Leflunomide Sandoz
Artikli sisukord
Leflunomide Sandoz
Leflunomide Sandoz kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse reumavastasteks ravimiteks.
Leflunomide Sandoz
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Leflunomide Sandoz 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Leflunomiid
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased. -Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Leflunomide Sandoz ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Leflunomide Sandoz’e võtmist
3. Kuidas Leflunomide Sandoz´t võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Leflunomide Sandoz´t säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON LEFLUNOMIDE SANDOZ JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Leflunomide Sandoz kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse reumavastasteks ravimiteks.
Leflunomide Sandoz´t kasutatakse aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel.
Reumatoidartriidi sümptomite hulka kuuluvad liigeste põletik, turse, liikumisraskused ja valu. Teised kogu keha mõjutavad sümptomid on isu vähenemine, palavik, väsimus ja aneemia (vere punaliblede vähesus).
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE LEFLUNOMIDE SANDOZ’E VÕTMIST
Ärge võtke Leflunomide Sandoz´t
- kui teil on kunagi tekkinud allergiline reaktsioon leflunomiidi (eriti raske nahareaktsioon, millega sageli kaasnevad palavik, liigesvalu, punased laigud nahal või villid, st Stevensi-Johnsoni sündroom), maapähklite, soja või Leflunomide Sandoz’e mõne koostisosa suhtes,
- kui teil on maksaprobleemid;
- kui teil on keskmise raskusega kuni rasked neeruprobleemid;
- kui teil on vere valgusisalduse oluline vähenemine (hüpoproteineemia);
- kui teil on mingi haigus, mis mõjutab teie immuunsüsteemi (nt AIDS);
- kui teil on probleeme luuüdiga või kui teil on veres väike valgevererakkude või vereliistakute arv;
- kui teil on raske infektsioon;
- kui olete rase või imetate last.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Leflunomide Sandoz
- kui olete kunagi põdenud tuberkuloosi (kopsuhaigus);
- kui olete meessoost ja soovite eostada last, sest Leflunomide Sandoz võib põhjustada
vastsündinutel sünnikahjustusi. Võimaliku riski vähendamiseks peavad mehed, kes soovivad last eostada, võtma ühendust oma arstiga, kes võib soovitada teil lõpetada Leflunomide Sandoz´e kasutamise ja võtta teatud ravimeid Leflunomide Sandoz´e organismist eemaldamise kiirendamiseks. Seejärel peate tegema vereanalüüsi veendumaks, et Leflunomide Sandoz on teie organismist piisavalt eemaldatud. Siis peate ootama veel vähemalt 3 kuud.
Leflunomide Sandoz võib mõnikord põhjustada probleeme teie vere, maksa või kopsudega. See võib
samuti põhjustada mõningaid tõsiseid allergilisi reaktsioone või suurendada raske infektsiooni
tekkimise tõenäosust. Lisateabe saamiseks lugege lõiku 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“.
Teie arst teeb teilevereanalüüse enne ravi alustamist Leflunomide Sandozega ja ravi ajal, et
regulaarselt jälgida teie vererakke ja maksa seisundit. Teie arst kontrollib ka regulaarselt teie
vererõhku, sest Leflunomide Sandoz võib põhjustada vererõhu tõusu.
Kasutamine lastel
Leflunomide Sandoz´t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Võtmine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
See on eriti tähtis, kui te võtate:
- teisi reumatoidartriidi vastaseid ravimeid, nagu malaariavastased ravimid (nt klorokiin ja hüdroksüklorokiin), lihasesiseseid või suukaudseid kullapreparaate, D-penitsillamiini, asatiopriini ja muid immuunosupressiivseid ravimeid (nt metotreksaat), sest nende kombinatsioonid pole soovitatavad;
- ravimit nimega kolestüramiin (kasutatakse suure kolesteroolisisalduse vähendamiseks) või aktiivsütt, sest need ravimid võivad vähendada organismis imenduva [leflunomiid]i kogust;
- fenütoiini (kasutatakse epilepsia raviks), varfariini või fenprokumooni (kasutatakse vere vedeldamiseks) või tolbutamiidi (kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks), sest need ravimid võivad suurendada kõrvaltoimete riski.
Kui te juba võtate mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) ja/või kortikosteroide, võite jätkata nende võtmist pärast ravi alustamist Leflunomide Sandoz’ega.
Vaktsineerimised Kui te peate end vaktsineerima, küsige enne oma arstilt nõu. Teatud vaktsiine ei tohi teha ravi ajal Leflunomide Sandoz’ega ja teatud aja jooksul pärast ravi lõppu.
Leflunomide Sandoz´e võtmine koos toidu ja joogiga
Leflunomide Sandoz´t võib võtta koos toiduga või ilma.
Ravi ajal Leflunomide Sandoz’ega ei soovitata alkoholi tarvitada. Alkoholitarbimine ravi ajal
Leflunomide Sandoz’ega võib suurendada maksakahjustuse tõenäosust.
Rasedus ja imetamine
Ärge võtke Leflunomide Sandoz´t, kui olete rase või arvate, et olete. Viljastuda võivad naised ei tohi võtta Leflunomide Sandoz´t ilma tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata.
Rääkige oma arstiga, kui plaanite rasestuda pärast ravi lõppu Leflunomide Sandozega, sest peate enne rasestumist eemaldama oma organismist kõik Leflunomide Sandoz´e jäljed. See võib võtta kuni 2 aastat. Selle aja saab vähendada kuni paari nädalani, kui võtate teatud ravimeid, mis kiirendavad Leflunomide Sandoz´e eemaldamist teie organismist. Mõlemal juhul tuleb kinnitada vereanalüüsiga, et Leflunomide Sandoz on teie organismist piisavalt eemaldatud. Seejärel peate ootama enne rasestumist veel vähemalt 3 kuud.
Lisateabe saamiseks laboritestide kohta võtke ühendust oma arstiga.
Kui kahtlustate, et olete rasestunud Leflunomide Sandoz’e võtmise ajal või kahe aasta jooksul pärast ravi lõppu, peate kohe oma arstiga ühendust võtma rasedustesti tegemiseks. Kui test kinnitab, et olete rase, võib arst soovitada teile ravi teatud ravimitega, et kiirendada Leflunomide Sandoz’e eemaldamist teie organismist. See võib vähendada riski teie lapsele.
