Loquen - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Loquen, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Loquen, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE
JA
KVANTITATIIVNE KOOSTIS

100 mg: Üks tablett sisaldab 100 mg kvetiapiini (fumaraadina).
200 mg: Üks tablett sisaldab 200 mg kvetiapiini (fumaraadina).
INN. Quetiapinum

Abiained:
Üks 100 mg tablett sisaldab 28,96 mg laktoosmonohüdraati.
Üks 200 mg tablett sisaldab 57,92 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Loquen 100 mg: kollane ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele
on trükitud ,,QE" ja teisele küljele ,,100".
Loquen 200 mg: valge ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on
trükitud ,,QE" ja teisele küljele ,,200".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia ravi.
Mõõduka raskusega kuni raskete mania episoodide ravi. Ei ole tõestatud, et kvetiapiin hoiaks ära mania
või depressiooni episoodide kordumist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine
ja
manustamisviis

Loquen"i tuleb manustada kaks korda ööpäevas, koos toiduga või ilma.

Täiskasvanud
Skisofreenia raviks on ööpäevane annus esimesel neljal ravipäeval järgmine:
1. päeval 50 mg, 2. päeval 100 mg, 3. päeval 200 mg, 4. päeval 300 mg.

4-ndast päevast edasi tuleb annust tiitrida tavalise toimiva annuse vahemikus 300...450 mg/ööpäevas.
Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimtaluvusest võib annust kohandada vahemikus 150...750
mg/ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mania episoodide raviks on ööpäevane annus esimesel neljal ravipäeval
järgmine: 1. päeval 100 mg, 2. päeval 200 mg, 3. päeval 300 mg, 4. päeval 400 mg.
6. ravipäevaks tõstetakse annus kuni 800 mg-ni ööpäevas, kuid seda ei soovitata teha kiiremini kui 200 mg
võrra ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 200...800 mg/ööpäevas.
Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400...800 mg/ööpäevas.

Eakad patsiendid
Nii nagu teisi antipsühhootikume, tuleb ka kvetiapiini manustada eakatele patsientidele ettevaatusega, eriti
ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg on pikem ja ööpäevane raviannus madalam kui noorematel patsientidel,
sõltudes patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest.

Eakatel oli võrreldes nooremate patsientidega kvetiapiini keskmine plasmakliirens langenud 30...50%.

Lapsed ja noorukid
Kvetiapiini ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja noorukitel hinnatud.

Neerufunktsiooni häirega patsiendid
Annuse kohandamine neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik.

Maksafunktsiooni häirega patsiendid
Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega, eriti ravi
alustamisel patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus.

Maksakahjustusega patsientidel tuleks ravi alustada annusest 25 mg/ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi
ravivastusest ning taluvusest tuleb annust iga päev suurendada 25...50 mg kaupa kuni toimiva annuseni.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Samaaegne ravi tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega nagu HIV-proteaasi inhibiitorid, asoolide rühma
antifungaalsed preparaadid, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südameveresoonkonna haigused
Kvetiapiini tuleb kasutada erilise tähelepanuga patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset
või tserebrovaskulaarset haigust või kel esinevad muud eelsoodumused hüpotensiooniks. Kvetiapiin võib
esile kutsuda ortostaatilist hüpotensiooni, eriti ravi alguses annuse tiitrimise perioodil. Kui see juhtub,
tuleks kaaluda ravimi annuse vähendamist või järk-järgulist ravimi tiitrimist.

Krambid
Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes said
platseebot, erinevusi krambihoogude esinemissageduse osas. Nagu teiste antipsühhootikumide korral,
soovitatakse ka kvetiapiini manustamisel olla eriliselt tähelepanelik, kui ravitakse patsiente, kellel on
anamneesis krambid (vt lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid
Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei erinenud kvetiapiini ja platseebo rühm ekstrapüramidaalsete
sümptomite esinemissageduse poolest kogu kvetiapiini soovitatava terapeutilise vahemiku ulatuses.

