Lariam - tablett (250mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LARIAM, 250 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 250 mg meflokviini (meflokviinvesinikkloriidina).

INN. Mefloquinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Ristuvate poolitusjoontega tabletid.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Malaaria kemoprofülaktika ja ravi.

Ravi. Meflokviin on näidustatud eelkõige teiste malaariavastaste ravimite suhtes resistentsete P. falciparum’i tüvede poolt põhjustatud malaaria raviks.

Pärast P. vivax’i malaaria ravi meflokviiniga tuleb jätkata profülaktikat 8-aminokinolooni derivaadiga (näiteks primakiiniga), sest meflokviin ei toimi eksoerütrotsütaarsetesse (intrahepaatilistesse)

P. vivax’i vormidesse. Kuna parasiidi tundlikkus võib geograafiliselt ja aja jooksul muutuda, tuleb malaariaravimite kasutamisel järgida kohalikke ja rahvusvahelisi kehtivaid juhendeid.

Kemoprofülaktika. Meflokviini kasutamist malaaria kemoprofülaktikaks soovitatakse eelkõige reisimisel maadesse, kus esineb multiresistentseid P. falciparum’i tüvesid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

a) Malaaria kemoprofülaktika

Esimene annus tuleb võtta vähemalt üks nädal enne endeemilisse piirkonda jõudmist. Määratud annus võetakse üks kord nädalas, alati samal nädalapäeval ja eelistatult koos toiduga. Ravi jätkatakse nädalaste intervallidega. Ravi peab jätkuma kogu piirkonnas viibimise aja ja 4 nädalat pärast malaariapiirkonnast lahkumist. Kemoprofülaktilise kuuri kestus peab olema vähemalt 6 nädalat.

Standardannused

Meflokviini soovitatav annus malaaria kemoprofülaktikaks on ligikaudu 5 mg/kg üks kord nädalas.

Tabel 1. Annused malaaria kemoprofülaktikaks*

* Lastele mõeldud kemoprofülaktiliste annuste osas kliiniliste uuringute andmed puuduvad. ** Lariam ei ole näidustatud malaaria kemoprofülaktikaks alla kolme kuu vanustele ja alla 5 kg kaaluvatele imikutele, kuna kogemused selles vanusegrupis puuduvad.

Kui kõrvaltoimed tekivad, siis enamasti pärast esimese või teise annuse manustamist. Seetõttu soovitatakse kemoprofülaktikat alustada 10 päeva enne väljasõitu (st esimene manustamine 10 päeva ja teine manustamine 3 päeva enne lahkumist). Sama kehtib juhul, kui reisija võtab mingeid teisi ravimeid. Kemoprofülaktika varasem alustamine aitab veenduda, et ravimite kombinatsiooni talutakse hästi (vt lõik 4.5).

Erijuhised annustamiseks

Kui kõrge riskiga piirkondadesse reisimisel ei ole võimalik kemoprofülaktikat alustada üks nädal enne endeemilisse piirkonda jõudmist, tuleb erandjuhul võtta küllastusannus. Täiskasvanud kehakaaluga üle 45 kg manustavad selleks kolmel järjestikusel päeval 250 mg meflokviini päevas. Edaspidi jätkatakse ravimi võtmist ühenädalaste intervallidega. Küllastusannuse kasutamisel suureneb oht kõrvaltoimete tekkeks.

b) Malaaria ravi

Meflokviin on näidustatud tüsistumata P. falciparum - malaaria raviks. P. falciparum-malaaria korral on üldtunnustatud tava (accepted practice) kasutada kombinatsioonravi. Kuna parasiidi tundlikkus võib geograafiliselt ja aja jooksul muutuda, tuleb malaariaravimite kasutamisel järgida kohalikke ja rahvusvahelisi kehtivaid juhendeid.

Standardannused

Meflokviini soovitatav terapeutiline annus mitteimmuunsetele patsientidele on 20...25 mg/kg (tabel 2). Osaliselt immuunsetele patsientidele manustatakse samuti tavaline täisannus.

