Levetiracetam Actavis
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Levetiracetam Actavis 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami.
INN Levetiracetamum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Ovaalsed, helesinised, 13,6 x 6,4 mm tabletid, mille ühel küljel on "L“ ja teisel „250“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Levetiracetam Actavis on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse
generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16 aasta
vanusest.
Levetiracetam Actavis on näidustatud täiendava ravina
• partsiaalsete krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga
täiskasvanutele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.
• müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12. aasta vanusest, kellel
on juveniilne müoklooniline epilepsia.
• primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste lrambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud
epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12. aasta vanusest.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele
Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast
suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi
suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast, olenevalt kliinilisest
reaktsioonist. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.
Täiendav ravi täiskasvanutele (≥18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga üle 50 kg
Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval.
Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda
päevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda päevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi
viia iga kahe kuni nelja nädala järel.
Patsientide erirühmad
Eakad (65-aastased ja vanemad)
Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustusega
patsiendid”).
Neerukahjustus
Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.
Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli
kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib
määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl) kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja
noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:
[140-vanus (aastates)] x kehakaal (kg)
CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 naiste puhul)
72 x seerumi kreatiniin (mg/dl)
Seejärel kreatiniini kliirensit kohaldatakse vastavalt keha pindalale (BSA) järgmiselt:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,73
Isiku BSA (m2)
Annuse kohaldamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle
50 kg
Grupp Kreatiniini kliirens
(ml/min/1,73 m2)
Annus ja sagedus
Normaalne
Kerge
Mõõdukas
> 80
50...79
30...49
500...1500 mg kaks korda päevas
500...1000 mg kaks korda päevas
250...750 mg kaks korda päevas
Raske
Lõpp-staadiumis
neeruhaigusega patsiendid
käimasolev dialüüs (1)
< 30
-250...500 mg kaks korda päevas
500...1000 mg üks kord päevas(2)
(1) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.
(2) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.
Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohaldada vastavalt neerufunktsiooni
kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga.
See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.
Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi
(mg/dl) kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):
pikkus (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73m2) = ---------------------------------------
seerumi kreatiniin (mg/dl)
ks= 0,45 (kuni 1-aastaste imikute puhul); ks= 0,55 (alla 13-aastaste laste ja naissoost noorukite puhul);
ks= 0,7 (meessoost noorukite puhul)
Annuse kohaldamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg
Grupp Kreatiniini
kliirens
Annus ja sagedus (1)
(ml/min/1,73 m2) 1…6-kuused imikud 6…23-kuused imikud, lapsed ja
noorukid kehakaaluga kuni 50
kg
Normaalne > 80 7...21 mg/kg kaks korda
päevas
10...30 mg/kg kaks korda päevas
Kerge 50...79 7...14 mg/kg kaks korda
päevas
10...20 mg/kg kaks korda päevas
Mõõdukas 30...49 3,5...10,5 mg/kg kaks
korda päevas
5...15 mg/kg kaks korda päevas
Raske < 30 3.5 to 7 mg/kg kaks
korda päevas
5...10 mg/kg kaks korda päevas
Lõpp-staadiumis
neeruhaigusega
patsiendid
käimasolev dialüüs
-- 7 to 14 mg/kgüks kord
päevas (2) (4)
10...20 mg/kg üks kord päevas (3) (5)
(1) Alla 250 mg annuste ja patsientide puhul, kes ei saa tablette neelata, tuleb kasutada suukaudset
lahust
(2) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) levetiratsetaami.
(3) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg (0,15 ml/kg) levetiratsetaami.
(4) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).
(5) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske
maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini
kliirensi korral <60 ml/min/1,73m2, vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.
Lapsed
Arst peab välja kirjutama kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja
tugevuse.
Tabletid ei ole kohaldatud alla 6-aastastel lastel kasutamiseks. Selles populatsioonis tuleb eelistada
suukaudse lahuse kasutamist. Saadaolevate tugevustega tabletid ei sobi ravi alustamiseks lastel
kehakaaluga alla 25 kg, patsientidele, kes ei suuda neelata või vajadusel manustada alla 250 mg
annuseid. Kõigil eelpool nimetatud juhtudel tuleb kasutada suukaudset lahust.
Monoteraapia
Levetiratsetaami monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole
tõestatud.
Andmed puuduvad.
Täiendav ravi imikutele (6...23-kuused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased)
kehakaaluga alla 50 kg
Algannus on 10 mg/kg kaks korda päevas.
Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda päevas.
Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 10 mg/kg kaks korda
päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.
Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.