Tardiivne düskineesia
Tardiivdüskineesia nähtude ilmnemisel tuleks kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi
katkestamist (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom
Antipsühhootilise raviga (k.a kvetiapiiniga) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik
4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus,
motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi väärtuste tõus. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja
määrata vajalik ravi.

Koostoimed
Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini süsteemne imendumine võib oluliselt langeda maksaensüümide indutseerijate nagu
karbamasepiin või fenütoiin samaaegsel manustamisel, mistõttu mõjutab see ka kvetiapiini toimet.

Maksaensüümide indutseerijatega ravi saavatel patsientidel võib alustada ravi kvetiapiiniga vaid juhul, kui
arst on veendunud, et kvetiapiini tablettidest saadav kasu kaalub üles riski, mis tekib, kui katkestatakse
ravi maksaensüümide indutseerijatega. On oluline, et nende ravimite koosmanustamise ajal tekkivad
muutused toimuksid astmeliselt ning vajadusel asendatakse maksaensüümide indutseerija
mitteindutseerijaga (nt naatriumvalproaat).

Tuleks vältida neuroleptiliste ravimite samaaegset manustamist.

Hüperglükeemia
Ravi ajal kvetiapiiniga on hüperglükeemiat või varemesinenud suhkurtõve seisundi halvenemist
täheldatud väga harva. Patsiente, kellel esineb suhkurtõbi või riskifaktorid selle arenemiseks, soovitatakse
ravi jooksul eraldi jälgida (vt ka lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine
Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne
kvetiapiini kasutamisega püsiva QT-intervalli absoluutset pikenemist. Siiski täheldati üleannustamisel (vt
lõik 4.9) QT-intervalli pikenemist. Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel
samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik eakate, kaasasündinud pikenenud
QT-intervalli sündroomiga, südamepuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või
hüpomagneseemiaga patsientide puhul, samuti patsientide puhul, kelle perekonna anamneesis esineb QT-
intervalli pikenemist.

Ravi katkestamine
Antipsühhootilise ravi (k.a. kvetiapiin) järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ravi katkestamisega
seotud sümptomeid, nagu iiveldus, oksendamine ja unetus. Soovitav on ravi lõpetada järk-järgult.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid
Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi raviks.

Dementsete patsientide seas läbiviidud randomiseeritud platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes leiti
ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks mõnede atüüpiliste
antipsühhootikumide kasutamisel.

Nende kõrvaltoimete sagenemise mehhanism ei ole teada. Teiste antipsühhootikumide ja patsientide
populatsioonide puhul ei saa riski nende kõrvatoimete tekkeks välistada. Kvetiapiini tuleks kasutada
ettevaatusega patsientidel, kellel esineb risk insuldi tekkeks.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimite metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga
vanemaealistel patsientidel on tõusnud risk suremusele võrreldes platseeboga. Siiski, kahes selles
populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebo-kontrolliga uuringus (n=710; keskmine vanus: 83
aastat,vanusevahemik: 56...99 aastat) oli suremus ravi saanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes
uuringutes osalenud surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selle populatsiooniga seotud ootustega.
Olemasolevad andmed ei seosta kvetiapiini kasutamist surmlõppega vanemaealiste dementsusega
patsientide seas.

Lisainformatsioon
Kvetiapiini kasutamisest kombinatsioonis divalproaadiga (seminaatriumvalproaat) või liitiumiga
mõõdukate kuni raskekujuliste mania episoodide raviks on andmed piiratud, kuid siiski taluti seda
kombinatsioonravi küllalt hästi (vt lõik 4.8). Aditiivne toime ilmnes 3 nädala jooksul. Teine uuring ei
näidanud mingit lisatoimet 6 nädala jooksul. Andmed puuduvad rohkem kui 6 nädalat kestva perioodi
kohta, mil kasutati kombinatsioonravi.

Loquen tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik
galaktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäired või laktaasidefitsiit ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiinii kasutada
ettevaatusega, kui seda kombineeritakse teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Tsütokroom P450 (CYP) alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb kvetiapiini metabolismis.
Tervete vabatahtlikega läbiviidud koostoimete uuringu tulemusena suurenesid kvetiapiini (25 mg) ja
ketokonasooli (CYP 3A4 inhibiitor) koosmanustamisel kvetiapiini AUC faktorid 5 kuni 8. Sellele
põhinedes on kvetiapiini ja CYP3A4 inhibiitori koosmanustamine vastunäidustatud.
Samuti ei ole soovitatav tarbida koos kvetiapiiniga greibimahla.

Mitmeannuselises kvetiapiini farmakokineetika hindamise uuringus, kus manustati kvetiapiini enne
karbamasepiini (tuntud maksaensüümide indutseerija) manustamist ja ravimise ajal, suurenes korduval
koosmanustamisel kvetiapiini kliirens oluliselt. Selline kliirensi suurenemine vähendas kvetiapiini
süsteemset imendumist keskmiselt 13% võrreldes imendumisega, mil manustati kvetiapiini üksi; kuigi
mõnel patsiendil täheldati tugevamat toimet. Selle koostoime tagajärjena võib ilmneda
plasmakontsentratsioonide vähenemine, mis mõjutab ka kvetiapiini toimet.

Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalne ensüümi indutseerija) koosmanustamine põhjustas
kvetiapiini kliirensi suurenemist ligikaudu 450%. Maksaensüümide indutseerijatega ravi saavatel
patsientidel võib alustada ravi kvetiapiiniga vaid juhul, kui arst on veendunud, et kvetiapiini tablettidest
saadav kasu kaalub üles riski, mis tekib, kui katkestatakse ravi maksaensüümide indutseerijatega. On
oluline, et nende ravimite koosmanustamise ajal tekkivad muutused toimuksid astmeliselt ning vajadusel
asendatakse maksaensüümide indutseerija mitteindutseerijaga (nt naatriumvalproaat) (vt ka lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt pärast samaaegset manustamist
antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) ja fluoksetiiniga (teadaolev CYP3A4 ja
CYP2D6 inhibiitor).

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt pärast samaaegset manustamist
antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine
põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud pärast samaaegset manustamist tsimetidiiniga.
Liitiumi farmakokineetilised omadused ei muutunud pärast samaaegset manustamist kvetiapiiniga.

Samuti ei muutunud kliiniliselt olulisel määral ka valproehappe ja kvetiapiini farmakokineetilised
omadused nende koosmanustamisel.

Ametlikud koostoimeuuringud kardiovaskulaarsete ravimitega puuduvad. Tuleks olla ettevaatlik, kui
kasutatakse samaaegselt muid ravimeid, nt teised neuroleptikumid, I ja II klassi antiarütmikumid,
halofantriin, levometadüülatsetaat, mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, sparfloksatsiin, gatifloksatsiin,
moksifloksatsiin, dolansetroonmesülaat, meflokviin, sertindool või tsisapriid. Kvetiapiini tuleks kasutada
ettevaatusega, kui kasutatakse muid ravimeid, mis võivad põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, nt
tiasiiddiureetikumid (hüpokaleemia), kuna see suurendab maliigse arütmia tekkeriski.

4.6 Rasedus
ja
imetamine

Kvetiapiini ohutust ja efektiivsust inimese raseduse ajal ei ole tõestatud.

Praeguseks ei ole loomkatsete käigus avastatud kahjulikke kõrvaltoimeid. Kuid siiski ei ole veel uuritud
võimalikku mõju loote silmadele. Seepärast võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui
sellest loodetav kasu õigustab võimalikku ohtu. Kui raseduse ajal on kasutatud kvetiapiini, hinnatakse
vastsündinu tervist.

Kvetiapiini rinnapiima imendumise määr on teadmata. Seepärast soovitatakse naistel vältida rinnaga
toitmist kvetiapiini manustamise ajal.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Primaarse toime tõttu kesknärvisüsteemile tuleks hoiatada patsiente, et tuleks hoiduda mootorsõidukite
juhtimisest ja masinate käsitsemisest vähemalt nii kaua, kuni kvetiapiini mõju konkreetsele patsiendile on
teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kvetiapiini manustamisel on unisus, pearinglus, suukuivus,
kergekujuline asteenia, kõhukinnisus, tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja düspepsia.

Kvetiapiini, nagu teistegi antipsühhootikumide kasutamisega, võivad kaasneda kaalutõus, sünkoop,
maliigne neuroleptiline sündroom, leukopeenia, neutropeenia ja perifeersed tursed.

Kõrvatoimete esinemissagedus on alljärgnevas tabelis defineeritud järgnevalt:
Väga sage: (>1/10);
Sage: (>1/100 kuni <1/10);
Aeg-ajalt: (>1/1000 kuni <1/100);
Harv: (>1/10 000 kuni <1/1000);
Väga harv: (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere- ja lümfisüsteemi häired:
Sage:
leukopeenia3
Aeg-ajalt: eosinofiilia
Väga harv:


neutropeenia3

Immuunsüsteemi häired:
Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Väga harv:


hüperglükeemia1,6,7
suhkurtõbi1,6,7

Närvisüsteemi häired:
Väga sage:


pearinglus5
unisus2
peavalu
Sage:
sünkoop5
Aeg-ajalt: krambihood1
Väga harv:


tarditiivdüskineesia7

Südame häired:
Sage:
tahhükardia5

Vaskulaarsed häired:
Sage:
ortostaatiline
hüpotensioon5

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage:
riniit

Seedetrakti häired:
Sage:
suukuivus
kõhukinnisus
düspepsia

Maksa ja sapiteede häired:
Harv:
kollatõbi7
Väga harv:


hepatiit7

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Väga harv:


angioneurootiline ödeem7
Stevens-Johnsoni
sündroom7

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Harv:
priapism

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage:
kerge
asteenia
perifeerne
ödeem
Harv:


maliigne neuroleptiline sündroom1

Uuringud:
Sage:
kaalutõus,

maksa transaminaaside (ALT, AST) kontsentratsiooni suurenemine
seerumis4
Aeg-ajalt:


gamma-GT kontsentratsiooni tõus veres4
triglütseriidide kontsentratsiooni tõus veres
üldkolesterooli tõus veres

(1) ­ vt lõik 4.4
(2) ­ Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes.
(3) ­ kvetiapiiniga läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ühtegi püsivat tõsise
neutropeenia või agranulotsütoosi juhtu. Turuletulekujärgsel jälgimisel on leukopeenia ja/või neutropeenia
möödunud kvetiapiini manustamise lõpetamise järel. Leukopeenia ja/või neutropeenia teket
soodustavateks teguriteks on eelnevalt vähenenud valgete vereliblede hulk ja ravimitest tingitud
leukopeenia/neutropeenia anamneesis. Platseebokontrolliga kliinilistes kvetiapiini monoravi uuringutes,
kus osalesid patsiendid, kelle neutrofiilide lähteväärtus veres oli 1,5 x 109/l, langes neutrofiilide arv alla
1,5 x 109/l vähemalt ühel korral 1,34%-l kvetiapiini saavatest patsientidest, võrreldes 0,65%-ga platseebot
saavatest patsientidest.

(4) ­ Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on tekkinud seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) või
gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatiline tõus veres. Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini
kasutamise lõpetamisel.
(5) ­ Nagu ka teiste 1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel,
võib kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev
ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).
(6) ­ Hüperglükeemiat või varemesinenud suhkurtõve seisundi halvenemist on esinenud väga harva.
(7) ­ Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult ravimi turuletulekujärgsetel andmetel.

Kvetiapiini manustamine oli seotud väikeste annusest sõltuvate türeoidhormooni taseme langustega, eriti
üld- ja vaba T4 osas. Üld- ja vaba T4 langus oli maksimaalne esimese 2...4 ravinädala jooksul, kusjuures
pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu kõigil juhtudel kaasnes kvetiapiinravi lõpetamisega
üld- ja vaba T4 normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest. Vaid ravimi suuremate annuste kasutamisel
täheldati üld- ja reversse T3 langust. Türoksiini siduva globuliini tase oli muutumatu ning enamasti ei
täheldatud TSH kontsentratsiooni tõusu, seega kliiniliselt olulist hüpotüreoidismi kvetiapiin ei põhjusta.

Võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad esineda iseloomulikult kõikide neuroleptikumide puhul on
järgmised: QT-pikenemine, ventrikulaarsed arütmiad- VF, VT (harv), seletamatu äkksurm,
südameseiskus, Torsades de pointes.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistest uuringutest on piiratud koguses teavet kvetiapiini üleannustamise kohta. Hinnanguliselt on
manustatud kuni 20-grammiseid kvetiapiini annuseid, millega ei kaasnenud surmajuhtumeid ning
patsiendid on paranenud järelnähtudeta. Ravimi turustamise järgselt on täheldatud väga üksikuid
kvetiapiini üleannustamisele järgnenud surma või kooma või QT-intervalli pikenemise juhte.

Üldiselt kuuluvad registreeritud üleannustamise nähtude hulka ravimi teadaolevate farmakoloogiliste
toimete tugevnemist väljendavad sümptomid nagu unisus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon.

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raskekujulise intoksikatsiooni korral tuleb kaaluda mitme
ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse intensiivravi, k.a hapnikravi ning ventilatsiooni
tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Kuigi ravimi imendumise takistamist üleannustamise korral ei ole spetsiaalselt uuritud, tuleks kaaluda
maoloputuse tegemist (teadvusetu patsiendi puhul pärast intubatsiooni) ning aktiveeritud söe manustamist
samaaegselt koos lahtistiga.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid.
ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism
Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas ­ N-
desalküülkvetiapiin toimivad laia skaalasse neuromediaatorite retseptoreisse. Kvetiapiin ja N-
desalküülkvetiapiin ilmutavad kõrgemat afiinsust serotoniini (5HT2) ja dopamiini D1- ja D2-retseptorite
suhtes ajus. See kombintasioon antagoniseerib kõrgema selektiivsusega 5HT2- retseptoreid võrreldes D2
retseptoritega ning see arvatakse olevat kvetiapiini antipsühhootilise toime ja väheste
ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemise aluseks. N-desalküülkvetiapiin omab lisaks ka kõrget
afiinsust serotoniini 5HT1-retseptorite suhtes.

Kvetiapiinil ja N-desalküülkvetiapiinil on kõrge afiinsus ka histaminergiliste ja adrenergiliste 1-
retseptorite suhtes, omades samal ajal madalamat afiinsust adrenergiliste 2-retseptorite suhtes. Kvetiapiin
ei oma märgatavat afiinsust kolinergiliste muskariini- ja bensodiasepiini retseptorite suhtes.
Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise
katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui
elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D2-retseptori
blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Käesolevalt ei ole teada, kui suur osa kvetiapiini
farmakoloogilisest toimest on omistatav N-desalküülkvetiapiini metaboliidile.

Farmakodünaamiline toime
Ekstrapüramidaalnähtude sündroomi tekkevõimalust uurivate prekliiniliste uuringute põhjal võib eristada
kvetiapiini tavapärastest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka.
Kroonilisel manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D2-retseptorite ülitundlikkust. Toimivates
dopamiini D2-retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat.
Kroonilisel manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades
depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites.
Nii pärast akuutset kui ka kroonilist manustamist avaldab kvetiapiin minimaalset düstoonilist kalduvust
haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel. Nimetatud katsed annavad kinnitust,
et kvetiapiini kasutamisel on ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkeoht minimaalne. Arvatakse, et
minimaalse EPS"i tekkeohuga kaasneb ka madalam tõenäosus tardiivse düskineesia tekkeks (vt lõik 4.8).

Kliiniline efektiivsus
Kolme platseebokontrolliga ravimuuringu tulemused, milles osalesid ka skisofreenia patsiendid, ei
osutanud ühelegi erinevusele kvetiapiini ja platseebo vahel EPS"i esinemissageduse ega samaaegselt
manustatavate antikolinergiliste ainete vajaduse osas. Platseebokontrolliga uuring ei andnud kogu
kasutatud kvetiapiini annusteskaala (75...750 mg/ööpäevas) ulatuses mingeid tõendeid EPS"i tekke
tõenäosuse või samaaegselt manustatavate antikolinergiliste ravimite vajaduse suurenemise kohta.

Neljas kontrollitud kliinilises uuringus, kus kasutati bipolaarse mania raviks kvetiapiini annustes kuni
800 mg/ööpäevas (kahes uuringus monoteraapiana ning kahes uuringus koos liitiumi või divalproaadiga),
ei erinenud kvetiapiini poolt põhjustatud EPS esinemissagedus ega vajadus antikolinergilise ravi järele
platseebo omast. Ekstrapüramidaalsümptomite puudumine on iseloomulik atüüpilistele
antipsühhootikumidele.

Platseebokontrolllitud uuringus eakatel dementsusega seotud psühhoosiga patsientidel leiti, et
tserebrovaskulaarsete juhtude arv 100 patsiendi kohta ei olnud kõrgem kvetiapiiniga ravi saanud
patsientide hulgas, võrreldes platseebogrupiga.

Erinevalt paljudest teistest antipsühhootikumidest ei kutsu kvetiapiin esile prolaktiini taseme pidevat
tõusu, mida üldiselt peetakse atüüpilistele antipsühhootikumidele omaseks tunnuseks. Kliinilises uuringus,
kus korduvalt manustati fikseeritud annuseid, ei erinenud kvetiapiini rühmas prolaktiini tase
platseeborühma omast.

Kahes monoteraapia uuringus, milles hinnati mõõduka kuni raskekujulise mania episoodide ravi, leiti, et
mania sümptomite vähenemisel 3. ja 12. nädalaks oli kvetiapiinil tõhusam toime kui platseebol. Puuduvad
andmed pikaajalisest uuringust, milles oleks näha, kas kvetiapiin suudab ära hoida ka hilisemad mania või
depressiooni perioodid. Puuduvad andmed kvetiapiini kasutamisest kombinatsioonis liitiumi või
divalproaadiga mõõduka kuni raskekujulise mania episoodide raviks, kuigi kombinatsioonteraapia on hästi
talutav. Andmete järgi tekkis aditiivne toime 3. nädalaks. Teise uuringu järgi ei olnud aditiivset toimet
tekkinud 6. nädalaks. Andmed kombinatsioonravi kohta pärast 6. nädalat puuduvad.

Kvetiapiinile reageerinud patsientidel oli viimase ravinädala annus keskmiselt 600 mg ööpäevas ja 85%
patsientidest manustas ravimit annuses 400...800 mg ööpäevas.

Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on kaks korda ööpäevas manustatuna efektiivne, ehkki
selle poolväärtusaeg plasmas on 7 tundi. Positron-emissioon-tomograafia (PET) on kinnitanud, et
kvetiapiin seondub serotoniini 5HT2 ja dopamiini D2 retseptoritega kuni 12 tundi. Ravimi annuste, mis
ületaks 800 mg/ööpäevas ohutust ning efektiivsust pole uuritud.

Kvetiapiini pikaajalisele toimele haiguse taastekke ennetamises ei ole pimeuuringutes kinnitust leitud.
Avatud uuringus, mis viidi läbi skisofreenia patsientidega, leiti, et kvetiapiin oli efektiivne kliinilise
paranemise säilitamisel patsientidel, kellel ravi jätkati ning kes allusid kohe alguses ravile. See viitab
kvetiapiini pikaajalisele toimele.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Kvetiapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ja metaboliseerub ulatuslikult.

Toiduga manustamine ei mõjuta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Kvetiapiin seondub ligikaudu 83%
ulatuses plasmavalkudega. Aktiivse metaboliidi N-desalküülkvetiapiini maksimaalne püsiv molaarne
kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on kvetiapiinil ja N-desalküülkvetiapiinil vastavalt ligikaudu 7 tundi ning
12 tundi.

Kvetiapiini ja N-desalküülkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne kogu soovitatava annuse lõikes.
Kvetiapiini kineetika on meestel ja naistel sarnane.

Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65
eluaastat.

Kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenes ligikaudu 25% võrra raskekujulise neerukahjustusega
(kreatiniini kliirens < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kuid kliirensi väärtused jäid normi piiresse. Vaba
kvetiapiini keskmise molaarse annuse fraktsioon ning N-desalküülkvetiapiin eritub <5% uriiniga.

Kvetiapiin metaboliseerub maksas suurel määral. Radioaktiivselt märgistatud kvetiapiinist eritus uriini ja
väljaheitega muutumatult vähem kui 5%. Ligikaudu 73% radioaktiivsusest eritus uriiniga ja 21%
väljaheitega. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on maksakahjustusega patsientidel (alkohoolne tsirroos)
vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin lammutub eeskätt maksas, võib maksakahjustusega
patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt
lõik 4.2).

In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini metabolismi eest. N-
desalküülkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.
On avastatud, et kvetiapiin ja mitmed selle metaboliidid (kaasa arvatud N-desalküülkvetiapiin) on in vitro
inimtsütokroom P450 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrgad inhibiitorid. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles
5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse hariliku toimiva annuse (300...800
mg/ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline,
et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom
P450-st vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetes on ilmnenud, et kvetiapiin võib indutseerida
CYP 450 ensüüme. Kuid siiski spetsiifilises koostoimete uuringus, kuhu olid kaasatud ka psühhootilised
patsiendid, ei ilmnenud pärast kvetiapiini manustamist CYP 450 aktiivsuse tõusu.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Mitmetes in vitro ja in vivo uuringutes leiti, et kvetiapiinil puudub genotoksiline toime.

Katseloomadel on kliiniliselt tähtsa kvetiapiini taseme korral avastatud järgmisi kõrvalekaldeid, mis ei ole
siiani pikaajaliste uuringute käigus kinnitust leidnud:

Rottidel täheldati kilpnäärme pigmentatsiooni teket. Cebus ahvidel täheldati kilpnäärme folliikulite
hüpertroofiat, kilpnäärmehormooni T3 taseme langust plasmas, samuti hemoglobiini kontsentratsiooni
ning erütrotsüütide ning leukotsüütide taseme langust. Koertel täheldati sarvkesta läbipaistmatuse ja kae
teket.

Kvetiapiiniga ravimisel tuleks eelnimetatud leide arvesse võtta, et kvetiapiini ravist saadav kasu
patsientidele oleks tasakaalus võimalike tekkivate riskidega.

Emastel rottidel, kellele manustati 0,3, 0,9 ja 3 korda inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest
suuremaid annuseid (põhinedes annusele mg/m2 kohta), suurenes statistiliselt olulisel määral rinnanäärme
adenokartsinoomide esinemine.
Mõõtmised seerumist 1-aastase toksilisuse uuringu käigus näitasid, et kvetiapiin suurendas prolaktiini
taset seerumis maksimaalselt 32 korda isastel rottidel ning 13 korda emastel rottidel.
Ka teiste antipsühhotikumide kroonilise kasutamise tagajärjel on täheldatud närilistel rinnanäärmekasvaja
suurenemist, mis arvatakse olevat prolaktiin-vahendatud.
Rottide prolaktiin-vahendatud rinnanäärmekasvajate suurenemise juhtude arvu tähtsus inimestel ei ole
teada.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat,
mikrokristalne tselluloos,
kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat,
hüdroksüpropüültselluloos,
naatriumtärklisglükolaat (tüüp A),
talk,
kolloidne ränidioksiid, veevaba,
magneesiumsteraat.

Tableti kate:
100 mg tablett: Opadry II kollane 31F32561, mis sisaldab:
laktoosmonohüdraat,
hüpromelloos,
titaandioksiid (E171),
makrogool 4000,
kollane raudoksiid (E172).
200 mg tablett: Opadry II valge OY-L-28900, mis sisaldab:
laktoosmonohüdraat,
hüpromelloos,
titaandioksiid (E171),
makrogool 4000.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi
iseloomustus
ja
sisu

Blistrid (PVC/PVdC//alumiinium) on pakendatud pappkarpidesse.
Pakendid:
Loquen 100 mg: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 või 240 õhukese polümeerikattega tabletti.
Loquen 200 mg: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 või 240 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.5 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holland


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 573108
200 mg: 573208


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

08.02.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimametis kinnitatud jaanuaris 2010