Letrozole sandoz 2,5 mg
Artikli sisukord
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Letrozole Sandoz 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Letrosool
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
·
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
·
Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.
·
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
·
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on Letrozole Sandoz 2,5 mg ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne Letrozole Sandoz 2,5 mg võtmist
3.
Kuidas Letrozole Sandoz 2,5 mg võtta
4. Võimalikud
kõrvaltoimed
5.
Kuidas Letrozole Sandoz 2,5 mg säilitada
6. Lisainfo
1.
MIS RAVIM ON LETROZOLE SANDOZ 2,5 MG JA MILLEKS SEDA
KASUTATAKSE
Letrozole Sandoz 2,5 mg kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on
hormonaalne (või ,,endokriinne") rinnanäärmevähi ravim. Rinnanäärmevähi kasvu stimuleerivad
sageli naissuguhormoonid - östrogeenid. Letrosool vähendab östrogeenide hulka, blokeerides
östrogeenide tekkes osaleva ensüümi (aromataasi). Selle tulemusena aeglustub või peatub
kasvajarakkude areng ja/või levik organismi teistesse osadesse.
Letrosooli kasutatakse rinnanäärmevähi taastekke vältimiseks. Seda võib kasutada esmavaliku
ravimina pärast operatsiooni või pärast 5 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga.
Samuti kasutatakse letrosooli rinnanäärmevähi leviku takistamiseks organismi ülejäänud osadesse
kaugelearenenud haigusega patsientidel.
Letrosooli võib kasutada ainult
·
östrogeen-retseptor positiivse rinnanäärmevähi puhul ja
·
menopausijärgses eas naistel (st pärast menstruatsioonide lõppemist).
2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE LETROZOLE SANDOZ 2,5 MG VÕTMIST
Ärge võtke Letrozole Sandoz 2,5 mg
·
kui te olete allergiline (ülitundlik) letrosooli või Letrozole Sandoz 2,5 mg mõne koostisosa
suhtes (vt lõik 6);
·
kui teil käivad veel menstruatsioonid, see tähendab, et teil pole veel menopausi;
·
kui te olete rase;
·
kui te toidate last rinnaga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Letrozole Sandoz 2,5 mg
·
kui teil on maksa või neeruhaigus;
·
kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde. Letrosool võib põhjustada luude hõrenemist või
kadu (osteoporoosi), sest östrogeenide sisaldus teie organismis väheneb. Seetõttu võib arst
pidada vajalikuks mõõta teie luude tihedust enne ravi, ravi kestel ning pärast ravi. Teie arst võib
teile määrata ravimi, millega vältida või ravida luuhõrenemist.
Kui teil on mõni neist seisunditest, pidage enne ravimi võtmist nõu oma arstiga.
Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased)
Lapsed või noorukid ei tohi letrosooli kasutada.
Eakad (65-aastased ja vanemad)
65-aastased ja vanemad inimesed võivad letrosooli võtta samas annuses kui teised täiskasvanud.
Kasutamine koos teiste ravimitega
Letrosool võib avaldada mõju teiste ravimite toimele. Samamoodi võivad teised ravimid mõjutada
letrosooli toimet.
Palun öelge oma arstile või apteekrile kui te võtate või olete hiljuti võtnud teisi ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Letrozole Sandoz 2,5 mg võtmine koos toidu ja joogiga
Toit ja jook ei avalda mõju letrosooli toimele.
Rasedus ja imetamine
Letrosooli ei tohi kasutada raseduse või imetamise ajal, sest see võib kahjustada teie last.
Võtke oma arstiga kohe ühendust, kui kahtlustate endal rasedust.
Letrosooli kasutatakse rinnanäärmevähi raviks ainult postmenopausis naistel.
Kui te olete aga hiljuti jõudnud postmenopausi või olete perimenopausis, peaksite enne letrosooli
kasutamist arstiga nõu pidama rasedustesti tegemise ja raseduse vältimise vajalikkuse osas, sest võite
siiski rasestuda.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui tunnete pearinglust, väsimust, unisust või üldist halba enesetunnet, siis ärge juhtige autot ega
kasutage tööriistu või masinaid enne, kui need nähud mööduvad.
Oluline teave Letrozole Sandoz 2,5 mg mõningate koostisosade suhtes
Letrozole Sandoz 2,5 mg sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud
suhkruid (nt laktoosi), peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.
3.
