsiooni, eeldatakse laktatsiooni pärssimist. Uuringud rottidega näitavad, et rotigotiin ja/või selle metaboliit (metaboliidid) erituvad rinnapiima. Inimeste kohta andmed puuduvad ja rinnaga toitmine tuleks katkestada.

Fertiilsus

Informatsioon fertiilsusuuringute kohta on lõigus 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rotigotiin võib omada tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Rotigotiinravi saavaid patsiente, kellel esinevad unisus ja/või äkilise uinumise episoodid, tuleb kuni nende hootiste episoodide ja unisuse lõppemiseni hoiatada autojuhtimise eest või osalemise eest

tegevustes (näiteks masinatega töötamine), kus vähenenud tähelepanelikkus võib panna neid ennast või teisi tõsise kehavigastuse või surmaohtu (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes kogutud platseebokontrollitud kliiniliste uuringute analüüsil, kus osales kokku 748 Legantoga ravitavat ja 214 platseebo-ravimit saavat patsienti, kirjeldati vähemalt ühte kõrvaltoimet 65,2%-l Legantot kasutavatest patsientidest ja 33,2%-l platseebot kasutavatest patsientidest.

Ravi alguses võivad ilmneda dopaminergilised kõrvaltoimed, näiteks iiveldus ja oksendamine. Need on tavaliselt kerge või mõõduka tugevusega ja mööduvad ka siis, kui ravi jätkatakse.

Ravimiga seotud kõrvaltoimed, mida kirjeldati enam kui 10%-l transdermaalse plaastriga Leganto ravitavatel patsientidel, on iiveldus, manustamiskoha reaktsioonid, asteenilised seisundid ja peavalu.

Katsetes, kus manustamiskoha pooli vahetati vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes ja pakendi infolehel toodud juhistele, kogesid manustamiskoha reaktsioone 34,2% 748-st Leganto transdermaalseid plaastreid kasutavast patsiendist. Enamus manustamiskoha reaktsioonidest olid kerge või mõõduka tugevusega, piirdusid manustamiskohaga ja lõppesid Leganto-ravi katkestamisega 7,2%-l kõikidest patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev tabel hõlmab ravimist põhjustatud kõrvaltoimeid ülalmainitud uuringute koondandmete kohta rahutute jalgade sündroomiga patsientidel. Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimete sagedused (oletatav patsientide arv, kellel esineb kõrvaltoime) määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi klassid

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Immuunsüsteemi häired

ülitundlikkus, sh angioödeem, keele-ja huulte turse

Psühhiaatrilised häired

uinumisepisoodid/äkilise uinumise episoodid, seksuaalhäireda (k.a hüperseksuaalsus, suurenenud libiido), insomnia, unehäired, tavatud unenäod¸ impulsi kontrolli häireda (k.a patoloogiline hasartmängude mängimine, stereotüüpsus/sundtegutsemine, sundostleminec)

obsessiiv-kompulsiivne häire, desorientatsioon, agitatsioon

agressiivne käitumine/agressioonb, liigsöömishoog/söömishäireb

Närvisüsteemi häired

peavalu

unisus

Vaskulaarsed häired

hüpertensioon

ortostaatiline hüpotensioon

Seedetrakti häired

iiveldus

oksendamine,

düspepsia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

pruuritus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

manustamiskoha häireda (k.a erüteem, pruuritus, ärritus, lööve, dermatiit, villid, valu, ekseem, põletik, turse, naha värvuse muutus, paapulid, eksfoliatsioon, nõgeslööve, ülitundlikkus), asteenilised seisundida (k.a väsimus, asteenia, haiglane olek)

ärrituvus, perifeerne turse

a Üldtermin

b Täheldati avatud uuringutes

c Täheldati turuletulekujärgsel perioodil

Turuletulekujärgne kogemus: senine turuletulekujärgne kogemus on vastavuses kliinilistest uuringutest pärinevate kõrvaltoimete profiilile.