Annusesoovitused imikutele (alates 6-elukuust), lastele ja noorukitele:
kehakaal algannus:
10 mg/kg kaks korda päevas
maksimaalne annus:
30 mg/kg kaks korda päevas
6 kg (1) 60 mg kaks korda päevas 180 mg kaks korda päevas
10 kg (1) 100 mg kaks korda päevas 300 mg kaks korda päevas
15 kg (1) 150 mg kaks korda päevas 450 mg kaks korda päevas
20 kg (1) 200 mg kaks korda päevas 600 mg kaks korda päevas
25 kg 250 mg kaks korda päevas 750 mg kaks korda päevas
alates 50 kg (2) 500 mg kaks korda päevas 1,500 mg kaks korda päevas
(1) Lapsed kehakaaluga 20 kg või alla selle peaksid ravi alustama eelistatult levetiratsetaami 100 mg/ml
suukaudse lahusega.
(2) Annused lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.
Täiendav ravi imikutele (1…6-kuused)
Imikutele on saadaval suukaudne lahus.
Manustamisviis
Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse
vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Päevane annus manustatakse kaheks võrdseks
annuseks jagatuna.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või ravimi ükskõik millise koostisosa, mis
on loetletud lõigus 6.1, suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi katkestamine
Kui on vajadus Levetiracetam Actavis-ravi katkestamiseks, siis vastavalt praegusele kliinilisele
praktikale, on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle
50 kg 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6-kuu vanustel imikutel, lastel ja
noorukitel kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annuse vähendamise muutust üle 10 mg/kg kaks korda
ööpäevas iga kahe nädala järel ületada; alla 6-kuu vanustel imikutel ei tohi annuse vähendamise
muutust üle 7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel ületada).
Neerukahjustus
Levetiracetam Actavis’e manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse
kohaldamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata
neerufunktsioon (vt lõik 4.2).
Suitsiid
Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide,
suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud
platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest
tõusu. Mehhanism pole teada.
Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning
kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid
igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise
nõustamise saamiseks.
Lapsed
Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja alla 6-aastastel lastel.
Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata
ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile,
puberteedile ja võimele rasestuda.
Levetiratsetaami ohutust ja efektiivsust ei ole täielikult hinnatud alla 1-aastastel epilepsiaga imikutel.
Kliinilistest uuringutest võttis osa ainult 35 alla 1-aastast partsiaalsete krampidega imikut, kellest
13 olid <6 kuu vanused.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Antiepileptilised ravimid
Täiskasvanutega läbiviidud turustamis-eelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et
levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape,
fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need
antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.
Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi
koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta.
Farmakokineetiliste interaktsioonide retrosepektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel
(4...17-aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud
samaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuigi andmed
viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid
kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohaldamine ei ole vajalik.
Probenetsiid
Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib
põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle
metaboliidi kontsentratsioon madalaks. Võiks arvata, et teised, aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu
erituvad ravimid, võivad samuti vähendada selle metaboliidi renaalset kliirensit. Levetiratsetaami
toimet probenetsiidile ei ole uuritud, nagu ka ei ole teada levetiratsetaami toime teistele aktiivselt
sekreteeruvatele ravimitele, nt MSPVA-d, sulfoonamiidid ja metotreksaat.
Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed
Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etinüülöstradiool ja
levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon)
ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini
farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja
varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.
Antatsiidid
Puuduvad andmed antatsiidide mõju kohta levetiratsetaami imendumisele.
Lahtistid
Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli
manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1
tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.
Toit ja alkohol
Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad
andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Ligikaudu 1000 naisel, kes on kasutanud raseduse esimesel trimestril levetiratsetaami monoteraapiana,
on dokumenteeritud toimeid turuletulejärgsetes andmetes erinevates rasedusregistrites. Siiski ei arvata,
et need andmed viitavad suurenenud riskile suurte kaasasündinud väärarengute osas, kuigi
teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitme epilepsiavastase ravimi kasutamine raviskeemis on
seotud kaasasündinud väärarengute kõrgema riskiga kui monoteraapia, seetõttu tuleb eelistada
monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).
Levetiracetam Actavis’t ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta
rasestumisvastaseid vahendeid, väljaarvatud kliinilisel vajadusel.
Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile
(samuti ka teistele antiepileptilistele ravimitele). Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami
plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60%
kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga tuleb
tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse
ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.
Imetamine
Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam-ravi
on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravimi kasu/riski suhet imetamise olulisuse suhtes.
Fertiilsus
Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik
risk inimesele on teadmata.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud.
Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või
pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu
peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja
masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne,
kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutuse profiili kokkuvõte
Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes
uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel.
Nimetatud andmeid on täendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka
turuletulekujärgsete andmetega. Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit,
somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane
kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.
Kõrvaltoimete loetelu tabelivormis
Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused
imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse
kaupa. Esinemissagedust defineeritase järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aegajalt
(≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).