Ärge võtke Leflunomide Sandoz´t imetamise ajal, sest leflunomiid eritub rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Leflunomide Sandoz võib tekitada pearinglust, mis võib halvendada teie keskendumis- ja reageerimisvõimet. Kui see mõjub nii, ärge juhtide autot ega kasutage masinaid.
Oluline teave mõningate Leflunomide Sandoz koostisainete suhtes
Leflunomide Sandoz sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate
enne ravimi võtmist konsulteerima arstiga.
Leflunomide Sandoz sisaldab sojaletsitiini. Ärge kasutage seda ravimit, kui olete allergiline soja või
maapähkli suhtes.
3. KUIDAS LEFLUNOMIDE SANDOZ´T VÕTTA
Võtke Leflunomide Sandoz´t alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Leflunomide Sandoz´t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Leflunomide Sandoz´e tavaline algannus on 100 mg üks kord päevas esimesel kolmel päeval. Seejärel vajab enamik patsiente järgmist annust:
• reumatoidartriidi korral: 10 või 12 mg Leflunomide Sandoz´t üks kord päevas sõltuvalt haiguse raskusest.
Neelake tablett tervelt alla koos rohke veega.
Võib kuluda 4 nädalat või kauem, enne kui hakkate tundma oma seisundi paranemist. Mõned
patsiendid võivad tunda edasist paranemist pärast 4…6-kuulist ravi.
Tavaliselt võetakse Leflunomide Sandoz´t pika aja jooksul.
Kui te võtate Leflunomide Sandoz´t rohkem kui ette nähtud
Kui olete võtnud rohkem Leflunomide Sandoz´t, kui ette nähtud, võtke ühendust oma arstiga või otsige muud meditsiinilist abi. Võimaluse korral võtke arstile näitamiseks kaasa tabletid või ravimikarp.
Kui te unustate Leflunomide Sandoz´e võtta
Kui unustate annust võtta, võtke see niipea, kui meelde tuleb, välja arvatud juhul, kui varsti on aeg võtta järgmine annus. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Leflunomide Sandoz põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Katkestage Leflunomide Sandoz´e kasutamine ja teavitage kohe oma arsti:
- kui teil tekib nõrkus, tunnete peapööritust või esinevad hingamisraskused, sest need võivad olla raske allergilise reaktsiooni nähtudeks;
- kui teil tekivad nahalööve või haavandid suus, sest need võivad viidata rasketele, mõnikord eluohtlikele reaktsioonidele (nt Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem).
Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekivad:
- kahvatu nahk, väsimus või verevalumid, sest need võivad viidata verehäiretele, mille põhjuseks on erinevate verd moodustavate vererakkude tasakaaluhäire;
- väsimus, kõhuvalu või ikterus (silmade või naha kollane värvus), sest need võivad viidata raskele seisundile, nagu maksapuudulikkus, mis võib lõppeda surmaga;
- ükskõik millised infektsiooni sümptomid, nagu palavik, kurguvalu või köha, sest Leflunomide Sandoz võib suurendada raske infektsiooni tekkimise riski, mis võib olla eluohtlik;
- köha või hingamisprobleemid, sest need võivad viidata kopsu põletikule (interstitsiaalne kopsuhaigus).
Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1…10 kasutajal 100-st)
- Valgete vererakkude arvu kerge vähenemine (leukopeenia);
- kerged allergilised reaktsioonid;
- isukaotus, kaalukaotus (tavaliselt ebaoluline);
- väsimus (asteenia);
- peavalu, pearinglus;
- ebanormaalsed nahaaistingud, nagu torkimistunne (paresteesia);
- vererõhu kerge tõus;
- kõhulahtisus;
- iiveldus, oksendamine;
- suupõletik või suuhaavandid;
- kõhuvalu;
- mõnede maksatestide tulemuste kõrgenemine;
- suurenenud juuste väljalangemine;
- ekseem, nahakuivus, sügelus;
- tendoniit (valu, mida põhjustab kõõluseid ümbritseva membraani põletik tavaliselt jalgades või
kätes); -teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres (kreatiinfosfokinaas).
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1…10 kasutajal 1000-st)
- Vere punaliblede arvu (aneemia) ja vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia);
- kaaliumisisalduse vähenemine veres;
- ärevus;
- maitsetundlikkuse häired;
- urtikaaria (nõgeslööve);
- kõõluserebend;
- rasvakoguse suurenemine veres (kolesterool ja triglütseriidid);
- fosfaadisisalduse vähenemine veres.
Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1…10 kasutajal 10 000-st)
- Eosinofiilideks nimetatavate vererakkude arvu suurenemine (eosinofiilia); vere valgeliblede arvu kerge vähenemine (leukopeenia); kõigi vererakkude arvu vähenemine (pantsütopeenia);
- vererõhu suur tõus;
- kopsu põletik (interstitsiaalne kopsuhaigus);
- teatud maksatestide väärtuste tõus, mis võib viia raskete seisunditeni, nagu hepatiit ja ikterus;
- raske infektsioon, mida nimetatakse sepsiseks ja mis võib lõppeda surmaga;
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres (laktaatdehüdrogenaas).
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (vähem kui 1 kasutajal 10 000-st)
- Teatud valgevereliblede arvu suur vähenemine (agranulotsütoos);
- rasked ja potentsiaalselt rasked allergilised reaktsioonid;
- väikeste veresoonte põletik (vaskuliit, sealhulgas naha nekrotiseeriv vaskuliit);
- närviprobleemid kätes ja jalgades (perifeerne neuropaatia);
- kõhunäärme põletik (pankreatiit);
- raske maksakahjustus, nagu maksapuudulikkus või -nekroos, mis võib lõppeda surmaga;
- rasked, mõnikord eluohtlikud reaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem);
Muud kõrvaltoimed, nagu neerupuudulikkus, kusihappesisalduse vähenemine veres ja meeste viljatus (mis on pöörduv ravi lõpetamisel Leflunomide Sandoz’ega) võivad samuti esineda teadmata esinemissagedusega. Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS LEFLUNOMIDE SANDOZ´T SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Leflunomide Sandoz´t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja välispakendil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Leflunomide Sandoz sisaldab
-Toimeaine on leflunomiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg leflunomiidi.