Kõrvaltoimete kirjeldus

Äkilise uinumise episoodid ja unisus

Rotigotiini on seostatud unisuse, sealhulgas liigse päevase unisuse ja äkiliste uinumisepisoodidega. Üksikutel juhtudel ilmnes äkiline uinumine autosõidu ajal ja lõppes mootorsõidukite õnnetustega. Vaadake ka lõike 4.4 ja 4.7.

Impulsi kontrolli häired

Dopamiini agonistidega, k.a rotigotiiniga, ravitavatel patsientidel võivad tekkida nähud nagu hasartmängude mängimine, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, ohjeldamatu raha kulutamine või ostlemine, liigsöömishood ja sundsöömine (vt lõik 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

Ravi katkestamine

Katkestamise määra uuriti kolmes kliinilises uuringus 3-aastase perioodi vältel. Esimesel aastal katkestas ravi 25-38% patsientidest, teisel aastal 10% ja kolmandal aastal 11%. Läbi peab viima perioodilist efektiivsuse, samuti ohutuse hindamist, sh augmentatsiooni suhtes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kõige tõenäolisemad kõrvaltoimed on seotud dopamiini agonisti farmakodünaamilise profiiliga, kuhu kuuluvad iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, kontrollimatud liigutused, hallutsinatsioonid, segasus, krambid ja teised kesknärvisüsteemi dopaminergilise stimulatsiooni tunnused.

Ravi

Dopamiini agonisti üleannustamise antidooti ei ole teada. Üleannustamise kahtluse korral tuleb plaastri (plaastrite) eemaldamist kaaluda, kuna ravimi imendumine peatub pärast plaastri(te) eemaldamist ning rotigotiini plasmakontsentratsioon langeb järsult. Patsienti tuleks hoolikalt jälgida, sealhulgas tema pulssi, südame rütmi ja vererõhku.

Üleannustamise ravi võib vajada elutähtsate funktsioonide säilitamiseks üldiseid toetavaid meetmeid.

Dialüüsi ei peeta kasulikuks, sest rotigotiini ei saa dialüüsi teel organismist eemaldada.

Kui rotigotiin-ravi on vaja katkestada, siis tuleb seda läbi viia järk-järgult, et hoiduda pahaloomulise neuroleptilise sündroomi tekkest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, dopamiini agonistid, ATC-kood: N04BC09

Rotigotiin on mitteergoliinne dopamiini agonist Parkinsoni tõve ja rahutute jalgade sündroomi nähtude ja sümptomite ravimiseks.

Toimemehhanism

Rotigotiini kasulik toime Parkinsoni tõve suhtes arvatakse tulenevat n. caudatus putamen’i D3, D2 ja D1 retseptorite aktiveerimisest ajus.

Rotigotiini täpne toimemehhanism rahutute jalgade sündroomi puhul on teadmata. Arvatakse, et rotigotiin avaldab oma mõju toimides dopamiini retseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed

Rotigotiin on D2 ja D3 retseptorite agonist ning avaldab toimet ka D1, D4 ja D5 retseptoritele, toimides vastavalt erinevate retseptorite alatüüpide funktsionaalsele aktiivsusele ja nende jaotumisele ajus. Mittedopaminergiliste retseptoritega koos toimib rotigotiin antagonistina alfa2B ja agonistina 5HT1A retseptoritele, kuid ei oma aktiivsust 5HT2B retseptori suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Rotigotiini tõhusust hinnati 1400 rahutute jalgade sündroomiga patsiendil viies platseebokontrollitud uuringus. Tõhusust demonstreeriti kontrollitud uuringutes patsientidel, keda raviti kuni 29 nädalat. Toime säilis üle 6 kuu.