KUIDAS LETROZOLE SANDOZ 2,5 MG VÕTTA
Võtke letrosooli alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu
oma arsti või apteekriga.
Tablett tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie vee või mõne muu vedelikuga.
Tavaline annus on üks tablett üks kord päevas.
Eakatel ja kerge neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Kui te võtate Letrozole Sandoz 2,5 mg rohkem kui ette nähtud
Kui te võtate liiga palju letrosooli või kui keegi teine kogemata võtab teie tablette, siis võtke kohe
ühendust oma arsti, apteegi või haiglaga.
Kui te unustate Letrozole Sandoz 2,5 mg võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Jätke unustatud annus vahele ja
võtke järgmine tablett tavalisel ajal.
Kui te lõpetate Letrozole Sandoz 2,5 mg võtmise
Ärge lõpetage letrosooli võtmist enne, kui arst teile seda ütleb ning seda ka juhul, kui teie enesetunne
on paranenud. Teie arst ütleb kui kaua te peate tablette võtma. Ravi võib kesta kuid või isegi aastaid.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka letrosool põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Enamus kõrvaltoimeid on kerge kuni keskmise raskusega ning kaovad tavaliselt ravi ajal mõne päeva
kuni mõne nädala jooksul. Mõned kõrvaltoimed, nagu kuumahood, juuste väljalangemine või
verejooks tupest, võivad olla põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis.
Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.
Neid kõrvaltoimeid tekib harva või aeg-ajalt (st vähemalt ühel patsiendil 10 000st, kuid vähem kui
ühel patsiendil sajast).
·
tunnete jäsemete või keha mõne teise osa nõrkust, halvatust või tundlikkusehäireid,
koordinatsioonihäireid, iiveldust ning kõnelemis- või hingamisraskust (ajuhaiguse nt insuldi
tundemärgid);
·
äkiline pigistav valu rindkeres (südamehaiguse tundemärgid);
·
hingamisraskus, valu rindkeres, minestamine, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkki
tekkiv valu käes või jalas (trombi tekkimise tundemärgid);
·
veresoone kohale tekkiv paistetus ja punetus, millega kaasneb suurenenud tundlikkus ning
valulikkus puudutamisel;
·
kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid infektsioonide tõttu (vere valgeliblede puudus);
·
raske ja püsiv hägune nägemine.
Kui teil tekib mõni ülatoodud kõrvaltoimetest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.
Teised kõrvaltoimed võivad olla:
Väga sageli (vähemalt ühel patsiendil kümnest)
·
suurenenud higistamine,
·
valu luudes ja liigestes (artralgia),
·
kuumahood, nõrkus (sh väsimus või jõu kadumine).
Sageli (vähemalt ühel patsiendil sajast, kuid vähem kui ühel kümnest)
·
söögiisu suurenemine või vähenemine, kolesteroolitaseme tõus;
·
kurb meeleolu (depressioon);
·
peavalu, pearinglus;
·
iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
·
juuste väljalangemine ja nahalööve;
·
lihas- ja luuvalu; luude hõrenemine või lagunemine (osteoporoos), mis põhjustab mõnel juhul
luumurdude teket (vt samuti lõik 2. Mida on vaja teada enne Letrozole Sandoz 2,5 mg võtmist);
·
kehakaalu suurenemine;
·
üldine halb enesetunne, käsivarte, labakäte, jalgade ja pahkluu turse (perifeerne turse).
Aeg-ajalt (tekivad vähemalt ühel patsiendil tuhandest, kuid vähem kui ühel sajast)
·
kuseteede infektsioon;
·
kasvajast tingitud valu;
·
vere valgeliblede hulga vähenemine;
·
keha osade tursumine (üldine ödeem);
·
ärevus, närvilisus, ärritatavus;
·
unisus, unetus, mäluhäired, tundlikkusehäired (eriti puutetundlikkuse häired), maitsetundlikkuse
häired, ajuinfarkt (tserebrovaskulaarne häire);
·
silmaläätse hägusus (katarakt), silmaärritus, hägunenud nägemine;
·
südamepekslemine, kiire südamerütm;
·
veresoone seina põletik, vererõhu tõus, südame probleemid (südame isheemiatõve juhud);
·
hingamisraskus, köha;
·
kõhuvalu, suu limaskesta põletik, suukuivus;
·
maksafunktsiooni näitajate tõus;
·
naha sügelus, nahakuivus, lööve;
·
liigeste jäikus;
·
sagenenud urineerimine;
·
veritsus tupest, tupevoolus või-kuivus, valulikud rinnad;
·
palavik, limaskestade kuivus, janu;
·
kehakaalu langus.
Harva (tekivad vähemalt ühel patsiendil kümnest tuhandest, kuid vähem kui ühel tuhandest)
·
verehüübe tekkimine kopsuarteris (kopsuarteri trombemboolia), verehüübe tekkimine arteris
(arteriaalne tromboos), insult (tserebrovaskulaarne infarkt)
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5.
KUIDAS LETROZOLE SANDOZ 2,5 MG SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge kasutage Letrozole Sandoz 2,5 mg pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja
karbil pärast ,,Kõlblik kuni". Kaks esimest numbrit tähistavad kuud ning viimased neli numbrit
tähistavad aastat. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Letrozole Sandoz 2,5 mg sisaldab
·
Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
·
Abiained tableti sisus on laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos (E460),
prezelatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat (E572), kolloidne
ränidioksiid (E551).
Tableti kattes on makrogool, talk, (E553b), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), kollane
raudoksiid (E172).
Kuidas Letrozole Sandoz 2,5 mg välja näeb ja pakendi sisu
Letrozole Sandoz 2,5 mg on kollane, õhukese polümeerikattega ümmargune tablett, mille ühel küljel
on kiri ,,L9OO" ja teisel küljel ,,2,5".
Letrosool on saadaval blisterpakenditena, milles on 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti
pakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja:
Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia
Tootjad:
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holland
Synthon Hispania S.L.
Castello 1
Poligono Las Salinas
08830 Sant Boi de llobregat
Hispaania
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Saksamaa
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57
1526 Ljubljana
Sloveenia
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Sandoz d.d Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
11312 Tallinn
Tel: +372 665 2400
Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2010
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Letrozole Sandoz 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
INN. Letrozolum
Abiaine: iga tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud
,,L9OO" ja teisele küljele ,,2,5".
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Varajases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi postmenopausis
naistel.
Varajases staadiumis östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi postmenopausis
naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
Kaugelearenenud östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.
4.2 Annustamine
ja
manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Letrosooli soovitatav algannus on 2,5 mg üks kord päevas. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust
kohandada.
Adjuvantravi soovitatav kestus on 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi tekkeni. Kliinilised kogemused
adjuvantravi kestuse kohta on olemas 2 aasta kohta (keskmine ravi kestus oli 25 kuud).
Pikim adjuvantravi kliiniline kasutus on kestnud 4 aastat (keskmine ravi kestus).
Kaugelearenenud või metastaatilise haiguse korral tuleb letrosooli manustada kuni kasvaja tõestatud
progresseerumiseni.
Lapsed
Ei ole kohaldatav.
Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Neerupuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik kui kreatiniini kliirens on üle 30 ml/min.
Ravimi kasutamise kohta alla 30 ml/min kreatiniini kliirensiga või raske maksapuudulikkusega
patsientidel ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.4 ja 5.2)
4.3 Vastunäidustused
· ülitundlikkus letrosooli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
· premenopausaalne endokriine seisund, rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6 ja 5.3);
4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kui postmenopaus ei ole kindel, peab enne ravi alustamist LH, FSH ja/või östradiooli sisalduse alusel
selgelt määratlema menopausi staatuse.
Neerukahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval hulgal patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min.
Selliste patsientide puhul tuleb enne letrosooli manustamist hoolikalt analüüsida võimalike ohtude ja kasu
suhet.
Maksakahjustus
Letrosooli kasutust on uuritud vaid vähestel metastaasideta ja erineva maksakahjustuse astmega (kerge
kuni mõõduka ja raske maksapuudlikkusega) patsientidel. Raske maksakahjustusega (maksatsirroos ja
Child-Pugh järgi aste C) ja vähktõveta meessoost vabatahtlikel olid ravimi süsteemne ekspositsioon ja
lõplik poolväärtusaeg 2...3 korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Seetõttu tuleb letrosooli sellistele
patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast hoolikat võimalike riskide ja kasu suhte analüüsimist (vt
lõik 5.2).
Toimed luudesse
Letrosool on tugeva östrogeenisisaldust vähendava toimega. Keskmiselt 30 ja 49 kuu pikkune (vastavalt
adjuvantravi ja pikendatud adjuvantravi) jälgimisperiood ei ole piisav, et hinnata letrosooli pikaajalise
kasutamisega seotud luumurdude riski. Patsientidel, kellel on anamneesis osteoporoos ja/või luumurrud
või kellel on suurenenud osteoporoosi oht, tuleb enne letrosooli adjuvantravi või pikendatud adjuvantravi
alustamist määrata densitomeetriliselt luude mineraalset tihedust ning letrosoolravi ajal ja pärast seda
tuleb patsiente jälgida osteoporoosi tekke suhtes. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või
profülaktikat ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).
Letrozole Sandoz sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või
glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilistes koostoimeuuringutes tsimetidiini ja varfariiniga ei ilmnenud letrosooli samaaegse manustamise
korral kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Peale selle ei ilmnenud kliiniliste uuringute andmebaasi ülevaatamisel tõendeid kliiniliselt olulistest
koostoimetest ka teiste sagedasti väljakirjutatavate ravimitega.
Senini puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kombineerimise kohta teiste kasvajavastaste ravimitega.
Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt ka 2C19. Isoensüümid
CYP2A6 ja CYP3A4 ei mängi olulist rolli ravimi metabolismis. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik selliste
ravimite samaaegsel manustamisel, mille toime sõltub peamiselt nimetatud isoensüümidest ja mille
terapeutiline indeks on kitsas.
4.6 Rasedus
ja
imetamine
Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelisi (perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud) patsiente peab arst kuni täieliku
menopausi saavutamiseni nõustama rasedustesti vajaduse osas enne letrosoolravi alustamist. Samuti tuleb
patsienti nõustada usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite osas (vt lõik 4.4 ja 5.3).
Rasedus
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 5.3).
Imetamine
Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Letrosooli kasutamise ajal on täheldatud jõuetust ja pearinglust ning aeg-ajalt unisust. Sellest tulenevalt
soovitatakse autot juhtida ja masinaid käsitseda ettevaatusega.
4.8 Kõrvaltoimed
Letrosool oli üldiselt hästi talutav kõigis uuringutes, kus seda kasutati kaugelearenenud rinnanäärmevähi
esimese ja teise rea ravis ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravis. Kõrvaltoimed tekkisid
metastaseerunud protsessi ravi korral kuni umbes ühel kolmandikul letrosooli saanud patsientidest,
adjuvantravi korral kuni umbes 70...75% patsientidest (nii letrosooli kui tamoksifeeni rühmas) ja
pikendatud adjuvantravi korral kuni umbes 40% patsientidest (nii letrosooli kui platseebo rühmas).
Täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt kerged või mõõduka raskusega. Enamikku kõrvaltoimetest võib
seostada östrogeenide vähenemise normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood).
Kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini kuumahoogusid, artralgiat, iiveldust ja
jõuetust. Paljusid kõrvaltoimeid võib seostada östrogeenide vähenemise normaalsete farmakoloogiliste
tagajärgedega (nt kuumahood, alopeetsia ja vaginaalsed veritsused).
Pärast standardset adjuvantravi tamoksifeeniga, kui jälgimisperiood oli keskmiselt 28 kuud, täheldati
järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga seoses oluliselt sagedamini kui platseeboga (põhjuslikust seosest
sõltumata) kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs 7,0%).
Valdav osa nendest kõrvaltoimetest ilmnes esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanute hulgas oli
osteoporoosi ja luumurdude sagedus võrreldes platseeboga suurenenud, kuid mitte oluliselt (vastavalt
7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).
Pikendatud adjuvantravi korral (ravi kestus letrosooliga keskmiselt 47 kuud ja platseeboga 28 kuud)
täheldati järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga seoses oluliselt sagedamini kui platseeboga (põhjuslikust
seosest sõltumata) : kuumahood (60,3% vs 52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs 26,8%) ja müalgia (15,8% vs
8,9%). Valdav osa nendest kõrvaltoimetest ilmnes esimese raviaasta jooksul. Platseeborühma patsientidel,
kes läksid üle letrosoolile, täheldati sarnast üldiste kõrvaltoimete mustrit. Letrosooli saanute hulgas oli
osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus võrreldes platseeboga suurenenud igal ajahetkel pärast
randomiseerimist (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs 7,2%). Letrosoolile üle läinud patsientidel
täheldati osteoporoosi esmadiagnoosina suvalisel ajahetkel pärast üleminekut 3,6%-l patsientidest, samas
kui luumurdusid täheldati suvalisel ajahetkel pärast üleminekut 5,1%-l patsientidest.