-Abiained:
Tableti sisu on laktoosmonohüdraat, väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos, viinhape,
naatriumlaurüülsulfaat ja magneesiumstearaat. Tableti kattes on sojaletsitiin, polüvinüülalkohol, talk, titaandioksiid (E171) ja ksantaankummi.
Kuidas Leflunomide Sandoz välja näeb ja pakendi sisu
Leflunomide Sandoz 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged või peaaegu valged ja
ümmargused, läbimõõduga ligikaudu 8 mm ja poolitusjoonega ühel küljel. Tableti saab jagada
võrdseteks annusteks.
Õhukese polümeerikattega tabletid on pakitud pudelitesse.
Pakendis on 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia
Tootjad Haupt Pharma Münster GmbH Schleebrüggenkamp 15 48159 Münster Saksamaa Salutas Pharma GmbH Otto-von Guericke Allee 1 39179 Barleben Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 11312 Tallinn Tel: 6652 400
Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2011.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leflunomide Sandoz 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg leflunomiidi.
INN. Leflunomidum
Abiained:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 152 mg laktoosi ja 0,12 mg sojaletsitiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge või peaaegu valge, ümar, õhukese polümeerikattega tablett, mille läbimõõt on ligikaudu 8 mm
ja mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Leflunomiid on näidustatud täiskasvanud patsientidel:
-aktiivse reumatoidartriidi raviks haigust modifitseeriva ravimina (HMR).
Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMR-idega (nt metotreksaat) võib suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski, mistõttu ravi alustamist leflunomiidiga tuleb hoolikalt kaaluda, arvestades kasu/riski aspekte.
Ka üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile ilma puhastusperioodi reegleid järgimata (vt lõik 4.4) võib suurendada kõrvaltoimete riski isegi pikka aega pärast ravimivahetust.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi ravis kogenud spetsialist.
Alaniinaminotransferaasi (ALAT) ehk seerumi glutamaat-püruvaattransaminaasi (SGPT) ning hemogrammi, sh eraldi valgete vereliblede arvu ja trombotsüütide arvu tuleb kontrollida samal ajal ja sama sagedusega:
• enne ravi alustamist leflunomiidiga,
• iga kahe nädala järel esimese kuue ravikuu jooksul ja
• edasi iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).
Annustamine
Ravi leflunomiidiga alustatakse küllastusannusega 100 mg üks kord ööpäevas esimese 3 päeva vältel.
• Leflunomiidi soovitatav säilitusannus reumatoidartriidi raviks on 10…20 mg üks kord ööpäevas. Patsientide ravi leflunomiidiga võib alustada annuses 10 mg või 20 mg sõltuvalt haiguse raskusastmest (aktiivsusest).
Ravitoime algab tavaliselt 4…6 nädala pärast ja võib veelgi paraneda 4…6 kuu jooksul.
Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada.
Üle 65-aastastel patsientidel puhul ei ole annuse kohaldamine vajalik.
Lapsed
Leflunomide Sandoz’t ei soovitata alla 18-aastaste patsientide raviks, sest efektiivsust ja ohutust juveniilse reumatoidartriidi (JRA) korral ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Manustamisviis
Leflunomide Sandoz tabletid tuleb alla neelata tervena koos piisava koguse vedelikuga. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta leflunomiidi imendumist.
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine (eriti eelnenud Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ja multiformse erüteemi korral), maapähkli, soja või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Maksafunktsiooni häirega patsiendid.
• Raskekujulise immuunpuudulikkusega, nt AIDS-i põdevad patsiendid.
• Patsiendid, kellel on märkimisväärselt häiritud luuüdi funktsioon või väljendunud aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole põhjustatud reumatoidartriidist.
• Raskete infektsioonidega patsiendid (vt lõik 4.4).
• Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsiendid, sest selle patsiendirühma osas puudub piisav kliiniline kogemus.
• Raskekujulise hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi korral.
• Rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal leflunomiidiga ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt ka lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.
• Imetavad naised (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Leflunomide Sandoz´t tohib patsientidele manustada ainult hoolika arstliku järelevalve all.
Samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMR-iga (nt metotreksaat) ei ole soovitatav.
Leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 poolväärtusaeg on tavaliselt 1…4 nädalat. Tõsised kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool) võivad ilmneda isegi siis, kui ravi leflunomiidiga on lõpetatud. Seetõttu on nimetatud toksilisuse ilmnemisel või mõnel muul põhjusel vajalik A771726 kiire eemaldamine organismist ja läbi tuleb viia puhastusprotseduur. Kliinilise vajaduse alusel võib protseduuri korrata.
Puhastusprotseduuri ja teiste soovitatavate protseduuride kohta enne planeeritud või planeerimata rasedust vt lõik 4.6.
Maksa reaktsioonid
Ravi ajal leflunomiidiga on harva esinenud tõsiseid maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid. Enamik juhtudest tekkis esimese 6 ravikuu jooksul. Sageli oli tegu samaaegse raviga teiste hepatotoksiliste ravimitega. Soovitusi patsiendi jälgimiseks tuleb rangelt järgida.
ALAT-i (SGPT) väärtusi tuleb kontrollida enne ravi alustamist leflunomiidiga ning esimese 6 ravikuu jooksul sama sagedusega kui hemogrammigi (iga 2 nädala järel) ja edaspidi iga 8 nädala järel.
Kui ALAT-i (SGPT) väärtus ületab 2…3 korda normi ülemise piiri, võib kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt 10 mg-le ning analüüse tuleb nädalase ajavahemikuga korrata. Ravi leflunomiidiga tuleb katkestada ning alustada puhastusprotseduuri juhul, kui ALAT-i (SGPT) väärtused on püsivalt enam kui 2 korda üle normi ülemise piiri või kui ALAT-i aktiivsuse väärtused on enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Leflunomiidravi lõppedes on soovitatav jätkata maksaensüümide kontrollimist nende väärtuste normaliseerumiseni.
Võimaliku aditiivse hepatotoksilise toime tõttu soovitatakse ravi ajal leflunomiidiga vältida alkoholi tarbimist.
Et leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub ulatuslikult verevalkudega ja elimineerub, metaboliseerudes maksas ning eritudes sapiga, võib A771726 plasmakontsentratsioon olla hüpoproteineemilistel patsientidel suurenenud. Leflunomide Sandoz on vastunäidustatud raskekujulise hüpoproteineemia või maksafunktsiooni häirega patsientidele (vt lõik 4.3).
Hematoloogilised reaktsioonid
Koos ALAT-i väärtustega tuleb enne ravi alustamist leflunomiidiga kontrollida ka hemogrammi, sealhulgas valgete vereliblede ja trombotsüütide arvu, iga 2 nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel iga 8 nädala järel.
Aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning luuüdi funktsiooni kahjustuse või luuüdi supressiooni riskiga patsientidel on hematoloogiliste häirete risk suurenenud. Selliste toimete ilmnemisel tuleb kaaluda puhastusprotseduuri (vt allpool) läbiviimist A771726 plasmakontsentratsiooni vähendamiseks.
Raskekujuliste hematoloogiliste reaktsioonide, sh pantsütopeenia korral, tuleb ravi Leflunomide Sandoz’ega ja igasugune samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuri.
Kombinatsioonid teiste ravimitega
Leflunomiidi koostoimet reumaatiliste haiguste korral kasutatavate malaariavastaste preparaatide (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), intramuskulaarsete või suukaudsete kullapreparaatide, Dpenitsillamiini, asatiopriini ja teiste immunosupressantidega (v.a metotreksaat, vt lõik4.5) ei ole senini uuritud. Kombineeritud ravi ja eriti pikaajalise raviga seotud riski suurus on teadmata. Leflunomiidi kombinatsioon mõne teise HMR-iga (nt metotreksaat) ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada aditiivset või sünergistlikku toksilisust (nt hepato- või hematotoksilisus).
Ettevaatlik peab olema leflunomiidi manustamisel samal ajal muude ravimitega (välja arvatud MSPVA-d), nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil.
Ravimi vahetus
Et leflunomiid püsib organismis pikka aega, võib üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile (nt metotreksaadile) ilma puhastusprotseduurita (vt altpoolt) suurendada aditiivse riski tõenäosust ka pikka aega pärast vahetamist (s.o kineetiline koostoime, organtoksilisus).
Samamoodi võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste preparaatidega (nt metotreksaadiga) põhjustada enam kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb ravi alustamist leflunomiidiga kasulikkuse/riski aspektist hoolikalt kaaluda ja pärast ravimi vahetust soovitatakse esialgu patsiendi seisundit sagedamini jälgida.
Nahareaktsioonid
Haavandilise stomatiidi korral tuleb ravi leflunomiidiga katkestada.
Väga harva on leflunomiidiga ravitud patsientidel esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi. Selliste naha ja/või limaskesta reaktsioonide ilmnemisel, mis annavad alust kahtlustada ülalnimetatud raskekujulisi reaktsioone, tuleb Leflunomide Sandoz’e kasutamine ja muu võimalikult seotud ravi otsekohe katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuriga. Sellisel juhul on vajalik täielik puhastusprotseduur. Ravi kordamine leflunomiidiga on sellisel juhul vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Infektsioonid
Teadaolevalt võib immunosupressiivne ravi (nt leflunomiid) põhjustada patsientide suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlikele infektsioonidele. Infektsioonid võivad oma kulult olla raskemad ning nõuavad seetõttu varast ja hoolikat ravi. Raskekujuliste kontrollimatute infektsioonide tekkimisel võib olla vajalik leflunomiidi manustamise katkestamine ja puhastusprotseduuri alustamine, nagu allpool kirjeldatud.
Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad leflunomiidi koos teiste immunosupressantidega, täheldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML).
Positiivse tuberkuliiniprooviga patsiente tuleb hoolikalt jälgida tuberkuloosi reaktiveerumise ohu tõttu.
Respiratoorsed reaktsioonid
Ravi ajal leflunomiidiga on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Interstitsiaalne kopsuhaigus on potentsiaalselt surmaga lõppev haigus, mis võib ravi ajal esineda ägedal kujul. Pulmonaalsed sümptomid, nagu köha ja düspnoe, võivad olla ravi lõpetamise ning vajaduse korral edasiste uuringute põhjuseks.
Vererõhk
Enne ravi alustamist leflunomiidiga ja hiljem ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida vererõhku.
Lapse eostamine (soovitused meestele)
Meespatsiendid peavad olema teadlikud võimalikust isalt lähtuvast lootetoksilisusest. Ravi ajal leflunomiidiga peab olema tagatud usaldusväärne rasestumisvastane kaitse.
Isalt lähtuva lootetoksilisuse riski kohta spetsiifilised andmed puuduvad. Seda spetsiifilist riski hindavaid loomkatseid ei ole läbi viidud. Võimaliku riski minimeerimiseks peavad meespatsiendid, kes soovivad last eostada, katkestama ravi leflunomiidiga ning võtma 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda ööpäevas 11 päeva jooksul.
Kummalgi juhul määratakse seejärel esimest korda A771726 kontsentratsioon vereplasmas. Seejärel, vähemalt 14 päeva pärast, määratakse A771726 kontsentratsioon vereplasmas uuesti. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l ja oodatakse veel vähemalt 3 kuud, on lootetoksilisuse risk väga väike.
Puhastusprotseduur
8 g kolestüramiini manustatakse 3 korda ööpäevas. Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda ööpäevas. Täielikuks puhastumiseks kulub tavaliselt 11 päeva. Protseduuri kestust võib muuta kliiniliste või laboratoorsete parameetrite alusel.
Laktoos
Leflunomide Sandoz sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Hiljutine või samaaegne hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite manustamine, samuti selliste ravimite manustamine pärast ravi leflunomiidiga järgneva puhastusperioodita võib suurendada kõrvaltoimete tekkeohtu (vt ka juhendit kombinatsioonide kohta teiste ravimitega, lõik 4.4). Seetõttu on vahetult pärast preparaadi vahetust soovitatav hoolikas maksaensüümide ja verenäitajate kontrollimine.
Väikeses uuringus (n = 30), mille käigus manustati leflunomiidi (10…20 mg ööpäevas) koos metotreksaadiga (10…25 mg nädalas), leiti viiel patsiendil 30-st 2…3-kordne maksaensüümide aktiivsuse tõus. Ensüümide aktiivsus normaliseerus kõigil juhtudel: kahel juhul ravi jätkumisel mõlema ravimiga ja kolmel juhul leflunomiidi manustamise katkestamise järel. Enam kui 3-kordset tõusu täheldati veel 5 patsiendil. Ka need muutused normaliseerusid, 2 patsiendil ravi jätkamisel mõlema ravimiga ja 3 patsiendil pärast ravi katkestamist leflunomiidiga.
Reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud leflunomiidi (10…20 mg ööpäevas) ja metotreksaadi (10…25 mg ööpäevas) vahelist farmakokineetilist koostoimet.
Leflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav samal ajal manustada kolestüramiini või aktiivsöepulbrit, sest see põhjustab A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5) plasmakontsentratsiooni kiiret ja märkimisväärset langust. Selle mehhanismiks peetakse enterohepaatilise ringe katkemist ja/või A771726 gastrointestinaalset dialüüsi.
Kui patsient juba kasutab mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA) ja/või kortikosteroide, võib ta seda jätkata ka pärast ravi alustamist leflunomiidiga.
Leflunomiidi ja selle metaboliitide ainevahetusega seotud ensüümid ei ole täpselt teada. In vivo läbi viidud koostoimeuuring tsimetidiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) on näidanud suure koostoime puudumist. Leflunomiidi ühekordse annuse manustamisel samal ajal rifampitsiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) korduvaid annuseid saavatele isikutele suurenes A771726 plasmakontsentratsioon ligikaudu 40%, samal ajal kui AUC palju ei muutunud. Nimetatud toime mehhanism ei ole selge.
In vitro uuringud näitavad, et A771726 inhibeerib tsütokroom P4502C9 (CYP2C9) aktiivsust. Kliinilistes uuringutes ei ole leflunomiidi ja CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de koosmanustamisel ohutusprobleeme täheldatud. Ettevaatlik peab olema leflunomiidi manustamisel korraga muude ravimitega (välja arvatud MSPVA-d), nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil.
Uuringus, mille käigus manustati leflunomiidi tervetele naissoost vabatahtlikele ühel ajal kolmefaasilise suukaudse kontratseptiiviga, mis sisaldas 30 mikrogrammi etünüülöstradiooli, ei leitud kontratseptiivide toime nõrgenemist ega A771726 farmakokineetika muutust.
Vaktsineerimine
Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimiste tõhususe ja ohutuse kohta ravi ajal leflunomiidiga. Vaktsineerimine nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole siiski soovitatav. Pärast Leflunomide Sandoz’e manustamise lõpetamist tuleb nõrgestatud elusvaktsiini manustamist kaaludes meeles pidada leflunomiidi pikka poolväärtusaega.
4.6 Fertiilsus rasedus ja imetamine
Rasedus
Raseduse ajal kasutatuna võib leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 põhjustada tõsiseid väärarenguid. Raseduse ajal on leflunomiid vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 2 aastat pärast ravi lõpetamist (vt “ooteperiood” allpool) või kuni 11 päeva pärast ravi lõppu (vt lühendatud “puhastusperiood” allpool) kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.
Patsiendile tuleb öelda, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate sümptomite korral tuleb sellest kohe oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks. Raseduse korral peavad arst ja patsient loodet ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse metaboliidi sisalduse kiirel vähendamisel veres kohe pärast menstruatsiooni hilinemist ja allpool kirjeldatud ravimi elimineerimisprotseduuri kasutamisel saab leflunomiidist tekkivat riski lootele vähendada.
Väikesemahulises prospektiivses uuringus osalenud tahtmatult rasestunud naistel (n = 64) jätkati ravi leflunomiidiga kuni 3 nädalat pärast rasestumist. Sellele järgnes ravimi elimineerimisprotseduur. Märkimisväärseid erinevusi (p = 0,13) peamiste struktuursete arenguhäirete üldises esinemissageduses (5,4%) võrreldes võrdlusrühmadega [4,2% sarnase haigusega rühmas (n = 108) ja 4,2% tervetel rasedatel (n = 78)] ei täheldatud.
Naistele, kes saavad ravi leflunomiidiga ja soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest kindlustamaks, et loode ei puutu kokku A771726 toksiliste kontsentratsioonidega (eesmärk on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):
Ooteperiood
A771726 kontsentratsioon vereplasmas püsib pikka aega suuremana kui 0,02 mg/l. Kontsentratsioon väheneb alla 0,02 mg/l eeldatavasti ligikaudu 2 aastat pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga.
Pärast 2 aastat kestnud ooteaega mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas. Seejärel, vähemalt 14 päeva pärast, määratakse A771726 kontsentratsioon vereplasmas uuesti. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioonid alla 0,02 mg/l, ei ole eeldatavasti teratogeensuse ohtu.
Lisateabe saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja (vt lõik 7) või selle kohaliku esindaja poole (vt pakendi infoleht).
Puhastusprotseduur
Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga:
• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul,
• alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda ööpäevas 11 päeva jooksul.
Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järel siiski nõutav kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas allapoole 0,02 mg/l, tuvastatuna kahes eraldiseisvas laboratoorses analüüsis vähemalt 14päevase vahedega, ning 1,5-kuune ooteaeg pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset tuvastamist.
Rasestuda soovivaid viljastumisvõimelisi naisi tuleb teavitada, et enne rasestumist ja pärast ravi katkestamist on nõutav 2-aastane ooteaeg. Kui 2-aastane ooteaeg usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kasutamisel näib ebapraktiline, soovitatakse profülaktilist puhastusprotseduuri.
Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöepulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased preparaadid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni puhastusaja vältel, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöepulbrit. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.
Imetamine
Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiimaga. Seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi kasutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Selliste kõrvaltoimete nagu pearingluse esinemisel võivad patsiendi keskendumisvõime ja reaktsioonikiirus olla häiritud. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini täheldatud leflunomiidi kõrvaltoimeteks (≥ 1/100 kuni < 1/10) on kergekujuline
vererõhu tõus, leukopeenia, paresteesia, peavalu, peapööritus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
suu limaskesta kahjustused (nt aftoosne stomatiit, suuhaavandid), kõhuvalu, juuste suurenenud
väljalangemine, ekseem, lööve (sealhulgas makulopapuloosne lööve), sügelus, kuiv nahk, tenosünoviit,
kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine, isutus, kehakaalu langus (tavaliselt väike), asteenia,
kerged allergilised reaktsioonid ja maksafunktsiooni näitajate tõus [transaminaasid (eriti ALAT),
harvem gamma-glutamüültranspeptidaas (gamma-GT), alkaalne fosfataas, bilirubiin)].