Tabel 2. Lariami tablettide raviannused kehakaalu järgi (tabletiosa vastab annusele 20...25 mg/kg ravikuuri kohta)

*Kogu raviannuse võib võtta ühekordse annusena, koguannuse jaotamine 2...3 osaks võetuna 6...8 tunni järel vähendab kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust (nt 2+1 s.t 2 tabletti ja 6…8 tunni järel veel 1 tablett).

**Lariami kasutamise kogemused alla 3 kuu vanustel ja alla 5 kg kaaluvatel imikutel on piiratud.

***Puuduvad kogemused rohkem kui 6 tableti kasutamise kohta ülekaalulistele patsientidele.

Manustamisviis

Meflokviin on kibeda ja kergelt põletava maitsega. Tabletid neelatakse alla tervelt koos piisava koguse vedelikuga, eelistatuna pärast sööki. Imikutele, väikelastele või neelamisraskusega patsientidele võib tabletid purustada ja lahustada väikeses koguses vees, piimas või muus joogivedelikus.

Kui patsient oksendab 0…30 minutit pärast ravimi võtmist, tuleb manustada lisaks teine täisannus. Kui patsient hakkab oksendama 30...60 minutit pärast ravimi võtmist, tuleb lisaks manustada pool ettenähtud annusest.

Kui Lariami täieliku raviskeemi kasutamisel ei ilmne 48...72 tunni möödudes paranemise nähte, ei tohiks kordusraviks enam Lariami kasutada. Kasutada alternatiivset ravi.

Kui kemoprofülaktika meflokviiniga ei ole tõhus, peavad arstid hoolikalt hindama, milliseid malaariavastaseid ravimeid kasutada raviks. Halofantriini kasutamise kohta vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5. Multiresistentse malaaria piirkondades on üheks ravivõimaluseks esialgne ravi artemisiniini või selle derivaadiga (kui on saadaval), millele järgneb ravi Lariam’iga.

4.3Vastunäidustused

-Lariam on vastunäidustatud ülitundlikkuse esinemisel meflokviini, sellele sarnaste ühendite (näiteks kiniin, kinidiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Lariami ei tohi kasutada kemoprofülaktikaks või raviks patsientidel, kellel esineb või on hiljuti esinenud depressiooni või kellel on anamneesis teada psühhiaatriliste häirete (sh generaliseerunud ärevushäire, psühhoos, suitsiidikatsed, suitsiidimõtted ja ennastohustav käitumine, skisofreenia) või krambihoogude esinemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-kuna on oht eluohtliku QTc-intervalli pikenemiseks, ei tohi Lariamiga samaaegselt või 15 nädala jooksul pärast ravi Lariamiga kasutada halofantriini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-patsientidel, kellel on anamneesis P. falciparum’i malaaria tüsistusena tekkinud massiivne intravaskulaarse hemolüüs, mis põhjustab hemoglobinuuriat (Blackwater fever).

-raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed:

Meflokviin võib esile kutsuda psühhiaatrilisi sümptomeid, nagu ärevushäired, paranoia, depressioon, hallutsinatsioonid ja psühhoos. Tõsisematele ilmingutele eelnevad sellised psühhiaatrilised sümptomid, nagu ebanormaalsed unenäod/hirmuunenäod, ärevus, depressioon, rahutus või segasus (vt lõik 4.8). Kirjeldatud on suitsiidi, suitsiidimõtteid ja ennastohustavat käitumist, näiteks suitsiidikatseid (vt lõik 4.8).

Patsiente, kes saavad malaaria kemoprofülaktikat meflokviiniga, tuleb teavitada sellest, et kui meflokviini kasutamise ajal tekivad kirjeldatud reaktsioonid või vaimse seisundi muutused, tuleb lõpetada meflokviini võtmine ja pöörduda otsekohe arsti poole, et asendada meflokviin mõne teise malaaria profülaktikaks näidustatud ravimi vastu.

Kõrvaltoimed võivad tekkida ka pärast ravimi ärajätmist.

Väikesel arvul patsientidel on kirjeldatud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete (nt depressiooni, pearingluse või vertiigo ja tasakaaluhäirete) võimalikku püsimist kuid või kauem, isegi pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Et viia miinimumini nende kõrvaltoimete tekkevõimalus, ei tohi meflokviini kasutada kemoprofülaktikaks patsientidel, kellel esineb või on esinenud psühhiaatrilisi häireid, nagu depressioon, ärevushäired, skisofreenia või muud psüühikahäired (vt lõik 4.3).

Ülitundlikkus

Tekkida võivad ülitundlikkusreaktsioonid kergetest nahareaktsioonidest kuni anafülaksiani (vt lõik 4.8).

Kardiotoksilisus

Meflokviini ja teiste sarnaste ühendite (nt kiniini, kinidiini ja klorokviini) samaaegsel manustamisel võivad tekkida kõrvalekalded elektrokardiogrammil.

Potentsiaalselt eluohtliku QTc-intervalli pikenemise ohu tõttu ei tohi halofantriini kasutada malaaria kemoprofülaktika või ravi ajal meflokviiniga või 15 nädala jooksul pärast meflokviini viimase annuse manustamist. Meflokviini plasmakontsentratsiooni suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja

pikenemise tõttu ketokonasooli samaaegsel manustamisel võib QTc-intervalli pikenemist oodata ka juhul, kui ketokonasooli võetakse malaaria kemoprofülaktika või ravi ajal meflokviiniga või 15 nädala jooksul pärast meflokviini viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Patsientidele tuleb soovitada, et nad peaksid nõu arstiga juhul, kui meflokviini kemoprofülaktika ajal tekivad südame rütmihäirete või südamepekslemise nähud. Need sümptomid võivad harvadel juhtudel eelneda rasketele kardioloogilistele kõrvaltoimetele.

Krambiseisundid

Epilepsiaga patsientidel võib meflokviin põhjustada krambihoogude sagenemist. Seetõttu tohib meflokviini antud juhtudel kasutada üksnes ravi eesmärgil (mitte valmidusraviks) ning ainult siis, kui ravi on hädavajalik (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Meflokviini ja antikonvulsantide (nt valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) samaaegsel manustamisel võib halveneda kontroll krambihoogude üle, sest väheneb antikonvulsandi plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb patsientidel, kes võtavad samaaegselt krambivastast ravimit (sh valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) ja meflokviini, jälgida krambivastase ravimi plasmakontsentratsiooni ja vajadusel annust korrigeerida.

Meflokviini ja teadaolevalt krambiläve alandavate ravimite (antidepressandid, nt tritsüklilised antidepressandid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId); bupropioon; antipsühhootikumid; tramadool; klorokviin või mõned antibiootikumid) samaaegsel manustamisel võib suureneda krambihoogude tekkerisk (vt lõik 4.5).

Neuropaatia

Meflokviini saavatel patsientidel on kirjeldatud polüneuropaatia juhtusid (mille puhul esinevad neuroloogilised sümptomid, nagu valu, põletustunne, tundehäired või lihasnõrkus eraldi või kombineeritult).

Meflokviini kasutamine tuleb lõpetada patsientidel, kellel esinevad neuropaatia sümptomid, sh valu, põletustunne, surisemistunne, tuimus ja/või nõrkus, et vältida pöördumatu kahjustuse teket (vt

lõik 4.8).

Silma kahjustused

Ravi ajal meflokviiniga on kirjeldatud silma kahjustusi, sealhulgas (kuid mitte ainult) nägemisnärvi neuropaatiat ja silma võrkkesta kahjustusi. Kõik nägemishäiretega patsiendid tuleb suunata silmaarsti konsultatsioonile, sest teatud seisundite korral võib olla vaja ravi meflokviiniga lõpetada.

Maksafunktsiooni häired

Maksafunktsiooni langusega patsientidel võib meflokviini eritumisaeg pikeneda, mis põhjustab plasmakontsentratsiooni tõusu ja kõrvaltoimete riski suurenemist.

Neerukahjustus

Väheste andmete tõttu tohib meflokviini neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Pneumoniit

Meflokviini saavatel patsientidel on kirjeldatud võimaliku allergilise päritoluga pneumoniiti (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad meflokviini saamise ajal hingeldus, kuiv köha või palavik jms nähud, on soovitatav uuringuteks arsti poole pöörduda.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Meflokviinravi ajal on kirjeldatud agranulotsütoosi ja aplastilise aneemia juhtusid (vt lõik 4.8).

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad

Isoensüümi CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad võivad muuta meflokviini farmakokineetikat/metabolismi, mille tulemusena suureneb või väheneb meflokviini plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5).

Koostoime vaktsiinidega

Meflokviini manustamisel samaaegselt tüüfuse suukaudse elusvaktsiiniga ei saa välistada immuunreaktsiooni nõrgenemist. Seetõttu tuleb vaktsinatsioonid suukaudsete nõrgestatud elusbaktereid sisaldavate vaktsiinidega lõpule viia vähemalt 3 päeva enne meflokviini esimese annuse manustamist (vt lõik 4.5).

Pikaajaline kasutamine

Kliinilistes uuringutes ei ole seda ravimit manustatud kauem kui ühe aasta jooksul. Kui ravimit on vaja kasutada pikema aja jooksul, tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid ja silmade kontroll.

Geograafiline ravimresistentsus

Esineb P. falciparumi geograafilist ravimresistentsust, mistõttu eelistatud valik malaaria kemoprofülaktikaks võib olla erinevates piirkondades erinev. P. falciparumi resistentsust meflokviini suhtes on kirjeldatud eelkõige multiresistentsetes piirkondades Kagu-Aasias. Osades regioonides on täheldatud ristresistentsuse esinemist meflokviini ja halofantriini ning meflokviini ja kiniini vahel. Informatsiooni saamiseks geograafilise resistentsuse kohta konsulteerida pädevate asutustega.

Hüpoglükeemia

Arvestada tuleb hüpoglükeemia tekkevõimalusega kaasasündinud hüperinsulineemilise hüpoglükeemiaga patsientidel.

Kasutamine lastel

Lariami kasutamise kogemused alla 3 kuu vanustel ja alla 5 kg kaaluvatel imikutel on piiratud.

Galaktoosi talumatus

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galatoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Halofantriin

On tõendeid selle kohta, et halofantriini kasutamine Lariam-ravi ajal või 15 nädala jooksul pärast Lariami viimase annuse manustamist põhjustab märkimisväärset QTc-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ainult meflokviini kasutamisel ei ole kliiniliselt märkimisväärset QTc-aja pikenemist kirjeldatud.

Teised QTc-intervalli pikendavad ravimid

Meflokviini kasutamine koos teiste teadaolevalt südame erutusjuhtehäireid põhjustavate ravimitega (näiteks antiarütmikumid, beetablokaatorid, kaltsiumikanalite antagonistid, antihistamiinid või H1- blokaatorid, tritsüklilised antidepressandid ja fenotiasiinid) võib samuti põhjustada QTc-aja pikenemist. Vastavaid koostoime uuringuid pole teostatud.

Antikonvulsandid ja krambiläve alandavad ravimid

Krambivastaseid ravimeid (näiteks valproehape, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) võtvatel patsientidel võib meflokviini samaaegne manustamine põhjustada antikonvulsantide plasmasisalduse langust. Seetõttu võib mõnedel juhtudel olla vajalik krambivastaste ravimite annuste kohandamine.

Meflokviini ja teadaolevalt krambiläve alandavate ravimite (antidepressandid, nt tritsüklilised antidepressandid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId); bupropioon; antipsühhootikumid; tramadool; klorokviin või mõned antibiootikumid) samaaegsel manustamisel võib suureneda krampide tekkerisk (vt lõik 4.4). Siiski võib raskekujulise ägeda malaaria ravis esimesel kahel-kolmel ravipäeval manustada veenisiseselt kiniini ja edasi jätkata suukaudset ravi Lariamiga. Raskete kõrvaltoimete ohtu saab vähendada, kui manustada Lariami mitte enne kui 12 tundi pärast kiniini viimast annust.

CYP3A4 inhibiitorid - ketokonasool

Üks tervete vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuring näitas, et tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli samaaegsel manustamisel suurenesid meflokviini plasmakontsentratsioon ja eliminatsiooni poolväärtusaeg, mistõttu võib esineda oht QTc-intervalli pikenemiseks, kui ketokonasooli võetakse Lariami kasutamise ajal või 15 nädala jooksul pärast Lariami viimase annuse manustamist.

CYP3A4 indutseerijad - rifampitsiin

Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini pikaajalisel kasutamisel vähenesid meflokviini plasmakontsentratsioon ja eliminatsiooni poolväärtusaeg.

P-glükoproteiini substraadid ja inhibiitorid

In vitro on tõestatud, et meflokviin on P-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Seetõttu võivad koostoimed tekkida ka ravimitega, mis on P-glükoproteiini substraadid või muudavad teadaolevalt selle ekspressiooni. Nende koostoimete kliiniline tähtsus on seni teadmata.

Muud koostoimed/ CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad

Meflokviin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüümsüsteemi. Seetõttu ei ole oodata mõju meflokviiniga samaaegselt manustatavate ravimite metabolismile. Kuid isoensüümi CYP3A4 indutseerijad (rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens) või inhibiitorid võivad muuta meflokviini farmakokineetikat/metabolismi, mis põhjustab meflokviini plasmakontsentratsiooni suurenemist või vähenemist. Kirjeldatud toimete kliinilised tagajärjed on teadmata ning vajalik on hoolikas kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Koostoime vaktsiinidega

Kui meflokviini võetakse samaaegselt suukaudselt manustatava tüüfuse elusvaktsiiniga, ei saa välistada immuunreaktsiooni nõrgenemist. Nõrgestatud elusbaktereid sisaldavate vaktsiinide manustamine peaks seetõttu olema lõpetatud vähemalt kolm päeva enne esimest meflokviini annust (vt lõik 4.4).

Kuna ei saa välistada koostoimeid suukaudsete diabeedivastaste ravimite ja suukaudsete antikoagulantidega, tuleks Lariami kemoprofülaktilisel eesmärgil kasutajatel enne väljasõitu kontrollida veresuhkru ja hüübimise näitajaid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Meflokviiin oli hiirtel ja rottidel teratogeenne ning küülikutel embrüotoksiline, kuid Lariam’i kemoprofülaktilise kasutamise laialdase kliinilise kogemuse põhjal ei ole embrüotoksilisi ega teratogeenseid toimeid ilmnenud. Seetõttu:

-malaaria tõsiduse tõttu raseduse ajal tuleb rasedaid või rasedust planeerivaid naisi veenda, et nad ei reisiks endeemilistesse piirkondadesse. Kemoprofülaktilist ravi võib kaaluda hoolimata rasedusest, kuid rangelt tuleb järgida näidustusi.

-meflokviini kasutamine rasedatel ravi eesmärgil piirdub ägeda tüsistumata malaaria raviga, kui kiniin on vastunäidustatud või esineb Plasmodium falciparum’i resistentsus kiniini suhtes. Lariam’i kemoprofülaktilise kasutamise ajal tekkinud planeerimata rasedust ei tule katkestada. Meflokviini kasutamisel raseduse ajal tuleb järgida kohalikke ja rahvusvahelisi juhiseid.

Imetamine

Meflokviin eritub väikestes kogustes rinnapiima, selle toime on teadmata. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida meflokviini kasutamist imetavatel naistel.

Meflokviini kasutamisel imetamise ajal tuleb järgida kohalikke ja rahvusvahelisi juhiseid.

Maksa ja sapiteede häired C)

Teadmata Maksapuudulikkus, hepatiit, ikterus, asümptomaatiline mööduv transaminaaside (ALT, AST, GGT) aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harva on saadud teateid suitsiidimõtetest. Seos ravimi manustamisega ei ole kindlaks tehtud.

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed:

Meflokviini kemoprofülaktilise kasutamise korral on kõrvaltoimete profiilile iseloomulik neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete domineerimine (vt lõik 4.4). 2009. aastal avaldatud süstemaatiline ülevaade tuvastas topeltpimeda randomiseeritud uuringu, kus osales 976 patsienti (483 patsienti said meflokviini, 493 patsienti said atovakvooni/proguaniili) ning kus raviga seotud neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed ilmnesid 28,8%-l (139/483) meflokviini saanud ja 14%-l (69/493) atovakvooni/proguaniili saanud patsientidest. Ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei ilmnenud kummaski grupis.

Ebanormaalsed unenäod/hirmuunenäod

Ebanormaalsed unenäod on meflokviini väga sage kõrvaltoime, seetõttu tuleb nende olulisust arvestada patsientide üldisel hindamisel, kes teatavad meflokviini kasutamise ajal vaimse seisundi reaktsioonidest või muutustest (vt kastiga ümbritsetud hoiatus lõigus 4.4).

Erihoiatused

Sarnaselt enamikule ravimitele võivad ka Lariami võtmise ajal tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, mille raskusaste võib varieeruda kergekujulisest nahalööbest kuni anafülaksiani.

In vitro ega in vivo uuringutes pole hemolüüsi teket seoses glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudusega kirjeldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid

Meflokviini üleannustamisel võivad tekkida lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimed intensiivsemal kujul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalne meflokviini plasmakontsentratsioon saavutatakse Lariami ühekordse suukaudse annuse manustamise järgselt 6...24 tunni jooksul (keskmiselt 17 tundi). Üks kord nädalas 250 mg meflokiini manustamisel saavutati maksimaalne püsikontsentratsioon 1000...2000 µg/l 7...10 nädalaga.

Jaotumine

Tervetel täiskasvanutel on jaotusruumala ligikaudu 20 l/kg, mis viitab toimeaine ulatuslikule jaotumisele kudedesse. Meflokviin võib kuhjuda parasiteeritud erütrotsüütidesse, kusjuures erütrotsüütide/plasmakontsentratsiooni vaheline suhe on ligikaudu 2. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 98% ravimist. Kliinilise kogemuse põhjal on meflokviini minimaalne inhibeeriv plasmakontsentratsioon 600 µg/l.

Meflokviin läbib platsentat. Rinnapiima imendub vaid väike kogus toimeainet (vt lõik 4.6Rasedus ja imetamine).

Metabolism

Meflokviin metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemi kaudu. In vitro ja in vivo uuringute alusel on põhiliseks metabolismis osalevaks isoensüümiks CYP3A4. Inimesel on kindlaks tehtud kaks meflokviini metaboliiti. Põhimetaboliit, 2,8-bis-trifluorometüül-4-kinoliini karboksüülhape, ei toimi P. falciparum’isse. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus oli karboksüülhappe metaboliit plasmast määratav 2...4 tundi pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist. Meflokviiniga võrreldes 50% kõrgemad maksimaalsed plasmakontsentratsiooni väärtused saavutati 2 nädalaga. Põhimetaboliit ja meflokviin eliminatsiooni kiirus on sarnane. Põhimetaboliidi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli meflokviini AUC-ga võrreldes 3...5 korda suurem. Teist metaboliiti (alkohoolne) esines vaid minimaalsetes kogustes.

Eritumine

Täiskasvanutel on meflokiini eliminatsiooni poolväärtusaeg 2...4 nädalat, keskmiselt 3 nädalat. Põhiliselt maksa kaudu toimuv üldkliirens on 30 ml/min. Meflokviin eritub peamiselt sapi ja väljaheitega. Vabatahtlikel eritus uriiniga muutumatul kujul meflokviini ja tema metaboliite vastavalt ligikaudu 9% ja 4% annusest. Teiste metaboliitide kontsentratsioonid ei olnud uriinis määratavad.