Esmasteks tulemusnäitajateks olid muutused algtasemes rahvusvahelise rahutute jalgade sündroomi (RLS) hindamisskaala (IRLS) ja CGI 1 näitaja (haigestumise ägedus) järgi. Mõlemad tulemusnäitajad olid statistiliselt oluliselt erinevad annustes 1 mg/24 h, 2 mg/24 h ja 3 mg/24 h võrreldes platseebo ravimiga. Peale 6-kuulist säilitusravi mõõduka kuni raske rahutute jalgade sündroomiga patsientidel muutus algtaseme IRLS platseebogrupis 30,7-lt 20,7-ni ja rotigotiini-grupis 30,2-lt 13,8-ni. Korrigeeritud keskmine erinevus oli -6,5 punkti (CI 95% -8,7; -4,4, p < 0,0001). CGI-I vastavusparameetrid (palju paranenud, väga palju paranenud) olid platseebogrupis 43,0% ja rotigotiini-grupis 67,5%, (erinevus 24,5% CI 95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Polüsomnograafilisi näitajaid uuriti platseebokontrollitud 7-nädalases uuringus. Rotigotiin vähendas oluliselt perioodilist jalgade liigutusindeksit (PLMI) 50,9-lt 7,7-ni võrreldes platseebogrupiga 37,4-lt 32,7-ni (p< 0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Manustamise järel vabaneb rotigotiin transdermaalsest plaastrist pidevalt ja imendub läbi naha. Püsikontsentratsioonid saabuvad üks kuni kaks päeva pärast plaastri manustamist ning säilivad stabiilsel tasemel manustamisel üks kord päevas, kui plaaster jäetakse peale 24 tunniks. Rotigotiini plasmakontsentratsiooni suurenemine on proportsionaalses sõltuvuses annusest vahemikus 1 mg/24 h kuni 24 mg/24 h.

Umbes 45% plaastri toimeainest vabaneb nahasse 24 tunni jooksul. Transdermaalse manustamise järgselt on absoluutne biosaadavus umbes 37%.

Plaastri manustamiskoha poolte muutmine võib tekitada erinevusi päevastes plasmakontsentratsioonides. Erinevused rotigotiini biosaadavuses jäid vahemikku 2% (käsivars-külg) kuni 46% (õlg-reis). Siiski puuduvad tõendid olulise mõju kohta kliinilisele tulemusele.

Jaotumine

Rotigotiini in vitro seonduvus plasmavalkudega on umbes 92%.

Näiv jaotumismaht inimestel on umbes 84 l/kg.

Biotransformatsioon

Rotigotiin metaboliseerub ulatuslikult. Rotigotiin metaboliseerub N-dealküülimise, samuti otsese ja sekundaarse konjugatsiooni tulemusena. In vitro tulemustest nähtub, et erinevad CYP-isovormid on suutelised katalüüsima rotigotiini N-dealkülatsiooni. Peamisteks metaboliitideks on lähteaine sulfaadid ja glükuroniidkonjugaadid, samuti N-desalküülitud metaboliidid, mis on bioloogiliselt inaktiivsed.

Teave metaboliitide kohta ei ole täielik.

Eritumine

Umbes 71% rotigotiiniannusest eritub uriiniga ja väiksem osa, umbes 23%, väljaheitega.

Transdermaalse manustamise järgselt on rotigotiini kliirens umbes 10 l/min ja selle kogu eritumise poolväärtusaeg 5…7 tundi. Farmakokineetiliselt on bifaasilise eritumise algne poolväärtusaeg 2...3 tundi.

Et plaaster avaldab toimet transdermaalselt, ei mõjuta seda toimet toit ega seedetrakti haigused.

Patsientide erigrupid

Et ravi Legantoga algab väikesest annusest ning seda tiitritakse järk-järgult sõltuvalt kliinilisest taluvusest kuni optimaalse ravimõju saavutamiseni, puudub vajadus annuste kohandamise järele soo, kaalu või vanuse põhjal.

Maksa- ja neerukahjustus

Mõõduka maksakahjustuse või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud rotigotiini plasmakontsentratsiooni olulist suurenemist. Legantot ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Rotigotiini konjugaatide plasmatasemed ja tema desalküülmetaboliitide sisaldus suurenevad koos kahjustatud neerufunktsiooniga. Nende metaboliitide kõrvalmõju kliinilistele toimetele on siiski ebatõenäoline.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse ja pikaajalise toksilisuse uuringutes seostati peamisi toimeid dopamiini agonistidega seotud farmakodünaamilise toimega ning sellest tuleneva prolaktiini sekretsiooni vähenemisega.