Kõrvaltoimete sageduse klassifikatsioon:
Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000
kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Harv: rasked infektsioonid, sealhulgas sepsis, mis võib lõppeda surmaga
Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, võib ka leflunomiid suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, sealhulgas oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4). Seega võib infektsioonide üldine esinemissagedus suureneda (eriti riniit, bronhiit ja pneumoonia).
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Mõnede immunosupressantide kasutamisel suureneb pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete oht.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia (leukotsüüdid > 2 x 109/l).
Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüdid < 100 x 109/l).
Harv: pantsütopeenia (võimalik antiproliferatiivne tekkemehhanism), leukopeenia
(leukotsüüdid < 2 x 109/l), eosinofiilia. Väga harv: agranulotsütoos.
Müelotoksiliste ravimite vahetult eelnev, samaaegne või järgnev kasutamine võib olla seotud hematoloogiliste toimete riski suurenemisega.
Immuunsüsteemi häired
Sage: kerged allergilised reaktsioonid. Väga harv: tõsised anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, vaskuliit, sealhulgas nahaveresoonte nekrotiseeriv vaskuliit.
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine. Aeg-ajalt: hüpokaleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia. Harv: laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse suurenemine. Teadmata: hüpourikeemia.
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: ärevus.
Närvisüsteemi häired
Sage: paresteesia, peavalu, uimasus. Väga harv: perifeerne neuropaatia.
Südame häired
Sage: vererõhu kerge tõus. Harv: vererõhu tõsine tõus.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (sealhulgas interstitsiaalne pneumoniit), mis võib lõppeda surmaga.
Seedetrakti häired
Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustus (nt aftoosne
stomatiit, haavandid suus), kõhuvalu. Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired. Väga harv: pankreatiit.
Maksa ja sapiteede häired
Sage: maksafunktsiooni näitajate tõus (transaminaasid, eriti ALAT, vähem sageli
gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin). Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas. Väga harv: tõsine maksakahjustus, nt maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib
lõppeda surmaga.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sh makulopapulaarne
lööve), sügelus, kuiv nahk. Aeg-ajalt: urtikaaria. Väga harv: toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne
erüteem.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: tenosünoviit. Aeg-ajalt: kõõluserebend.
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: neerupuudulikkus.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: marginaalne (pöörduv) spermakontsentratsiooni, spermatosoidide arvu ja kiire progressiivse liikumisvõime vähenemine
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: anoreksia, kehakaalu langus (tavaliselt väheoluline), asteenia.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Teatatud on kroonilisest üleannustamisest patsientidel, kes võtsid Leflunomide Sandoz´t soovitatavast päevaannusest kuni 5 korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamikul üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutusprofiilile: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.
Ravi
Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt manustatud kolestüramiin annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni vältel vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni ligikaudu 40% võrra 24 tunni jooksul ning 49...65% võrra 48 tunni jooksul.
Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensiooni) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu (50 g iga 6 tunni järel 24 tunni vältel) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 37% võrra 24 tunni jooksul ning 48% võrra 48 tunni jooksul. Kliinilise vajaduse alusel võib nimetatud puhastusprotseduure korrata.
Hemodialüüsi ja kroonilise ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) uuringud on näidanud, et leflunomiidi peamine metaboliit A771726 ei ole dialüüsitav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained; immunosupressandid; selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA13.
Farmakoloogilised andmed inimestel
Leflunomiid on antiproliferatiivsete omadustega haiguse kulgu modifitseeriv reumavastane ravim.
Farmakoloogilised andmed loomadel
Leflunomiid on tõhus artriidi ja teiste autoimmuunsete haiguste vastu ning siirdamise loommudelites peamiselt sensitisatsioonifaasis. Ravimil on immunomoduleerivad/immunosupressiivsed omadused ning antiproliferatiivne ja põletikuvastane toime. Autoimmuunsete haiguste loommudelites saavutati leflunomiidiga parim kaitseefekt siis, kui seda manustati haiguse progresseerumise varases faasis. In vivo metaboliseerub toimeaine kiiresti ja peaaegu täielikult A771726-ks, mis on in vitro aktiivne ning ilmselt terapeutilise toime aluseks.
Toimemehhanism
Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 inhibeerib inimorganismis ensüümi dihüdroorotaatdehüdrogenaasi (DHODH), millel on antiproliferatiivne toime.
Reumatoidartriit
Leflunomiidi efektiivsust reumatoidartriidi ravis näidati neljas kontrollitud (ühes II faasi ja kolmes III faasi) uuringus. II faasi uuringus YU203 osales 402 aktiivse reumatoidartriidiga isikut, kellele manustati randomiseeritult platseebot (n = 102) või leflunomiidi annustes 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) või 25 mg (n = 104) ööpäevas. Ravi kestis 6 kuud. III faasi uuringutes manustati kõigile leflunomiidirühma patsientidele algannusena 100 mg 3 päeva jooksul. Uuringus MN301 manustati 358-le aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult leflunomiidi 20 mg ööpäevas (n = 133), sulfasalasiini 2 g ööpäevas (n = 133) või platseebot (n = 92). Ravi kestis 6 kuud. Uuring MN303 oli vabatahtlik, 6 kuud kestev uuringu MN301 pimendatud jätku-uuring ilma platseeborühmata, mille tulemusena võrreldi 12 kuud kestnud ravi leflunomiidi ja sulfasalasiiniga. Uuringus MN302 manustati 999-le aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult leflunomiidi 20 mg ööpäevas (n = 501) või metotreksaati suurenevas annuses 7,5…15 mg nädalas (n = 498). Folaadi lisamine oli vabatahtlik ja seda kasutas ainult 10% patsientidest. Ravi kestis 12 kuud.
Uuringus US301 manustati 482-le aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult leflunomiidi 20 mg ööpäevas (n = 182), metotreksaati suurenevas annuses 7,5…15 mg nädalas (n = 182) või platseebot (n = 118). Kõik patsiendid said lisaks 1 mg folaati kaks korda ööpäevas. Ravi kestis 12 kuud.
Kõigis kolmes platseebokontrolliga uuringus oli leflunomiid annuses vähemalt 10 mg ööpäevas (10…25 mg uuringus YU203, 20 mg uuringutes MN301 ja US301) reumatoidartriidi nähtude ja sümptomite vähendamisel platseebost statistiliselt oluliselt tõhusam. Ameerika reumatoloogia kolleegiumi (ACR) poolt läbi viidud uuringus YU203 saavutati platseeborühmas ravivastus 27,7% ning leflunomiidirühmas annusega 5 mg ööpäevas 31,9%, 10 mg ööpäevas 50,5% ja 25 mg ööpäevas 54,5%. III faasi uuringutes olid ACR-i ravivastuse näitajad ravirühmas, mille patsientidele manustati leflunomiidi annuses 20 mg ööpäevas, 54,6%, ja platseeborühmas 28,6% (uuring MN301); uuringus US301 vastavalt 49,4% ja 26,3%. 12-kuulise aktiivse ravi järel oli ACR-i ravivastuse näitaja leflunomiidiga ravitud patsientidel 52,3% (uuringud MN301/303), 50,5% (uuring MN302) ja 49,4% (uuring US301) võrreldes 53,8%-ga sulfasalasiini saanud patsientidel (uuringud MN301/303) ning 64,8% (uuring MN302) ja 43,9%-ga (uuring US301) metotreksaati saanud patsientidel. Uuringus MN302 osutus leflunomiid palju vähem tõhusaks kui metotreksaat. Uuringus US301 siiski ei täheldatud leflunomiidi ja metotreksaadi vahel esmastes tõhususnäitajates suuri erinevusi. Leflunomiidi ja sulfasalasiini vahel erinevusi ei täheldatud (uuring MN301). Leflunomiidi ravitoime ilmnes 1 kuu jooksul, stabiliseerus 3…6 kuu vältel ja kestis kogu raviaja. Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmadega samaväärsuse uuringus võrreldi kahe erineva leflunomiidi säilitusannuse – 10 mg ja 20 mg – suhtelist tõhusust. Tulemuste põhjal võib järeldada, et säilitusannusega 20 mg ööpäevas saavutati parem tõhusus; teisalt saadi säilitusannusega 10 mg ööpäevas paremad ohutustulemused.
Lapsed
Leflunomiidi uuriti ühes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse kontrollrühmaga uuringus, milles osales 94 (47 ravirühma kohta) polüartikulaarse kuluga juveniilse reumatoidartriidiga (JRA) patsienti. Selles uuringus oli 3…17 aasta vanustel patsientidel aktiivne polüartikulaarse kuluga JRA sõltumata selle algustüübist ja patsiente ei olnud varem ravitud metotreksaadi ega leflunomiidiga. Selles uuringus põhinesid leflunomiidi küllastus- ja säilitusannused kolmel kaalukategoorial: 40 kg. Pärast 16-nädalast ravi oli JRA paranemisena defineeritud ravivastus (DOI) statistiliselt olulisel määral metotreksaadi kasuks (DOI ≥ 30% (p = 0,02)). Ravile allunud isikutel püsis ravivastus 48 nädalat (vt lõik 4.2). Leflunomiidi ja metotreksaadi põhjustatud kõrvaltoimete esinemine näib sarnane, kuid väiksema kehakaaluga isikutel kasutatud annustamise tulemusel jäi kokkupuude ravimiga suhteliselt väikseks (vt lõik 5.2). Nende andmete põhjal ei saa anda soovitusi tõhusa ja ohutu annuse kohta.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Leflunomiid muundub esmase passaaži metabolismi käigus sooleseinas ja maksas kiiresti aktiivseks metaboliidiks A771726 (tsüklilise struktuuri avanemine). Uuringus radioaktiivse märgisega 14C-leflunomiidiga kolmel tervel vabatahtlikul ei leitud leflunomiidi muutumatul kujul plasmas, uriinis ega roojas. Teistes uuringutes on väga harva plasmast leitud muutumatut leflunomiidi, sedagi vaid kontsentratsioonis suurusjärguga ng/ml. Ainuke plasmas leitav radioaktiivse märgisega metaboliit oli A771726. See metaboliit on aluseks praktiliselt kogu leflunomiidi toimele in vivo.
Imendumine
14C-uuringust tuletatud andmed näitasid, et vähemalt 82…95% annusest imendub. A771726 maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on väga erinev: see võib ilmneda 1…24 tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist. Leflunomiidi võib võtta koos toiduga, sest imendumise määr on sama nii täis kui ka tühja kõhu korral. A771726 väga pika poolväärtusaja (ligikaudu 2 nädalat) tõttu kasutati kliinilistes uuringutes metaboliidi A771726 stabiilse plasmakontsentratsiooni kiireks saavutamiseks 100 mg küllastusannuseid 3 päeva vältel. Ilma küllastusannusteta võib tasakaaluseisundi plasmakontsentratsiooni saavutamine võtta aega kuni 2 kuud. Korduvannuste manustamisel reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud uuringutes olid A771726 farmakokineetilised parameetrid annusvahemikus 5…25 mg lineaarsed. Nendes uuringutes oli ravimi kliiniline toime tihedalt seotud A771726 plasmakontsentratsiooni ja leflunomiidi ööpäevase annusega. Leflunomiidi 20 mg ööpäevase annuse juures on A771726 keskmine tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon ligikaudu 35 μg/ml. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on plasmakontsentratsioon ligikaudu 33…35 korda suurem kui üksikannuse manustamise järel.
Jaotumine
Inimese vereplasmas seondub A771726 ulatuslikult valguga (albumiiniga). Seondumata fraktsioon moodustab ligikaudu 0,62%. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus on A771726 seondumine valguga lineaarne. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on A771726 seondumine valkudega vereplasmas veidi piiratum ja varieeruvam. A771726 ulatuslik seondumine valguga võib põhjustada teiste suure valguseonduvusega ravimite väljatõrjumist. Valguga seondumise koostoime uuringutes siiski ei leitud in vitro nimetatud koostoimet varfariiniga kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Sarnased uuringud näitasid, et ibuprofeen ja diklofenak ei mõjutanud A771726 seonduvust valkudega, ent koosmanustamisel tolbutamiidiga suurenes A771726 vaba fraktsioon 2…3kordseks. A771726 tõrjus sidumiskohtadelt ibuprofeeni, diklofenaki ja tolbutamiidi, kuid nende ravimite seondumata fraktsioonid suurenesid ainult 10…50%. Ei ole teada, et nendel koostoimetel oleks kliinilist tähtsust. Seoses ulatusliku valkudega seondumisega on A771726 näiv jaotusruumala väike (ligikaudu 11 liitrit). Ravim ei kogune eelistatult erütrotsüütidesse.
Metabolism
Leflunomiid muutub ainevahetuse käigus üheks peamiseks (A771726) ning paljudeks vähemtähtsateks metaboliitideks, sh TFMA (4-trifluorometüülaniliin). Leflunomiidi metaboolset biotransformatsiooni A771726-ks ja A771726 edasist metaboliseerumist ei kontrolli üks ensüüm ning seda on täheldatud mikrosomaalsetes ja tsütosoolsetes tsellulaarsetes fraktsioonides. Koostoime uuringud tsimetidiini (mittespetsiifiline tsütokroom (CYP) P450 inhibiitor) ja rifampitsiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) näitavad, et in vivo on CYP ensüümid leflunomiidi metabolismiga seotud ainult vähesel määral.
Eliminatsioon
A771726 eliminatsioon on aeglane, mida iseloomustab ka näiv kliirens ligikaudu 31 ml/h. Eliminatsiooni poolväärtusaeg patsientidel on ligikaudu 2 nädalat. Leflunomiidi radioaktiivse märgisega annuse manustamise järel leiti radioaktiivsust võrdselt roojas (arvatavasti sapiga eritumise tõttu) ja uriinis. A771726-t leidus uriinis ja roojas veel 36 päeva pärast ravimi ühekordset manustamist. Põhilised uriinis leiduvad metaboliidid olid leflunomiidi glükuroniidid (peamiselt 0…24 tunni möödudes võetud proovides) ja A771726 oksaniliinhappe derivaat. Peamine roojas leiduv komponent oli A771726.
On kindlaks tehtud, et aktiivsöe pulbri suspensiooni või kolestüramiini suukaudne manustamine inimesele viib A771726 eliminatsioonitaseme kiirele ja suurele tõusule ning plasmakontsentratsiooni vähenemisele (vt lõik 4.9). Arvatavasti saavutatakse see gastrointestinaalse dialüüsi ja/või enterohepaatilise ringe katkestamisega.
Farmakokineetika neerupuudulikkuse korral
Leflunomiidi on manustatud 100 mg ühekordse suukaudse annusena kolmele hemodialüüsi ja kolmele pidevat peritoneaalset dialüüsi (CAPD) saavale patsiendile. Selgus, et pideva peritoneaalse dialüüsiga patsientidel on A77126 farmakokineetika sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga. Hemodialüüsi korral oli A771726 eliminatsioon kiirem, kuid see ei olnud tingitud ravimi eemaldamisest dialüsaadiga.
Farmakokineetika maksapuudulikkuse korral
Maksakahjustusega patsientide ravi osas andmed puuduvad. Aktiivne metaboliit A771726 seotakse suures osas valguga, see metaboliseerub maksas ja elimineerub koos sapiga. Maksafunktsiooni häire võib neid protsesse mõjutada.
Farmakokineetika pediaatrias
A771726 farmakokineetikat pärast leflunomiidi suukaudset manustamist uuriti 73 lapspatsiendil vanuses 3…17 aastat, kellel oli polüartikulaarse kuluga juveniilne reumatoidartriit (JRA). Nende uuringuandmete põhjal tehtud populatsioonipõhine farmakokineetika analüüs näitas, et lastel kehakaaluga ≤ 40 kg on A771726 süsteemne ekspositsioon (tasakaalukontsentratsiooni põhjal mõõdetuna) väiksem kui reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.2)
Farmakokineetika eakatel patsientidel
Farmakokineetilised andmed eakate kohta (> 65-aastased) on piiratud, kuid on kooskõlas nooremate täiskasvanute vastavate näitajatega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Suukaudselt ja intraperitoneaalselt manustatud leflunomiidi toimet on uuritud ägeda mürgistuse
uuringutes hiirtel ja rottidel. Leflunomiidi korduval suukaudsel manustamisel hiirtele kuni 3 kuu,
rottidele ja koertele kuni 6 kuu ning ahvidele kuni 1 kuu vältel ilmnes, et peamised toksilisuse
sihtelundid olid luuüdi, veri, seedetrakt, nahk, põrn, tüümus ja lümfisõlmed.
Peamiste toimete hulka kuulusid aneemia, leukopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine ja
panmüelopaatia, väljendades aine põhilist toimemehhanismi (DNA sünteesi inhibeerimine). Rottidel ja
koertel leiti Heinzi kehakesi ja/või Howelli-Jolly kehakesi. Teised toimed südamele, maksale,
sarvkestale ja hingamisteedele olid seletatavad immuunsupressioonist tingitud infektsioonidega.
Toksilisus avaldus loomadel annuste puhul, mis olid ekvivalentsed inimestel kasutatavate
terapeutiliste annustega.
Leflunomiid ei olnud mutageenne. Vähemtähtis metaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas
siiski in vitro klastogeensust ja punktmutatsioone, ent selle toime avaldumise kohta in vivo ei ole
piisavalt teavet.
Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ei leitud leflunomiidil kartsinogeenset toimet. Hiirte
kartsinogeensuse uuringus suurenes maksimaalse annuse saanud isaste hiirte rühmas pahaloomulise
lümfoomi esinemissagedus, arvatavasti leflunomiidi immunosupressiivse toime tõttu. Emaste hiirte
rühmas täheldati annusest sõltuvat bronhiolo-alveolaarse adenoomi ja kopsukartsinoomi
esinemissageduse suurenemist. Hiirtel tehtud uuringu tulemuste tähtsus leflunomiidi kliinilise
kasutamise seisukohalt ei ole selge.
Loommudelite uuringutes puudusid leflunomiidil antigeensed omadused.
Leflunomiid osutus inimestel kasutatavas terapeutilises annusevahemikus rottidele ja küülikutele
embrüotoksiliseks ja teratogeenseks ning korduvannustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid
kõrvaltoimed isasloomade suguelunditele. Viljakus ei vähenenud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
laktoosmonohüdraat,
väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos,
viinhape,
naatriumlaurüülsulfaat,
magneesiumstearaat.
Tableti kate:
sojaletsitiin,
polüvinüülalkohol,
talk,
titaandioksiid (E171),
ksantaankummi.
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
40 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja dessikandiga (valge silikageel), mis sisaldab 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBER
725210
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
20.12.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.