MedDRA
organsüsteemi
de klass
Esinemissagedus
Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv
Infektsioonid
ja
infestatsioonid
Nasofarüngiit Infektsioon
Vere ja
lümfisüsteemi
häired
Trombotsütopeenia,
leukopeenia
Pantsütopeenia,
neutropeenia,
agranulotsütoos
Ainevahetusja
toitumishäired
Anoreksia Kaalulangus,
kaalutõus
Psühhiaatrilise
d häired
Depressioon,
vaenulikkus/
agressiivsus,
ärevus(1),
insomnia,
närvilisus/ärrituvus
Suitsiidi katse,
suitsidaalne
mõtlemine,
psühhootiline häire,
ebatavaline
käitumine,
hallutsinatsioonid,
viha, segasus,
paanikahoog,
emotsionaalne
labiilsus/meeleolu
kõikumine,
agiteeritus
Suitsiid,
isiksushäire,
ebatavaline
mõtlemine
Närvisüsteemi
häired
Somnolentsus,
peavalu
Krambid,
tasakaaluhäire,
pearinglus, letargia,
treemor
Amneesia,
mäluhäired,
ebanormaalne
koordinatsioon/
ataksia, paresteesia,
tähelepanuhäire
Koreoatetoos,
düskineesia,
hüperkineesia
Silma
kahjustused
Diploopia, hägune
nägemine
Kõrva ja
labürindi
kahjustused
Vertiigo
Respiratoorsed
, rindkere ja
mediastiiniumi
häired
Köha
Seedetrakti
häired
Kõhuvalu, diarröa,
düspepsia,
oksendamine,
iiveldus
Pankreatiit
Maksa ja
sapiteede
häired
Kõrvalekalded
maksafunktsiooni
testide väärtustes
Maksapuudulikkus,
hepatiit
Naha ja
nahaaluskoe
kahjustused
Lööve Alopeetsia, ekseem,
nahasügelus
Toksiline
epidermaalne
nekrolüüs,
Stevensi-Johnsoni
sündroom,
multiformne
erüteem
Lihas-skeleti ja
sidekoe
kahjustused
Lihasnõrkus,
müalgia
Üldised haired
ja
manustamisko
ha reaktsioonid
Asteenia/väsimus
Vigastus,
mürgistus ja
protseduuri
tüsistused
Vigastus
Kõrvaltoimete kirjeldus
Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel
täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist.
Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.
Lapsed
Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4-
aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti
platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said
levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka
levetiratsetaami kasutamise turustusjärgne kogemus.
Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud
epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebo-kontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid
täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini
lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes
sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%),
agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage,
8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega
teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuulistel...4-aastastel lastel järgmistest
kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).
Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami
kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele (4…16-aastased).
Järeldati, et levetiratsetaam ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory,
Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Tulemused
käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad levetiratsetaami ravi saanud patsientide
tervise halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja
süstematiseeritult kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Patsientidel, kes said levetiratsetaami avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike
funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne käitumine
halvenenud võrreldes algandmetega.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid,
hingamise depressiooni ja koomat.
Üleannustamise ravi
Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise
teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja
võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74%
põhimetaboliidist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC-kood:
N03AX14
Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi Senantiomeer),
mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.
Toimemehhanism
Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud, kuid see tundub olema
teistsugune kui teistel teadaolevatel antiepileptilistel ravimpreparaatidel. In vitro ja in vivo uuringud
kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.
In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust
pärssides osaliselt N-tüüpi Ca-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest.
Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja ß-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja
glütsiini-tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam
seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli
valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga.
Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A,
mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab,
et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi
antiepileptilises toimemehhanismis.
Farmakodünaamilised toimed
Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud
haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on
inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral
(epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise
profiili laia spektrit.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga
täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust:
Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud
topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna
2 annusena, ravi kestusega kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse
juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või
suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis
vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.
Lapsed
Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud
topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said
patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg/päevas (manustati kaks korda päevas). 44,6%
levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati partsiaalsete
krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise
ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt 1 aasta.
Pediaatrilistel patsientidel (1 kuu...4-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus
platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 116 patsienti ravi kestusega 5 nädalat. Selles
uuringus said patsiendid suukaudset lahust 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg päevas
vastavalt nende vanuselisele raviskeemile. Uuringus kasutati raviskeemi 20 mg/kg päevas kuni 40
mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja
lastel (6 kuud…4-aastased). Kogu päevane annus manustati 2 korda päevas.
Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50%
reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades 48-tunnist video EEG-d
tsentraalse pimelugejana. Efektiivsusuuringus osales 109 patsienti, kellel kasutati uuringu alguses ja
hindamisperioodil vähemalt 24-tunnist video EEG-d. Ravivastus esines 43,6% levetiratsetaami-ravi
saanutel ja 19,6% platseebogrupi patsientidel. Tulemused olid ühilduvad kogu vanusgrupi raames.
Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 8,6% patsientidest krampe vähemalt 6 kuu ja 7,8% vähemalt 1
aasta jooksul
Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja
diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega
mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas
576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide
kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud
toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg päevas)
või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt vastusest kuni
121 nädalat.
Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8%
karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli
0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks
(levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).
Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus
levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid.
Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga
noorukitel alates 12. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus
osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste
krampidega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline
epilepsia. Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks. 58,3%
levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli müoklooniliste
krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6%
patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.
Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste
krampidega täiskasvanutel ja üle 12- aastastel lastel.
Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis
kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu
lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absanss-tüüpi
epilepsia, lapsea absanss-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid
primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (PGTC).
Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite annuseks 3000 mg päevas ning laste annuseks
60 mg/kg/päevas, jagatuna kaheks annuseks. 72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning
45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC-krampide enam kui 50%-line vähenemine nädalas.
Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud
ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on
lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi
kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest.
Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.
Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami
suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus
levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.
Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel
(sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja 4 tunnise annustamise järgse ajavahemiku
järel suukaudse lahuse puhul vahemikus 1…1,7).
Täiskasvanud ja noorukid
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus
on peaaegu 100%.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon
tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas.
Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg
annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.
Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.
Jaotumine
Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.
Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%).
Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi
veemahule.
Biotransformatsioon
Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on
atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa
tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes,
kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel
(1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata
komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.
Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka
põhimetaboliidi puhul.
In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450
isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja
UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe
glükuronidatsiooni. Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2,
SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja
CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste
vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist
ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole Levetiracetam Actavis’e koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja
vastupidi.
Eritumine
Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või
korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.
Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest
eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.
Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli
vastavalt 66% ja 24% annusest.
Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et
levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega
neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse
tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.
Eakad
Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud
neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus
Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on
mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast
säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).
Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi
vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.
Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.
Maksakahjustus
Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel
raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse
neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).
Lapsed
Lapsed (4...12-aastased)
Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli
levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30%
kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.
Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12-
aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis 0,5…1,0 tundi
pärast annustamist. Plasma kontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala suurenesid lineaarselt
ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli
1,1 ml/min/kg.
Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)
Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele
lastele (1-kuused...4-aastased), imendus levetiratsetaam kiiresti ja plasma kontsentratsiooni
maksimumi teket täheldati ligikaudu 1 tund pärast annustamist. Farmakokineetilised tulemused
viitasid sellele, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja totaalne
kliirens kiirem (1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).
Selle populatsiooni (1-kuused...16-aastased) kehakaal oli märkimisväärselt korrelatsioonis ilmnenud
kliirensiga (kehakaalu tõusuga tõusis ka kliirens) ja distributsiooni mahuga. Samuti avaldas mõlemale
parameetrile toimet vanus. Toime avaldus noorematel väikelastel ning vähenes vanusega, olles
ebaoluline 4. eluaastaks.
Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui
seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mitte-kliinilised uuringud ei ole
näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes
raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel
olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine
ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
plasmas.
Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute
ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule
maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).
Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg päevas. Ainult
ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg päevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati
skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja
malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg päevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele
päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg päevas.
Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg
päevas. 1800 mg/kg päevas annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote
kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL (No
Observed Adverse Effect Level) oli emasloomadel <200 mg/kg päevas ja loodetel 200 mg/kg päevas
(mis vastab soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta). Peri- ja
postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas levetiratsetaami.
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0 emasloomadel ja elulemus,
kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel
mg/m2 kohta).
Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni
1800 mg/kg/päevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2
kohta) näitasid, et kōrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.
Keskkonnariski hindamine
Levetiracetam Actavis’e kasutamine vastavalt tooteinfole ei põhjusta ilmselt vastuvõetamatuid
keskkonnamõjusid (vt lõik 6.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Krospovidoon
Povidoon
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol
Makrogool 4000
Talk
Titaandioksiid (E 171)
Indigokarmiin (E 132)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
implanteerimiseks>
Alumiinium/PVC blisterpakendid.
Valged tabletipurgid (HDPE), mis on suletud äralükatava korgiga (LDPE) ja pitseeritud turvarõngaga
Pakendi suurused:
Blistrid: 20, 30, 50, 60, 100, 120 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.
Üheannuseline perforeeritud blisterpakend: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Tabletipurgid: 30, 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Island
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/11/713/001
EU/1/11/713/002
EU/1/11/713/003
EU/1/11/713/004
EU/1/11/713/005
EU/1/11/713/006
EU/1/11/713/007
EU/1/11/713/008
EU/1/11/713/009
EU/1/11/713/010
EU/1/11/713/041
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastasmise kuupäev: 03. Oktoober 2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel