Levodopa/Benserazide-Teva - Levodopa/Benserazide-Teva ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levodopa/Benserazide-Teva, 50 mg/12,5 mg kõvakapslid Levodopa/Benserazide-Teva, 100 mg/25 mg kõvakapslid Levodopa/Benserazide-Teva, 200 mg/50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 50 mg levodopat ja 12,5 mg benserasiidi benserasiidvesinikkloriidina. Üks kapsel sisaldab 100 mg levodopat ja 25 mg benserasiidi benserasiidvesinikkloriidina. Üks kapsel sisaldab 200 mg levodopat ja 50 mg benserasiidi benserasiidvesinikkloriidina. INN. Levodopum/benserazidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Levodopa/Benserazide-Teva, 50 mg/12,5 mg kapslid:
kõvad želatiinkapslid, mis on täidetud valkjate kuni pruunikasvalgete graanulitega. Kapslil on
läbipaistmatu hall kaas ja läbipaistmatu sinine keha ning kapsli kaanele on teljesuunas musta tindiga
trükitud ’62.5’ ja kapsli kehale ‘BL’.

Levodopa/Benserazide-Teva, 100 mg/25 mg kapslid:
kõvad želatiinkapslid, mis on täidetud valkjate kuni pruunikasvalgete graanulitega. Kapslil on
läbipaistmatu roosa kaas ja läbipaistmatu sinine keha ning kapsli kaanele on teljesuunas musta tindiga
trükitud ’125’ ja kapsli kehale ‘BL’.

Levodopa/Benserazide-Teva, 200 mg/50 mg kapslid:
kõvad želatiinkapslid, mis on täidetud valkjate kuni pruunikasvalgete graanulitega. Kapslil on
läbipaistmatu punakaspruun kaas ja sinine läbipaistmatu keha ning kapsli kaanele on teljesuunas musta
tindiga trükitud ’250’ ja kapsli kehale ‘BL’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Parkinsoni tõve sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annused ja manustamine on varieeruvad ja anda saab vaid juhiseid. Annus sõltub ekstrapüramidaalsete sümptomite raskusastmest ja individuaalsest taluvusest. Suuri üksikannuseid tuleb vältida.
Ravi tuleb alustada ja annuseid suurendada aeglaselt, et piirata kõrvaltoimeid ja nii, et ei väheneks ravi õnnestumise tõenäosus. 
Standardannus
Annuste jaoks, mida käesoleva ravimi tugevusega ei ole võimalik manustada, on saadaval selle ravimi teised tugevused.
Patsiendid, kes ei ole enne levodoparavi saanud
Levodopa annus  Benserasiidi annus 
Algannus  100…200 mg  25…50 mg 
Annuse suurendamise samm, iga 3 kuni 7 päeva järel  50…100 mg  12,5…25 mg 
Maksimaalne annus  800 mg  200 mg 

Esialgu ei tohiks iga üksikannus ületada 50 mg/12,5 mg. Edaspidi tuleks ööpäevane annus jagada võrdselt vähemalt 4 manustamiskorra vahel.
Kõrvaltoimete tekkimisel (vt lõik 4.8) tuleb esiteks annuse suurendamine lõpetada või seda isegi ajutiselt vähendada ja seejärel uuesti veel aeglasemalt suurendada. Seedetrakti kõrvaltoimete ilmnemisel võib manustada oksendamisvastaseid ravimeid nagu domperidoon.
Toimiv ööpäevane annus jääb tavaliselt vahemikku 400…800 mg levodopat/100…200 mg benserasiidi, mis manustatakse eraldi annusteks jagatuna ööpäeva jooksul. Enamik patsiente ei vaja rohkem kui 600 mg levodopat/150 mg benserasiidi ööpäevas.
Optimaalset paranemist on tavaliselt näha ühe kuni kolme nädala jooksul, kuid täielik ravitoime ilmneb alles mõne aja pärast. Seetõttu on soovitav mitu nädalat oodata, enne kui kaaluda annuste suurendamist üle keskmise annusevahemiku ülemise piiri. Kui ka seejärel soovitud tulemust ei saavutata, võib annust veelgi suurendada, kuid seda peab tegema ettevaatusega ja kuuajaliste intervallidega. Harva on vajalik manustada rohkem kui 800 mg levodopat/200 mg benserasiidi ööpäevas.
Ravi tuleb jätkata vähemalt kuue kuu jooksul, enne kui kliinilise vastuse puudumisest saab järeldada, et ravi on ebaõnnestunud.
Eelnevalt levodoparavi saanud patsiendid Levodopa monoteraapia tuleb katkestada ja levodopa/benserasiidravi alustada pärast vähemalt 12tunnilist ravimivaba perioodi. Manustamisel koos benserasiidiga peab levodopa annus sarnase kliinilise toime saavutamiseks moodustama ligikaudu 20% eelnevast levodopa annusest. Patsienti tuleb ühe nädala jooksul jälgida ja seejärel võib annust vajadusel suurendada nii, nagu on näidatud patsientide puhul, kes ei ole eelnevalt levodoparavi saanud.
Patsiendid, keda on eelnevalt ravitud teiste levodopa/dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsioonidega Eelnev ravi tuleb 12 tunniks katkestada. Vähendamaks kõigi levodoparavi lõpetamisega kaasnevate nähtude tekkevõimalust, võiks eelneva ravi lõpetada õhtul ja levodopa/benserasiidraviga alustada järgmisel hommikul. Ravi alustamine ja annuste suurendamine tuleb läbi viia nii, nagu on kirjeldatud patsientide puhul, kes ei ole eelnevalt levodoparavi saanud.
Levodopa/benserasiidravi võib kasutada ka patsientidel, kes juba saavad mingit muud parkinsonismivastast ravi. Niipea kui avaldub levodopa/benserasiidi ravitoime, tuleb teiste ravimite annused üle vaadata, neid aeglaselt vähendada ja vajadusel nende ravimite kasutamine lõpetada.
Spetsiifilised annustamissoovitused
Patsientide puhul, kellel esinevad ravivastuse suured kõikumised, tuleks kasutada sagedamini manustatavaid üksikannuseid (st rohkem kui neli korda ööpäevas), kuid samas ei tohi ööpäevast koguannust muuta.
Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel tuleb annust aeglaselt tiitrida.

Lapsed ja noorukid
Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Kasutamine neeru- ja maksakahjustuse korral Annuste kohandamine ei ole vajalik.
Manustamisviis ja ravi kestus
Levodopa/benserasiidi kõvakapslid on mõeldud suukaudseks manustamiseks. Need tuleb alla neelata tervelt ja neid ei tohi närida.
Võimaluse korral tuleks levodopat/benserasiidi manustada 30 minutit kuni 1 tund pärast sööki. Peamiselt ravi alguses tekkivaid seedetrakti kõrvaltoimeid saab vältida, manustades ravimit koos toidu või joogiga või suurendades annust aeglaselt.
Levodopat/benserasiidi tuleb tavaliselt manustada pika aja jooksul (asendusravi). Kui see on hästi talutav, ei ole ravil ajalist piirangut.

4.3 Vastunäidustused
Levodopat/benserasiidi ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:
-ülitundlikkus levodopa, benserasiidi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
-raske hüpertüreoidism, tahhükardia või feokromotsütoom;
-raske ainevahetus-, südame-, maksa- või neeruhaigus;
-endogeensed või eksogeensed psühhoosid;
-ravi reserpiini või mitteselektiivsete monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nende MAO inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne levodopa/benserasiidravi alustamist; -kitsa nurga glaukoom.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Levodopat/benserasiidi ei ole soovitatav kasutada ravimitest tingitud ekstrapüramidaalsete
reaktsioonide või Huntington’i koorea ravis. 
Ravi alguses tuleb maksa- ja neerufunktsiooni ning vereloomet hinnata sageli ja pikaajalise ravi puhul
reeglipäraselt.

Patsientidel, kelle anamneesis on müokardiinfarkt, südame rütmihäired või südame pärgarterite häired,
tuleks regulaarselt jälgida vereringe talitust ja elektrokardiogrammi (EKG). 

Patsiente, kelle anamneesis on ortostaatiline hüpotensioon, tuleb väga hoolikalt jälgida, eriti ravi
alguses. Sümptomaatiline ortostaatiline hüpotensioon võib vajada ravi. 
Patsiente, kelle anamneesis on seedetrakti haavandid, krambid või osteomalaatsia, tuleks jälgida eriti
hoolikalt.
Kroonilise avatud nurga glaukoomiga patsientidele võib levodopat/benserasiidi manustada
ettevaatusega, eeldusel, et silma siserõhk on hästi kontrollitud. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt
jälgida kõigi silma siserõhu muutuste suhtes.

Diabeedihaigetel tuleb sagedamini määrata veresuhkru taset ning sellele vastavalt diabeedivastaste
ravimite annust kohandada.

Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühholoogiliste muutuste ja depressiooni suhtes, kas koos
enesetapumõtetega või ilma. Levodopa/benserasiidravi ajal võib tekkida depressioon, kuid seda võib
põhjustada ka ravitav haigus.

Patsientidel, kes on Parkinsoni tõve raviks saanud dopamiini agoniste, sh levodopat, on täheldatud patoloogilist hasartmängurlust, libiido suurenemist ja hüperseksuaalsust.
Levodopa/benserasiidravi järsk katkestamine pärast levodopat sisaldavate ravimite pikaajalist kasutamist võib viia maliigse levodopa võõrutussündroomi (koos hüperpüreksia, lihasrigiidsuse ning vahel ka psühholoogiliste muutuste ja kreatiniini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemisega seerumis) või akineetilise kriisi tekkeni. Mõlemad seisundid võivad olla eluohtlikud. Ravi seisukohast näidustatud levodopa manustamise “pausid” tuleks seetõttu läbi viia ainult haiglas.
Kuna levodopa/benserasiidravi võib põhjustada väsimust ja harvadel juhtudel ka ülemäärast päevast unisust ja järsku uinumist, millele mõnikord ei eelne ka hoiatavaid nähte, tuleb patsientidele öelda, et autojuhtimisel ja masinatega töötamisel tuleb rakendada erilist ettevaatust (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel võib kaaluda annuste vähendamist või ravi katkestamist. 
Kui vajatakse üldanesteesiat, võib levodopa/benserasiidravi jätkata niikaua, kuni patsient tohib veel vedelikke ja ravimeid suukaudselt manustada. Kui ravi katkestati ajutiselt, võib levodopa/benserasiidi manustamist jätkata samas annuses mis varem niipea, kui vedelikke tohib jälle suukaudselt manustada.  Alati, kui ravi on katkestatud pikemaks perioodiks, tuleb annuseid uuesti järk-järgult kohandada; samas võib patsient paljudel juhtudel kiiresti tagasi pöörduda oma eelneva raviannuse juurde.
Kui patsiendil seisab ees erakorraline operatsioon ja levodopa/benserasiidravi ei ole katkestatud, tuleb vältida anesteesiat halotaaniga.
Tundlikel isikutel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid.
Alla 25-aastastel patsientidel on kasutamise kogemus piiratud.
Dopamiini retseptoreid blokeerivate antipsühhootikumide, eriti D2-retseptorite antagonistide samaaegsel manustamisel tuleb rakendada ettevaatust ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida parkinsonismivastase toime kadumise või parkinsonismi sümptomite süvenemise suhtes (vt lõik 4.5). 
On kerkinud kahtlus, et levodopa võib aktiveerida pahaloomulist melanoomi. Seetõttu ei ole soovitatav levodopa/benserasiidi kasutada isikutel, kellel on anamneesis või hetkel pahaloomuline melanoom.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Farmakokineetilised koostoimed
Levodopa/benserasiidi samaaegne manustamine antikoliinergilise aine triheksüfenidüüliga vähendab levodopa imendumise kiirust. 
Raudsulfaat vähendab levodopa maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) 30...50% võrra. Raudsulfaadi samaaegsel manustamisel täheldatud farmakokineetilised muutused näivad omavat kliinilist tähtsust mõnedel, kuid mitte kõikidel patsientidel.
Metoklopramiid kiirendab levodopa imendumist.
Farmakodünaamilised koostoimed
Ekstrapüramidaalsesse motoorsesse süsteemi toimivad ained Opioidid, reserpiini sisaldavad hüpertensioonivastased ravimid ja neuroleptikumid (v.a klosapiin) võivad pärssida levodopa/benserasiidi toimet. Levodopa/benserasiidi ja neuroleptikumide koos manustamine ei ole soovitatav. Kui see on siiski vajalik, tuleb kasutada mõlema ravimi väikseimat annust.
MAO inhibiitorid Levodopat/benserasiidi ei tohi manustada samaaegselt koos mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega. Selektiivsete MAO-B inhibiitorite (nt selegiliin, kuni 10 mg ööpäevas) või selektiivsete MAO-A inhibiitorite (nt moklobemiid) kasutamine ei ole vastunäidustatud. Teatud juhtudel võib selegiliin levodopa parkinsonismivastast toimet tugevdada ilma ohtlikke koostoimeid põhjustamata. 
Selektiivsete MAO-A ja MAO-B inhibiitorite samaaegse manustamise toime on ekvivalentne mitteselektiivse MAO inhibiitori toimega. Seega ei tohi selliseid kombinatsioone levodopa/benserasiidravi ajal kasutada. 
Samaaegne mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitorite (nt tranüültsüpromiin) manustamine võib tekitada hüpertensiivset kriisi ka kuni 2 nädala jooksul pärast MAO inhibiitori manustamise lõpetamist.
Kõrgvererõhutõvevastased ained Kui levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsiooni manustatakse patsientidele, kes juba saavad kõrgvererõhutõvevastast ravi, on täheldatud sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni. Võib osutuda vajalikuks kohandada kõrgvererõhutõvevastase ravimi annust.
Sümpatomimeetikumid Levodopat/benserasiidi ei tohi kasutada kombinatsioonis sümpatomimeetikumidega. Selles kombinatsioonis võib sümpatomimeetikumi toime tugevneda. Kui selline kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb jälgida kardiovaskulaarsüsteemi talitust ning vähendada sümpatomimeetikumi annust.
Teised parkinsonismivastased ravimid Levodopat/benserasiidi võib kombineerida teiste tuntud parkinsonismivastaste ravimitega (nt dopamiini agonistid, amantadiin, antikolinergilised ained) seni, kuni levodopa/benserasiidi või teise ravimi annust on vähendatud vastavalt vajadusele. Kui alustatakse täiendavat ravi katehool-Ometüültransferaasi (KOMT) inhibiitoriga, võib olla vajalik levodopa/benserasiidi annuse vähendamine. Ravi alustamisel levodopa/benserasiidiga ei tohiks ravi antikolinergiliste ravimitega järsult katkestada, sest levodopa toime ei alga koheselt.
Suure valgusisaldusega toidud
Samaaegne suure valgusisaldusega toidu söömine võib nõrgendada levodopa/benserasiidi toimet.

Diagnostiliste laboriuuringute tulemuste kõrvalekalded
Levodopa/benserasiid võib mõjutada mitmete diagnostiliste laboriuuringute tulemusi:

- katehhoolamiinide, kreatiniini, kusihappe, glükoosi, alkaalse fosfataasi, seerumi glutamaat
oksaloatsetaat transaminaasi (SGOT, aspartaat transaminaasi, AST), seerumi glutamaat-püruvaat 
transaminaasi (SGPT, alaniin transaminaasi, ALT), laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) ja bilirubiini 
määramist; 
- levodopa/benserasiidiga on täheldatud vere uurealämmastiku (BUN) taseme tõusu; 
- ketokehade määramine testribade abil võib anda valepositiivse tulemuse (uriini keetmisel 
reaktsioon ei muutu) 
- valenegatiivsed tulemused uriini glükoosisisalduse määramisel glükoos-oksüdaasi meetodil; 
- valepositiivne Coombs’i test. 
4.6  Rasedus ja imetamine 

Rasedus Levodopa/benserasiidi kasutamise kohta rasedatel naistel on andmed puudulikud. Loomkatsetes on näidatud teratogeensust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht embrüole või lootele ei ole teada.
Levodopat/benserasiidi ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui ravist tulenev kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele. Levodopa manustamist eelistatakse edasi lükata kuni esimese trimestri möödumiseni; kui raviga alustamist ei ole võimalik edasi lükata või alternatiivide puudumisel on
vajalik sünnieelne jälgimine. Fertiilses eas naised peavad kasutama usaldusväärseid
rasestumisvastaseid meetmeid.

Imetamine
Levodopa eritub märkimisväärsetes kogustes rinnapiima. On tõendeid selle kohta, et levodoparavi ajal
on rinnapiimaeritus pärsitud. Levodopa ja benserasiidi ohutus imikule ei ole teada.
Levodopa/benserasiidravi ajal ei tohi naised last rinnaga toita.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Patsientidele, kellel tekivad levodopa/benserasiidravi ajal liigne päevane unisus või ootamatud uinumise episoodid, tuleb soovitada kuni liigse päevase unisuse ja ootamatute uinumise episoodide taandumiseni hoiduda autojuhtimisest või masinate käsitsemisest, mis võivad neid endid või teisi ohtu seada (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
a)
Vere ja lümfisüsteemi häired 
Väga harv  Mööduv leukopeenia, hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia  
Ainevahetus- ja toitumishäired 
Väga harv  Suurenenud vere uurealämmastiku tase 
Psühhiaatrilised häired 
Harv  Hallutsinatsioonid, desorientatsioon ajas 
Väga harv  Ärritatus, ärevus, unehäired, pettekujutlused*, depressiivne meeleolu**, isutus 
Teadmata  Kerge vaimustus, unisus, agressiivsus, varjatud psühhooside “avaldumine” 
Patsientidel, kes on parkinsonismi raviks saanud dopamiini agoniste, sh levodopat, on (eelkõige suurte annuste kasutamisel) täheldatud patoloogilist hasartmängurlust, libiido suurenemist ja hüperseksuaalsust, mis on tavaliselt annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel pöörduvad. 
Närvisüsteemi häired 
Sage  Ravivastuse kõikumised e fluktuatsioonid, nagu „tardumise“, „end-of-dose“ ja „on-off“ fenomen*, düskineesiad, tahtmatud liigutused (koreaatilised või atetootilised liigutused)*.  
Väga harv  Ülemäärane päevane unisus, uinumise episoodid  
Südame häired 
Väga harv  Südamearütmia 
Vaskulaarsed häired 
Väga harv  Ortostaatiline hüpotensioon* 
Seedetrakti häired 
Väga harv  Maitsetundlikkuse kadu, maitsetundlikkuse muutused*, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus*  
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  Seedetrakti verejooks 
Maksa ja sapiteede häired 
Väga harv  Maksa transaminaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus 


Naha ja nahaaluskoe kahjustused 
Harv  Allergilised nahareaktsioonid nagu kihelus ja lööve 
Neerude ja kuseteede häired 
Väga harv  Uriini värvuse muutus* 
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  Ureemia 
Muu 
Teadmata  Õhetus ja higistamine  

* vt alalõik b) ** vt lõik 4.4
b) Kõrvaltoimeid, mis on iseloomulikud ravi varasele staadiumile (isu kaotus, iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse muutused), on võimalik kontrollida, kui levodopat/benserasiidi manustatakse koos toidu või joogiga või suurendades annust veelgi aeglasemalt.
Tahtmatuid liigutusi (näiteks koreaatilised või atetootilised liigutused), mis võivad tekkida ravi hilisemas staadiumis, saab kontrollida annuse vähendamisega.
Pikaajalise ravi järel võivad tekkida ravivastuse kõikumised („tardumise“, „end-of-dose“ ja „on-off“ fenomen), mida saab tavaliselt vähendada või muuta patsiendile talutavaks jagades annuse väiksemateks sagedamini manustatavateks annusteks. Ravitoime suurendamiseks võib seejärel levodopa annust katseliselt järk-järgult suurendada.
Agitatsiooni, ärevust, unehäireid, hallutsinatsioone, pettekujutlusi ning ajalist desorientatsiooni esineb peamiselt eakatel ning patsientidel, kellel on vastavad häired anamneesis.
Ortostaatilisi hüpotensiivseid vereringehäireid saab tavaliselt leevendada levodopa/benserasiidi annuste vähendamisega.
Ravi ajal võib esineda kergeid muutusi uriini värvuses. Enamasti on see punakat tooni, mis seistes tumeneb.

4.9 Üleannustamine
Üleannustamise sümptomid
Üleannustamise sümptomid vastavad raskemate kõrvaltoimete profiilile – peamiselt suureneb düskineesiate, segasuse, hallutsinatsioonide ja unehäirete esinemissagedus. Pärast levodopa/benserasiidi üleannustamist on harva täheldatud iiveldust, oksendamist ja südamearütmiaid.
Üleannustamise ravi
Levodopa/benserasiidi ägeda üleannustamise korral on soovitatav kohene maoloputus, intensiivne jälgimine, toetavad meetmed ning eelkõige südamefunktsiooni jälgimine. Südamearütmiate korral võib vajalikuks osutuda antiarütmikumide, nt beetablokaatorite manustamine. Spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: parkinsonismivastased ained, levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitorid  ATC-kood: N04BA02 Aminohapet levodopa kasutatakse leevendamaks Parkinsoni tõve korral tekkivat dopamiini puudust. Kuna vähemalt 95% suukaudselt manustatud levodopast dekarboksüleeritakse ajuvälistes organites (sooltes, maksas, neerudes, südames, maos), jõuab kesknärvisüsteemi ainult väike kogus monoteraapia käigus manustatud levodopat. Ajuväline dopamiini ja vastavate adrenergiliste ainete kuhjumine viib levodopa monoteraapia korral mitmete seedetrakti ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimeteni. 
Raviannuste juures ei jõua dekarboksülaasi inhibiitor benserasiid märkimisväärses koguses ajju (vähem kui 6% plasmakontsentratsioonist). Samaaegne benserasiidi manustamine pärsib levodopa perifeerset dekarboksüleerimist (märkimisväärselt soole limaskestas) peaaegu täielikult. Seega võib, võrreldes monoteraapiaga, levodopa sarnase kliinilise vastuse saavutamiseks vajatavat annust vähendada ligikaudu 20%. Suures ulatuses hoitakse ära ka dopamiini perifeersest kuhjumisest tingitud seedetrakti ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Selle kombinatsiooni benserasiidi komponent võib viia dekarboksülaasi inhibeerimise tagajärjel prolaktiini kontsentratsiooni suurenemiseni.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Levodopa imendub peamiselt peensoole proksimaalsest osast ning on sõltumatu äsjamainitud kohast. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes üks tund pärast toimeainet koheselt vabastava ravimvormi manustamist. Annuste vahemikus 50...200 mg suurenevad levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon ja imendumiskõvera alune pindala (AUC) korrelatsioonis annusega.
Toit vähendab levodopa imendumise kiirust ja määra. Võttes levodopat pärast standardset einet, on levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon 30% väiksem ning saabub kaks või kolm korda hiljem. Manustatuna koos toiduga väheneb imendumise määr u 15% võrra. Levodopa imendumist mõjutavad ka muutused mao tühjenemise ajas. 
Jaotumine
Levodopa läbib hematoentsefaalbarjääri küllastuva transpordimehhanismi kaudu. Levodopa ei seondu plasmavalkudega ja selle jaotusruumala on 57 liitrit. Levodopa AUC tserebrospinaalses vedelikus moodustab 12% vastavast näitajast vereplasmas.  Erinevalt levodopast ei läbi benserasiid raviannustes hematoentsefaalbarjääri. Benserasiidi kontsentratsioonid on kõige suuremad neerudes, kopsudes, peensooles ja maksas. Benserasiid läbib platsentaarbarjääri. 
Metabolism
Levodopa metaboliseerub peamiselt dekarboksüleerimise, O-metüülimise, transamiinimise ja oksüdatsiooni kaudu. Levodopa peamine metaboolne rada on dekarboksüleerimine, mille käigus muudab aromaatse aminohappe dekarboksülaas levodopa dopamiiniks. Selle peamisteks metaboliitideks on homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape. Teiseks rajaks on levodopa metüülimine KOMT-i abil 3-O-metüüldopaks. 3-O-metüüldopa eliminatsiooni poolväärtusaeg on 15 tundi. Seetõttu kuhjub see ka patsientidel, kes saavad levodopa/benserasiidi raviannustes.
Levodopa ja benserasiidi samaaegne manustamine vähendab perifeerset dekarboksüleerimist. See väljendub aminohapete (levodopa, 3-O-metüüldopa) plasmasisalduse suurenemises ning katehhoolamiinide (dopamiin, noradrenaliin) ja fenoolkarboksüülhapete (homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape) plasmasisalduse vähenemises.
Benserasiid hüdrolüüsitakse sooleseinas ja maksas trihüdroksübensüülhüdrasiiniks. See metaboliit on aktiivne aromaatse aminohappe dekarboksülaasi inhibiitor.
Eliminatsioon
Levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast perifeerse dekarboksüleerimise inhibeerimist u 1,5 tundi. Parkinsoni tõvega eakatel patsientidel (65…78-aastased) on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud ligikaudu 25% võrra. Levodopa kliirens on 430 ml/min.
Benserasiid eritub peaaegu täielikult metaboliitidena. Metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu (64%) ja väiksemas ulatuses väljaheitega (24%).
Biosaadavus
Manustatuna kombinatsioonis benserasiidiga (pärssimaks perifeerset dekarboksüleerimist) on levodopa absoluutne biosaadavus keskmiselt 98% (vahemikus 74…112%). 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Krooniline toksilisus
Kroonilise toksilisuse uuringutes rottidel põhjustas suukaudselt manustatud levodopa/benserasiid annusest sõltuvaid muutusi skeletis, mis olid tingitud sulgumata epifüüsiplaatidest. Luustiku muutused tekkisid ainult kasvavatel loomadel ning olid tingitud benserasiidist. Koertel täheldati annusest sõltuvat maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, maksa rasvväärastust, pikenenud protrombiini aega ja hematopoeetilise koe vähenemist luuüdis. 
Genotoksilisus In vitro uuringud bakteri- ja rakukultuuridel näitavad, et levodopal ja benserasiidil on nõrk genotoksiline potentsiaal. Puudusid viited sellele, et kliiniline kasutamine võiks olla seotud genotoksilise potentsiaaliga.
Reproduktsioonitoksilisus
Levodopa/benserasiidi uuringutes rottidel ei leitud mingeid teratogeenseid toimeid. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel vähenes ainult loote kehakaal.
Küülikutel põhjustasid levodopa/benserasiidi emasloomale toksilised annused embrüote hukkumist ja suurendasid skeleti väärarendite esinemissagedust. Neid toksilisi toimeid omistati levodopale, lähtudes eelnevatest uuringutest, mis viidi läbi kas ainult levodopa või benserasiidiga, kus näidati, et skeleti väärarendite ja kardiovaskulaarsete väärarendite esinemissagedus suurenes küülikutel, kellele manustati levodopat suurtes (emasloomale toksilistes) annustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
Mannitool Mikrokristalne tselluloos Povidoon K-30 Talk Magneesiumstearaat
Kapsli kest
Želatiin
Titaandioksiid (E171)
Must raudoksiid (E172)
Punane raudoksiid (E172) – ainult tugevusel 200 mg/50 mg
Erütrosiin (E127)
Indigokarmiin (E132)

Trükitint
Šellak Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Levodopa/Benserazide-Teva, 50/12,5 mg: valge läbipaistmatu HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratav kork koos silikageelist kuivatusainega ja milles on 20, 30, 50, 60, 90 või 100 kõvakapslit.
Levodopa/Benserazide-Teva, 100/25 mg: valge läbipaistmatu HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratav kork koos silikageelist kuivatusainega ja milles on 20, 30, 50, 60, 90 või 100 kõvakapslit.
Levodopa/Benserazide-Teva, 200/50 mg: valge läbipaistmatu HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratav kork koos silikageelist kuivatusainega ja milles on 20, 30, 50, 60 või 100 kõvakapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks  
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Levodopa/Benserazide-Teva, 50 mg/12,5 mg: 569007 Levodopa/Benserazide-Teva, 100 mg/25 mg: 569207 Levodopa/Benserazide-Teva, 200 mg/50 mg: 569107

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

14.12.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2009.