Farmakokineetika erijuhtudel

Lastel ega eakatel ei ole täheldatud vanusega seotud meflokviini farmakokineetikas muutusi. Seetõttu kasutatakse lastel täiskasvanute annuseid.

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbiviidud, kuna neerude kaudu eritub ravimist vaid väike osa. Hemodialüüsi teel ei ole meflokviin ja selle metaboliidid olulisel määral eemaldatavad. Dialüüsihaigetele ei ole ettenähtud spetsiaalset kemoprofülaktiliste annuste kohandamist, et saavutada tervete isikutega sarnased plasmakontsentratsioonid (kahel patsiendil läbiviidud uuringu tulemused).

Rasedus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral meflokviini farmakokineetikat. Meflokviini farmakokineetika võib malaaria ägedas faasis muutuda.

Erinevate etniliste gruppide vahel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi. Võrreldes erinevustega peremeesorganismi immuunstaatuses ja parasiidi enda tundlikkuses meflokviini suhtes on need vähese tähtsusega.

Pikaajalise profülatika ajal jääb meflokviini poolväärtusaeg muutumatuks.

Biosaadavus

250 mg toimeaine sisaldusega tableti biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega oli 87 ± 11% (75...104%). Toidu olemasolu maos kiirendab märkimisväärselt toimeaine imendumist ja ulatust, suurendades biosaadavust ligikaudu 40%.

Meflokviini absoluutset biosaadavust suu kaudu manustamisel pole kindlaks tehtud, kuna veenisiseselt manustatavad ravimvormid puuduvad.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Meflokviini LD50 oli suukaudse manustamise järel vahemikus 275 mg/kg (merisigadel) ja 1320 mg/kg (emashiirtel). Koertel ei tekkinud üksikannusena kuni 420 mg/kg manustamisel kõrvaltoimeid.

Krooniline toksilisus

Kahe aasta jooksul hiirtel läbiviidud kroonilise toksilisuse uuringutes ei kirjeldatud kõrvaltoimete teket annuste 5 või 12,5 mg juures. Annuse 30 mg/kg manustamisel vähenes mõnevõrra isasloomade kehakaal ja suurenes surmajuhtude arv emasloomade seas.

Meflokviini pika poolväärtusaja tõttu põhjustab ravimi pikaajaline kõrgetes annustes igapäevane manustamine rottidel ja koertel ravimi kuhjumist ja sellest tingitud toksiliste toimetena maksa ja lümfaatilise koe kahjustumist. Reesusahvidel läbiviidud uuringutes sarnaseid toimeid ei täheldatud. Rottide ega hiirtega läbiviidud uuringutes ei ole kartsinogeenset toimet täheldatud.

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati rottidel ja hiirtel väärarengute teket ning rottidel, hiirtel ja küülikutel embrüoletaalset toimet, kui meflokviini manustati tiinuse varajases staadiumis emale toksilistes kogustes. Isasrottidel kirjeldati toksilise annuse manustamisel pöördumatut viljakuse langust. Meflokviini ulatusliku kasutamiskogemuse põhjal raseduse teises ja kolmandas trimestris inimesel pole kahjulikke mõjusid lootele kirjeldatud. Kogemused raseduse esimesel trimestril on ebapiisavad. Embrütoksilist toimet pole kirjeldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos, laktoosmonohüdraat, krospovidoon, maisitärklis, ammoonium- kaltsiumalginaat, talk, magneesiumstearaat, poloksameer 3800.

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mitte kasutada pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblister, 8 tabletti pakendis.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata/kõlblikkusaja ületanud ravimite hävitamine

Ravimite sattumine keskkonda peab olema viidud miinimumini. Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga.

7.MÜÜGILOA HOIDJA