Ühekordse rotigotiiniannuse järel ilmnes pigmenteeritud rottidel ja ahvidel seondumine melaniini sisaldavate kudedega (st silmadega), mis aga 14-päevase vaatlusperioodi jooksul aeglaselt kadus.

Kolmekuulises uuringus albiinorottidega täheldati transmissioonelektronmikroskoopias võrkkesta kängumist annuses, mis ületas 2,8-kordselt maksimaalse inimestele soovitatud annuse mg/m2-s. Toime

oli tuntavam emasrottidele. Täiendavaid uuringuid spetsiifilise patoloogia edasiseks hindamiseks ei ole tehtud. Mitte üheski toksikoloogilises uuringus ei täheldatud uuritud liikidel võrkkesta kängumist silmade regulaarsel histopatoloogilisel hindamisel. Nende leidude olulisus inimestele ei ole teada.

Kartsinogeensusuuringus tekkisid isasrottidel Leydigi rakkude kasvajad ja hüperplaasia. Pahaloomulisi kasvajaid märgati peamiselt keskmisi ja suuri annuseid saanud emasrottide emakas. Need dopamiini agonistidest põhjustatud pikaajalise ravi järgsed muutused rottidel on hästi tuntud ning inimestele ebaolulisteks hinnatud.

Rotigotiini mõju paljunemisele on uuritud rottidel, küülikutel ja hiirtel. Rotigotiin ei olnud teratogeenne mitte ühelgi nendest kolmest liigist, kuid oli embrüotoksiline rottidel ja hiirtel emasloomale toksilistes annustes. Rotigotiin ei mõjutanud isasrottide viljakust, kuid vähendas selgesti emasrottide ja -hiirte viljakust toime kaudu prolaktiini kontsentratsioonile, mis on eriti oluline närilistel.

Rotigotiin ei põhjustanud geenimutatsioone Ames’i testis, kuid avaldas in vitro hiirelümfoomi katses toimet metaboolse aktiveerimise korral ning nõrgemat toimet ilma metaboolse aktiveerimiseta. See mutageenne mõju võib olla tingitud rotigotiini klastogeensest toimest. In vivo ei kinnitanud seda toimet hiire mikrotuuma test ega roti plaanivälise DNA-sünteesi (UDS) test. Et see toimus enam-vähem samaaegselt rakkude suhtelise kasvu üldise vähenemisega, võib seda seostada antud aine tsütotoksilise toimega. Sellepärast ei ole ühe positiivse in vitro mutageensustesti olulisus teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pealiskiht:

silikoonitud polüesterkile, mis on kaetud alumiiniumiga,

pigmentvärvikihiga (titaandioksiid (E171), pigmentkollane 95, pigmentpunane 166) ja jäljendiga (pigmentpunane 144, pigmentkollane 95, pigmentmust 7).

Isekleepuv maatrikskiht:

polü(dimetüülsiloksaan, trimetüülsilüülsilikaat)-kopolümerisaat,

povidoon K90,

naatriummetabisulfit (E223),

askorbüülpalmitaat (E304) ja

DL-α-tokoferool (E307).

Eemaldatav kiht:

läbipaistev fluoropolümeerkattega polüesterkile.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Eemaldage kotike papist pakendist: üks pool koosneb etüleen-kopolümeerist (kõige sisemine kiht), alumiiniumkihist, madaltihedusega polüetüleenkilest ja paberist; teine pool koosneb polüetüleenist (kõige sisemine kiht), alumiiniumist, etüleen-kopolümeerist ja paberist.

Pakend sisaldab 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (hulgipakend, mis sisaldab kahte (2) karpi 42 plaastriga), 90 või 100 (hulgipakend, mis sisaldab kahte (2) karpi 50 plaastriga) transdermaalset plaastrit, mis on hermeetiliselt eraldi kotikestes.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Pärast kasutamist sisaldab plaaster veel toimeainet. Pärast eemaldamist tuleks kasutatud plaaster murda pooleks, kleepuv pool seespool, nii et maatrikskihti ei oleks näha, asetada originaalkotikesse ja visata ära laste eest kättesaamatusse kohta. Kõik kasutatud ja kasutamata plaastrid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/695/001 - 009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

16/06/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel