LIENTAN HCT - LIENTAN HCT ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LIENTAN HCT 8 mg/12,5 mg tabletid LIENTAN HCT 16 mg/12,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

8 mg/12,5 mg: Iga tablett sisaldab 8 mg kandesartaantsileksetiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
16 mg/12,5 mg: Iga tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
INN. Candesartanum, hydrochlorothiazidum

Abiained:
8 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 91,1 mg.
16 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 182,1 mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

LIENTAN HCT 8 mg/12,5 mg on valged ellipsikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on
märgistus CH ja 08 ning mille mõlemal küljel on poolitusjooned.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.

LIENTAN HCT 16 mg/12,5 mg on valged ellipsikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel
on märgistus CH ja 16 ning mille mõlemal küljel on poolitusjooned.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kandesartaantsileksetiili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
LIENTAN HCT 8 mg/12,5 mg soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.
LIENTAN HCT 16 mg/12,5 mg soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.
Enne üleminekut LIENTAN HCT´le tuleb kandesartaantsileksetiili annust tiitrida. Kui see on
kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda ka kohest vahetust monoteraapialt LIENTAN HCT´le.
Enamasti saavutatakse antihüpertensiivne toime 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist.

Manustamine
LIENTAN HCT´d võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma selleta.
Kasutamine eakatel patsientidel
Eakatel patsientidel ei ole algannust vaja kohandada.
Kasutamine intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsientidel
Kandesartaantsileksetiili annuse tiitrimist soovitatakse hüpotensiooni riskiga patsientidele, näiteks patsientidele, kellel kahtlustatakse vedelikumahu vähenemist, (sellistel patsientidel võib algannusena kaaluda 4 mg kandesartaantsileksetiili).
Kasutamine neerufunktsiooni häire korral
Sellel patsientide rühmal eelistatakse lingudiureetikume tiasiididele. Neerufunktsioonihäirega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min 1,73 m2 kehapindala kohta, on soovitatav kandesartaantsileksetiili annust järk-järgult suurendada enne ravi alustamist LIENTAN HCT´ga (kandesartaantsileksetiili soovituslik algannus kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häire korral on 4 mg).
LIENTAN HCT´d ei tohi kasutada raske neerufunktsiooni häirega haigetel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min 1,73 m2 kehapindala kohta).
Kasutamine maksafunktsiooni häire korral
Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häiretega haigetel on soovitatav kandesartaantsileksetiili annust järk-järgult suurendada enne ravi alustamist LIENTAN HCT´ga (kandesartaantsileksetiili soovituslik algannus neil haigetel on 2 mg).
Raske maksafunktsiooni häire ja/või kolestaasiga haigetele LIENTAN HCT´d manustada ei tohi.
Kasutamine lastel
LIENTAN HCT ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

4.3 Vastunäidustused
-Ülitundlikkus ravimi toimeainete, ravimi ükskõik millise abiane või sulfoonamiidi derivaatide
(hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat) suhtes, -Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6) -Raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens < 30 ml/min 1,73 m² kehapindala kohta), -Raske maksafunktsiooni häire ja/või kolestaas, -Ravile raskesti alluv hüpokaleemia ja hüperkaltseemia, -Podagra.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neeufunktsiooni kahjustus/neerusiirdamine
Sellel patsientide rühmal eelistatakse lingudiureetikume tiasiididele. LIENTAN HCT manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb regulaarselt jälgida kaaliumi, kreatiniini ja uurea sisaldust. LIENTAN HCT manustamise kohta hiljutise neerutransplantatsiooniga haigetele puudub kogemus.
Neeruarteri stenoos
Teised reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi toimivad ravimid, nt angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, võivad suurendada vereseerumi uurea- ja kreatiniinisisaldust bilateraalse või ainsa neeru arteri stenoosiga haigetel. Sarnase toime esinemine on võimalik ka angiotensiin II antagonistide kasutamisel.
Intravaskulaarse veremahu vähenemine
Intravaskulaarse veremahu vähenemise ja/või naatriumitaseme langusega haigetel võib nagu teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi toimivate ravimite puhul tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Seetõttu ei soovitata LIENTAN HCT´d kasutada enne veremahu vähenemise ja/või naatriumitaseme languse korrigeerimist.
Anesteesia ja kirurgia
Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste operatsioonide ajal tekkida reniini-angiotensiini süsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii tõsine, et õigustatud on intravenoossete vedelike ja/või vasopressorite manustamine.
Maksafunktsiooni häire
Tiasiide tuleb kasutada ettevaatlikult maksatalitlushäirega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest väikesed elektrolüütide ja vedeliku tasakaalu kõikumised võivad sellisel juhul tekitada maksakoomat. LIENTAN HCT manustamise kohta maksafunktsiooni häirega haigetele puudub kogemus.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)
Nagu teiste vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on hemodünaamiliselt oluline aordi-või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarset hüperaldosteronismi põdevad patsiendid ei reageeri üldiselt hüpertensioonivastastele preparaatidele, mis inhibeerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi. Seepärast ei ole lastel ja noorukitel LIENTAN HCT kasutamine soovitatav.
Elektrolüütide tasakaalu häired
Nagu kõikide diureetikume saavate haigete puhul, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata
korrapäraselt seerumi elektrolüütide taset.
Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid
(hüperkaltseemia, hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpomagneseemia ja hüpokloreemiline alkaloos).

Tiasiiddiureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist neerude kaudu ja põhjustada seerumi kaaliumisisalduse kerget ja ajutist suurenemist.
Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla märgiks latentsest hüperparatüreoidismist. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni kontrollimist tuleb tiasiidide kasutamine katkestada.
Hüdroklorotiasiid suurendab annusest sõltuvalt kaaliumi eritumist neerude kaudu, mis võib põhjustada hüpokaleemiat. Kombinatsioonis kandesartaantsileksetiiliga väljendub see hüdroklorotiasiidi toime vähem. Hüpokaleemia oht võib suureneda maksatsirroosi korral, patsientidel, kelle diureesi forsseeritakse, elektrolüütide ebapiisava suukaudse manustamise korral ja kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) samaaegsel kasutamisel.
Lähtudes teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite kasutamise kogemustest, võib LIENTAN HCT manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide või soolaasendajatega või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariinnaatrium) põhjustada seerumi kaaliumitaseme tõusu.
Ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistidega võib põhjustada hüperkaleemiat eelkõige patsientidel, kellel esineb samal ajal südamepuudulikkus ja/või neerutalitluse häire. LIENTAN HCT kasutamisel ei ole seda aga täheldatud.
On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist neerude kaudu, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.
Metaboolsed ja endokriinsed toimed
Ravi tiasiiddiureetikumiga võib vähendada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastaste ainete, sh insuliini annuse kohandamine. Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne suhkurtõbi.
Tiasiidraviga on seostatud kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist. Siiski täheldati LIENTAN HCT´s sisalduva 12,5 mg annuse puhul selles osas ainult minimaalseid toimeid või ei ilmnenud neid üldse. Tiasiiddiureetikumid suurendavad seerumi kusihappe kontsentratsiooni ja võivad vastava eelsoodumusega haigetel esile kutsuda podagra.
Üldised
Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniini-angiotensiinialdosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südamepuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi teiste seda süsteemi mõjustavate ravimitega seotud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või (harvadel juhtudel) ägeda neerupuudulikkuse tekkega. Sarnaste toimete esinemisvõimalust ei saa välistada angiotensiin II retseptori antagonistidega. Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus kutsuda südame isheemiatõve või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel esile südamelihase infarkti või insuldi.
Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid tõenäolisemalt patsientidel, kellel need seisundid anamneesis esinevad.
Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosluupuse süvenemisest või taastekkimisest.
See ravim sisaldab abiainena laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit kasutada.
Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-dega) ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga. (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kandesartaantsileksetiilil ei ole täheldatud ühtegi kliinilise tähtsusega koostoimet teiste ravimitega. Kliinilistes farmakokineetilistes uuringutes on hinnatud koostoimeid järgmiste ravimitega: hüdroklorotiasiid, varfariin, digoksiin, suukaudsed hormonaalsed rasestumisvastased preparaadid (nt etinüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiid ja nifedipiin.
Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.
Teised hüpertensioonivastased ravimid võivad LIENTAN HCT antihüpertensiivset toimet tugevdada.
Hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet võivad tõenäoliselt võimendada teised kaaliumikadu ja hüpokaleemiat põhjustavad ravimid (nt teised kaaliumi eritumist suurendavad diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G naatrium, salitsüülhappe derivaadid).
Lähtudes teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite kasutamise kogemustest, võib LIENTAN HCT manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide või soolaasendajatega või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariinnaatrium) põhjustada seerumi kaaliumitaseme tõusu.
Diureetikumide põhjustatud hüpokaleemia ja hüpomagneseemia suurendavad digitaaliseglükosiidide ja antiarütmikumide võimalikku kardiotoksilist toimet. LIENTAN HCT koosmanustamisel nende preparaatidega tuleb regulaarselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust.
Liitiumi koosmanustamisel AKE inhibiitorite või hüdroklorotiasiidiga on täheldatud seerumi liitiumikontsentratsiooni ja selle toksilisuse pöörduvat suurenemist. Sarnane toime võib avalduda angiotensiin II antagonistide kasutamisel. Nende preparaatide koosmanustamisel tuleb seega seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida.
Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega
[s.o selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d] võib hüpertensioonivastane toime väheneda.
Nagu AKE inhibiitorite puhul, võib samaaegne angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele (sealhulgas äge neerupuudulikkus) ja seerumi kaaliumitaseme tõusule, eriti olemasoleva raske neerufunktsiooni häirega patsientide puhul. Nende ravimite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti vanemaealiste patsientide korral. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vett. Kombineeritud ravi alustamisel ja korrapäraselt ravi jooksul on vajalik jälgida neerufunktsiooni.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained vähendavad hüdroklorotiasiidi diureetilist, natriureetilist ja hüpertensioonivastast toimet.
Kolestipool ja kolestüramiin vähendavad hüdroklorotiasiidi imendumist.
Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate lihasrelaksantide (nt tubokurariin) toimet.
Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist ja võivad seetõttu suurendada seerumi kaltsiumisisaldust. Kaltsiumipreparaatide või vitamiin D manustamise vajaduse tekkimisel tuleb jälgida seerumi kaltsiumitaset ja vastavalt annust kohandada.
Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.
Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperidiin) võivad suurendada tiasiiddiureetikumide biosaadavust seedekulgla motoorika ja tühjenemise aeglustamise kaudu.
Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkeohtu.
Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.
Koosmanustamine steroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) võib suurendada hüpokaleemia tekkeriski.
Koosmanustamine alkoholi, barbituraatide või anesteetikumidega võib süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.
Ravi tiasiiddiureetikumiga võib vähendada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastaste ainete, sh insuliini annuse kohandamine.
Hüdroklorotiasiid võib vähendada arteriaalset reaktsiooni vererõhku tõstvatele amiinidele (nt adrenaliin), kuid ei välista nende vererõhku tõstvat toimet.
Hüdroklorotiasiid võib suurendada ägeda neerupuudulikkuse tekkeriski, eriti röntgenülesvõtete tegemiseks kasutatava joodi sisaldava kontrastaine suurte annuste manustamise korral.
Hüdroklorotiasiidi ja toidu vahel ei ole täheldatud kliiniliselt tähtsat koostoimet.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
AIIRA-de kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta AIIRA-dega, võivad samasugused riskid selle ravimite klassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga. Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui kokkupuude AIIRA-dega on aset leidnud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerutalitluse ja kolju ultraheliuuring. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AIIRA-sid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni (vt lõigud

4.3 ja 4.4) suhtes.
Kogemused hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta (eelkõige raseduse esimese trimestri jooksul) on piiratud. Loomkatsete tulemused ei ole piisavad.  Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Lähtudes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril ohustada loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul kahjulikke toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.
Imetamine Ei ole teada, kas kandesartaan eritub inimese rinnapiima. Imetavate rottide piimast on kandesartaani siiski leitud. Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Tiasiidid võivad inhibeerida rinnapiima produktsiooni. Kandesartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamine ei ole imetamise ajal soovitatav. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
LIENTAN HCT mõju autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole uuritud. Siiski, LIENTAN HCT farmakodünaamilisi omadusi arvesse võttes on kahjulik mõju ebatõenäoline. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta seda, et hüpotensiooni ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed
Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks nii kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi (3,3%) kui ka platseebo (2,7%) rühmas ligikaudu sarnase sagedusega.
Kõrvaltoimete esinemissageduse väljendamiseks kasutatakse järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kliiniliste uuringute andmete koondatud analüüsis täheldati kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisel järgnevaid kõrvaltoimeid vähemalt 1% võrra suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul.
Organsüsteemi klass  Sagedus  Kõrvaltoime 
Närvisüsteemi häired  sage  Unisus/vertiigo 

Lähtudes ulatuslikust turustamisjärgsest kogemusest, on kandesartaantsileksetiili kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:
Organsüsteemi klass  Sagedus  Kõrvaltoime 
Vere ja lümfisüsteemi häired  väga harv  Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos 
Ainevahetus- ja toitumishäired  väga harv  Hüperkaleemia, hüponatreemia 
Närvisüsteemi häired  väga harv  Uimasus, peavalu 
Seedetrakti häired  väga harv  Iiveldus 
Maksa ja sapiteede häired  väga harv  Maksaensüümide tasemete suurenemine, maksafunktsiooni häired või hepatiit 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  väga harv  Angioödeem, nahalööve, nõgestõbi, kihelus 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  väga harv  Seljavalu, liigesevalu, lihasvalu 
Neerude ja kuseteede häired  väga harv  Neerufunktsiooni kahjustus, sh neerupuudulikkus patsientidel, kellel on selle tekkeks eelsoodumus (vt lõik 4.4) 

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul, kus tavapäraselt kasutati 25 mg või suuremaid annuseid.
Organsüsteemi klass  Sagedus  Kõrvaltoime 
Vere ja lümfisüsteemi häired  harv  Leukopeenia, neutropeenia/agranulotsütoos, trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia 
Immuunsüsteemi häired  harv  Anafülaktilised reaktsioonid 
Ainevahetus- ja toitumishäired  sage  Hüperglükeemia, hüperurikeemia, elektrolüütide tasakaaluhäired (sh hüponatreemia ja hüpokaleemia) 
Psühhiaatrilised häired  harv  Unehäired, depressioon, rahutus 

Närvisüsteemi häired  sage harv  Unisus, pearinglus Paresteesia 
Silma kahjustused  harv  Mööduv nägemise hägustumine 
Südame häired  harv  Südamearütmiad 
Vaskulaarsed häired  aeg-ajalt harv  Ortostaatiline hüpotensioon Nekrotiseeriv angiit (vaskuliit, nahavaskuliit) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  harv  Düspnoe (sealhulgas pneumoonia ja kopsuturse) 
Seedetrakti häired  aeg-ajalt harv  Isutus, söögiisu kaotus, maoärritus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, Pankreatiit 
Maksa ja sapiteede häired  harv  Ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline ikterus) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  aeg-ajalt harv  Nahalööve, urtikaaria, valgustundlikkus Toksiline epidermaalne nekrolüüs, erütematoosse luupuse taolised nahareaktsioonid või naha erütematoosse luupuse taasaktiveerumine 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  harv  Lihaskrambid 
Neerude ja kuseteede häired  sage harv  Glükosuuria Neerutalitluse häired ja interstitsiaalne nefriit 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  sage harv  Asteenia Palavik 
Uuringud  sage harv  Kolesterooli-ja triglütseriidide sisalduse suurenemine Vere uurealämmastiku ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine 

Laboratoorsed leiud
Seerumi kusihappe-, suhkru-ja ALAT (SGPT) sisalduse suurenemist leiti kõrvaltoimena kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi puhul pisut enam (toorandmed vastavalt 1,1%, 1,0% ja 0,9%) kui platseebo korral (toorandmed vastavalt 0,4%, 0,2% ja 0%). Üksikutel kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi saavatel patsientidel on täheldatud vähest hemoglobiinisisalduse vähenemist ning seerumi ASAT (SGOT) sisalduse suurenemist. On täheldatud ka kreatiniini-, uurea- või kaaliumitaseme tõusu ja naatriumitaseme langust veres.

4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Farmakoloogilistele omadustele tuginedes väljendub kandesartaantsileksetiili üleannustamine peamiselt sümptomaatilise hüpotensiooni ja pearinglusena. Teadaolevatel individuaalsete üleannustamise juhtudel (kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili) taastus patsiendi seisund vahejuhtumiteta.
Hüdroklorotiasiidi üleannustamise peamiseks tunnuseks on äge vedeliku ja elektrolüütide kaotus. Samuti võib täheldada selliseid sümptomeid nagu pearinglus, hüpotensioon, janu, tahhükardia, ventrikulaarsed rütmihäired, unisus/teadvushäired ning lihaskrambid.
Ravi
LIENTAN HCT üleannustamise ravi kohta spetsiifilised andmed puuduvad. Siiski soovitatakse üleannustamise korral kasutada järgmisi meetmeid.
Vahetult pärast manustamist tuleb kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputuse tegemist. Sümptomaatilise hüpotensiooni korral tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja jälgida elulisi näitajaid. Patsient tuleb panna lamama, jalad pea tasapinnast kõrgemal. Kui sellest ei piisa, tuleb füsioloogilise naatriumkloriidilahuse infusiooni abil plasmamahtu suurendada. Tuleb kontrollida ning vajaduse korral korrigeerida seerumi elektrolüütide ja happe/aluse tasakaalu. Kui eelpool toodud meetmetest ei piisa, tuleb manustada sümpatomimeetilisi ravimeid.
Kandesartaani ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi abil.
Ei ole teada, millisel määral on hüdroklorotiasiid hemodialüüsiga eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA06.
Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ning sellel on oma osa hüpertensiooni ja teiste kardiovaskulaarsete haiguste patofüsioloogias. Lisaks osaleb ta suurel määral ka organite hüpertroofia ja lõpporgani kahjustuste tekkes. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed, nt vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimulatsioon, toimuvad 1. alatüüpi (AT1) retseptorite vahendusel.
Kandesartaantsileksetiil on eelravim, mis muutub seedetraktis imendumise käigus estri hüdrolüüsi teel kiirelt aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT1-retseptorite suhtes selektiivne angiotensiin II retseptori antagonist, mis seondub retseptoriga tugevalt ja dissotsieerub aeglaselt. Sellel puudub agonistlik toime.
Kandesartaan ei mõjuta angiotensiini konverteerivat ensüümi (AKE) ega teisi ensüümsüsteeme, mida tavaliselt seostatakse AKE inhibiitorite kasutamisega. Et puudub toime kiniinide lagundamisele või teiste ainete (substants P) ainevahetusele, ei ole angiotensiin II retseptori antagonistide seostamine kuiva köha tekkimisega tõenäoline. Kontrollitud võrdlevates kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaantsileksetiili ja AKE inhibiitoreid, oli kuiva köha esinemissagedus väiksem kandesartaantsileksetiili saanud patsientide hulgas. Kandesartaan ei seondu teiste hormoonretseptoritega ega blokeeri ioonikanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarsüsteemi regulatsioonis. AT1-retseptori blokeerimine väljendub annusest sõltuva plasma reniini, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse suurenemise ning plasma aldosterooni kontsentratsiooni langusena.
4937 eakal kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendil (vanuses 70…89 aastat, kellest 21% olid 80-aastased ja vanemad) läbi viidud uuringus jälgiti kandesartaantsileksetiili 8…16 mg annuse toimet kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele keskmiselt 3,7 aasta jooksul (uuring ravimi mõjust eakate kognitiivsele funktsioonile ja raviprognoosile, ingl Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Patsientidele manustati kas kandesartaani või platseebot ja vajaduse korral täiendavat hüpertensioonivastast ravi.
Kandesartaanirühmas langes vererõhk 166/90 mmHg-lt 145/80 mmHg-ni ja kontrollrühmas 167/90 mmHg-lt 149/82 mmHg-ni. Rühmade vahel puudus statistiline erinevus esmase lõpptulemuse, tõsiste kardiovaskulaarsete juhtumite (kardiovaskulaarne suremus, mitteletaalsed insuldid ja mitteletaalsed südamelihase infarktid) osas. Kandesartaanirühmas esines 26,7 kardiovaskulaarset juhtumit 1000 patsiendiaasta kohta vs. 30,0 juhtu 1000 patsientaasta kohta kontrollrühmas (suhteline risk 0,89; 95% usaldusvahemik 0,75…1,06; p = 0,19).
Hüdroklorotiasiid pärsib naatriumi aktiivset tagasiimendumist peamiselt distaalsetes neerutuubulites ning suurendab naatriumi, kloriidi ja vee eritumist. Annusest sõltuvalt suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine neerude kaudu ning samal ajal suureneb kaltsiumi tagasiimendumine. Hüdroklorotiasiid vähendab plasma ja ekstratsellulaarse vedeliku mahtu ning vähendab südame väljutusmahtu ja vererõhku. Pikaajalise ravi korral aitab perifeerse vastupanu vähenemine vererõhku langetada.
Ulatuslikes kliinilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.
Kandesartaani ja hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivsed toimed on aditiivsed.
LIENTAN HCT kutsub tõusnud vererõhuga haigetel esile tõhusa ja pikaajalise arteriaalse vererõhu languse südame reflektoorse löögisageduse suurenemiseta. Ei ole täheldatud tõsist või ülemäärast esimesele annusele järgnevat hüpotensiooni ega ravi lõpetamisele järgnevat vererõhu tõusu.
Pärast LIENTAN HCT üksikannuse manustamist algab hüpertensioonivastane toime tavaliselt 2 tunni jooksul. Pideva ravi korral saavutatakse enamus vererõhu langusest 4 nädala vältel ja see püsib kapikaajalise ravi vältel. Üks kord ööpäevas manustatud LIENTAN HCT tagab tõhusa, kuid sujuva vererõhu languse 24 tunni vältel. Vererõhkude erinevus ravimi maksimaalse toime ajal ja minimaalse toime ajal (vahetult enne uue annuse manustamist) on väike.
Topeltpimedas randomiseeritud uuringus sarnase heakskiidetud fikseeritud kombinatsioonravimiga (angiotensiin II antagonist ja hüdroklorotiasiid) selgus, et üks kord ööpäevas manustatud LIENTAN HCT tagab palju rohkem väljendunud hüpertensioonivastase toime. Lisaks saavutati soovitud vererõhu väärtused märkimisväärselt suuremal hulgal patsientidel.
Topeltpimedates randomiseeritud uuringutes tuvastati, et kandesartaantsileksetiil/hüdroklorotiasiid põhjustab ravi käigus vähem kõrvaltoimeid (eriti kuiva köha) kui AKE inhibiitorite ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonid.
Kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi toime tõhusus ei sõltu patsiendi east ega soost.
Praegu puuduvad andmed kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta neeruhaiguse/nefropaatiaga, vasaku vatsakese funktsiooni languse / südamepuudulikkusega ja müokardiinfarkti üleelanud patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Kandesartaantsileksetiil
Pärast suukaudset manustamist konverteerub kandesartaantsileksetiil aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus 40%. Kandesartaantsileksetiili tableti suhteline biosaadavus võrreldes sama suukaudse lahusega on umbes 34% ja see muutub väga vähe. Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub 3…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Kandesartaani plasmakontsentratsioon suureneb terapeutilises annusevahemikus lineaarselt koos annuse suurendamisega. Ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi kandesartaani farmakokineetikas. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumi kontsentratsiooni/aja kõvera alust pindala (AUC).
Kandesartaan seondub ulatuslikult vereplasma valkudega (> 99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on umbes 0,1 l/kg.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid imendub seedetraktist kiiresti ja selle absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70%. Samaaegne toidu manustamine suurendab imendumist ligikaudu 15% võrra. Biosaadavus võib väheneda südamepuudulikkusega ja väljendunud tursetega haigetel.
Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 0,8 l/kg.
Metabolism ja eritumine
Kandesartaantsileksetiil
Kandesartaan eritub peamiselt muutumatult uriini ja sapiga; maksas metaboliseerub see ainult vähesel määral (CYP2C9). Saadavalolevates koostoimete uuringutes ei ole ravimil leitud toimet CYP2C9-le ega CYP3A4-le. In vitro andmetele tuginedes ei ole in vivo oodata koosmõju ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani lõplik poolväärtusaeg (t½) on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru mitmekordse annustamise tagajärjel.
Kandesartaani poolväärtusaeg (ligikaudu 9 tundi) ei muutu kandesartaani kombineerimisel hüdroklorotiasiidiga. Hüdroklorotiasiidiga koosmanustamisel suurenevad kandesartaani AUC (15…18%) ja Cmax (23…24%), kuid sellel ei ole kliinilist tähtsust. Enne LIENTAN HCT-le üleminekut on soovitatav kohandada ravimi üksikkomponentide annuseid (vt lõik 4.2). Kombinatsioonravimi mitmekordne manustamine ei põhjusta monoteraapiaga võrreldes kandesartaani kumuleerumist.
Kandesartaani üldine plasmakliirens on umbes 0,37 ml/min/kg ja neerukliirens on ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerudes toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni kaudu. Pärast 14C radioaktiivselt märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina uriiniga ning umbes 56% annusest on tuvastatav kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina roojas.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru ning eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni kaudu. Hüdroklorotiasiidi lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi. Umbes 70% suukaudsest annusest eritub uriiniga 48 tunni jooksul. Hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg (ligikaudu 8 tundi) ei muutu kandesartaani kombineerimisel kandesartaantsileksetiiliga. Kombinatsioonravimi mitmekordne manustamine ei põhjusta monoteraapiaga võrreldes hüdroklorotiasiidi kumuleerumist.
Farmakokineetika erinevates patsientide rühmades
Kandesartaantsileksetiil Eakatel patsientidel (> 65-aastased) on noorematega võrreldes kandesartaani Cmax ja AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 50% ja 80% võrra. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse LIENTAN HCT manustamise järel on eakatel ja noortel patsientidel sarnane (vt lõik 4.2).
Kerge kuni keskmise neerutalitlushäirega patsientidel suurenesid kandesartaani Cmax ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega. Lõplik poolväärtusaeg (t½) aga ei muutunud. Samad muutused raske neerutalitlushäirega haigetel olid vastavalt ligikaudu 50% ja 110%. Raske neerutalitlushäirega haigetel kandesartaani lõplik poolväärtusaeg ligikaudu kahekordistus.
Hemodialüüsi saavate patsientide farmakokineetika sarnanes raske neerutalitlushäirega haigete omaga.
Kerge kuni keskmise maksatalitlushäirega haigetel suurenes kandesartaani AUC 23% võrra.
Hüdroklorotiasiid
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg (t½) pikenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Võrreldes üksikkomponentidega ei leitud kombineeritud ravimil kvalitatiivselt mingeid uusi toksikoloogilisi toimeid. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning erütrotsüütide arvule. Kandesartaan põhjustas erütrotsüütidega seotud parameetrite vähenemist (erütrotsüütide arvu, hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähenemist). Kandesartaani toimed neerudele (nt regeneratsioon, neerutorukeste laienemine ja basofiilsus; plasma uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine) võivad olla teisesed ning põhjustatud kandesartaani vererõhku langetavast toimest, mis põhjustab neerude perfusiooni häiret. Hüdroklorotiasiidi lisamine tugevdab kandesartaani nefrotoksilist toimet. Kandesartaan võib põhjustada ka jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Arvatakse, et need muutused tulenevad kandesartaani farmakoloogilisest toimest ja nende kliiniline tähtsus on väike.
Raseduse hilises järgus on kandesartaani kasutamisel täheldatud lootetoksilisust. Hüdroklorotiasiidi täiendav manustamine ei mõjutanud loote arengut märkimisväärselt rottidel, hiirtel ja küülikutel läbi viidud uuringutes (vt lõik 4.6).
Nii kandesartaanil kui ka hüdroklorotiasiidil on genotoksiline toime väga suurte kontsentratsioonide/annuste puhul. In vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute andmed näitavad, et kliinilistes tingimustes ei avalda kandesartaan ja hüdroklorotiasiid tõenäoliselt mutageenseid ega klastogeenseid toimeid. Kummagi aine puhul ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Dokusaatnaatrium Naatriumlaurüülsulfaat Karmellooskaltsium Eelželatiniseeritud maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E572)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVdC alumiinium blister 28 või 84 tabletiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21 Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBRID

8 mg/12,5 mg: 697810 16 mg/12,5 mg: 697910

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.