Adjuvantravis täheldati letrosooli ja tamoksifeeni saanutel järgmisi kõrvalnähtusid sõltumata põhjusest
suvalisel randomiseerimisele järgneval ajahetkel: trombemboolilised nähud (vastavalt 1,5% vs 3,2%,
P<0,001), stenokardia (vastavalt 0,8% vs 0,8%,), südamelihase infarkt (vastavalt 0,7% vs 0,4%) ja
südamepuudulikkus (vastavalt 0,9% vs 0,4%, P=0,006).
Letrosooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis
1.
Kõrvaltoimed on esitatud sagedusjaotuste kaupa, kõige sagedasemad eespool, kasutades järgmist
esinemissageduste jaotust:
väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni
<1/1000), väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.
Tabel 1
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: kuseteede
infektsioonid
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
kasvajast tingitud valu (mitte adjuvant- ja pikendatud adjuvantravi korral)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukopeenia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
isutus, söögiisu suurenemine, hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt: üldised
tursed
Psühhiaatrilised häired
Sage:
depressioon
Aeg-ajalt:
ärevus (sealhulgas närvilisus), ärritatavus
Närvisüsteemi häired
Sage:
peavalu,
pearinglus
Aeg-ajalt:
unisus, unetus, mäluhäired, tundlikkuse häired (sealhulgas paresteesiad ja hüpesteesia),
maitsetundlikkuse häired, ajuveresoonkonna atakid
Silma kahjustused
Aeg-ajalt:
katarakt, silma ärritusnähud, nägemise hägustumine
Südame häired
Aeg-ajalt: südamekloppimine,
tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:
tromboflebiit (sealhulgas pindmine ja süva tromboflebiit), hüpertensioon, isheemilised
südamekahjustused
Harv:
kopsuarteri trombemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe,
köha
Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt:
kõhuvalu, stomatiit, suukuivus
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
maksaensüümide aktiivsuse tõus
Naha ja nahaaluskoe häired
Väga sage:
suurenenud higistamine
Sage:
alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapuloosne psoriaasilaadne ja
vesikulaarne lööve)
Aeg-ajalt:
nahasügelus, naha kuivus, urtikaaria
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
liigesvalu
Sage:
lihasvalu, luuvalu, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt: artriit
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: urineerimise
sagenemine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
veritsus tupest, tupevoolus, tupekuivus, rindade valulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
kuumahood, jõuetus, sealhulgas väsimus
Sage:
üldine halb enesetunne, perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
püreksia, limaskestade kuivus, janu
Uuringud
Sage:
kehakaalu
tõus
Aeg-ajalt: kehakaalu
langus
4.9 Üleannustamine
Kirjeldatud on üksikuid letrosooli üleannustamise juhtusid.
Spetsiifilist üleannustamise ravi ei teata. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.
5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised
omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Ensüümide inhibiitorid
ATC-kood: L02BG04
Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrogeenide biosünteesi inhibiitorid); antineoplastilised ained.
Farmakodünaamilised toimed
Östrogeenide kasvu stimuleeriva toime kõrvaldamine on kasvajaravis olulise tähtsusega, kui
kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui rakendatakse endokriinset ravi.
Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni ja östradiooli peamiselt ensüüm aromataasi abil
neerupealise androgeenidest (peamiselt androstendioonist ja testosteroonist). Sellest tulenevalt on
võimalik östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvajakoes pärssida ensüüm aromataasi
spetsiifilise inhibeerimise abil.
Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi seondudes
konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tagajärjel väheneb östrogeenide biosüntees
kõigis kudedes, kus see aset leiab.
Tervetel postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1mg; 0,5mg ja 2,5 mg ühekordne annus östrooni ja
östradiooli sisaldust seerumis vastavalt 75...78% ja 78% võrreldes ravieelsega. Maksimaalne supressioon
saavutatakse 48...78 tunniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1mg kuni 5 mg
ööpäevane annus östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi sisaldust plasmas 75...95% võrreldes ravieelsega
kõigil ravitud patsientidel. 0,5 mg ja suuremate annuste puhul ei ole östrooni ja östroonsulfaadi sisaldused
paljudel juhtudel analüütiliselt määratavad, mis näitab, et selliste annustega saavutatakse veelgi suurem
östrogeeni supressioon. Östrogeenide supressioon säilis kõigil patsientidel kogu ravi jooksul.
Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi häireid ei
ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, kes said letrosooli 0,1 kuni 5 mg ööpäevas, ei täheldatud
kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ja
AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 ja 5 mg ööpäevaste
annustega ei ilmnenud AKTH stimulatsiooni testis 6 ja 12 nädalat kestnud ravi järgselt aldosterooni või
kortisooli produktsiooni vähenemist. Seetõttu ei ole täiendav glükokortikoidide ja mineralokortikoidide
manustamine vajalik.
Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud 0,1; 0,5; ja 2,5 mg letrosooli ühekordse manustamise
järgselt mingisuguseid muutusi androgeenide (androstendiooni ja testosterooni)
plasmakontsentratsioonides ning postmenopausis patsientidel ei täheldatud mingisuguseid muutusi
androstendiooni plasmakontsentratsioonis pärast ravi 1 mg kuni 5 mg ööpäevaste annustega, mis näitab, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumulatsiooni. Letrosool ei
mõjuta LH ja FSH sisaldust patsientide vereplasmas, samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni
hinnatuna TSH, T4 ja T3 analüüside alusel.
Adjuvantravi
Mitmekeskuselises, topeltpimedas uuringus randomiseeriti 8000 retseptor-positiivse varases staadiumis
resetseeritud rinnanäärmevähiga patsienti ühte järgnevatest variantidest:
Variant 1:
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat
C. tamoksifeen 2 aastat, seejärel letrosool 3 aastat
D. letrosool 2 aastat, seejärel tamoksifeen 3 aastat
Variant 2:
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat
Tabelis 2 esitatud andmed peegeldavad ravitulemusi, mis saadi igas randomisatsiooni rühmas ja kahes
ravimit vahetanud rühmas kuni 30 päeva jooksul pärast ravimi vahetamist. Monoteraapia ja järjestikuse
endokriinse ravi võrdlev analüüs tehakse pärast vajaliku hulga haigusjuhtude kogunemist.
Patsiente on jälgitud keskmiselt 26 kuud, 76% patsientidest on jälgitud kauem kui 2 aastat ja 16%
patsientidest (1252 patsienti) on jälgitud 5 aastat või kauem.
Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusevaba elulemus, mida määratleti kui ajavahemikku
randomiseerimisest kuni esmase haiguse varaseima lokoregionaalse või kaugretsidiivi (metastaaside)
tekkeni; invasiivse kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeni; teise mitte-rinnanäärme primaarkasvaja
tekkeni; või surmani mis tahes põhjusel ilma eelneva vähktõvega seotud sündmuseta. Letrosool vähendas
tamoksifeeniga võrreldes retsidiivi tekke ohtu 19% (riski määr 0,81; P=0,003). 5 aasta haigusevaba
elulemuse määr oli letrosooli rühmas 84,0% ja tamoksifeeni rühmas 81,4%. Haigusevaba elulemuse
pikenemine ilmneb letrosooli rühmas juba 12 kuuga ja see püsib ka 5 aasta möödudes. Letrosool vähendas
tamoksifeeniga võrreldes oluliselt retsidiivi tekke ohtu, sõltumata sellest, kas eelnevalt oli tehtud
adjuvantset kemoteraapiat (riski määr 0,72; P=0,018) või mitte (riski määr 0,84; P=0,044).
Teisese tulemusnäitajana (üldine elulemus) registreeriti 358 surmajuhtu, neist 166 juhtu letrosooli ja 192
juhtu tamoksifeeni saanute hulgas. Üldise elulemuse osas ei olnud ravirühmade vahel olulist erinevust
(riski määr 0,86; P=0,15). Kauglevikuga haiguse (kaugmetastaasid) vaba elulemus, mis on üldise
elulemuse osaks, oli statistiliselt erinev nii uuringus üldiselt (riski määr 0,73; P=0,001) kui ka eelnevalt
määratletud stratifikatsioonirühmades. Letrosool vähendas tamoksifeeniga võrreldes oluliselt (17%)
süsteemse ebaõnnestumise ohtu (riski määr 0,83; P=0,03).
Letrosool ei olnud siiski statistiliselt oluliselt kasulikum vastaspoolse rinnavähi ilmnemise osas (riski määr
0,61; P=0,09). Kui haigusevaba elulemust analüüsiti lümfisõlmede haaratuse kaudu, siis ilmnes, et
lümfisõlmede haaratusega patsientidel oli letrosool tamoksifeenist oluliselt parema toimega haiguse
taastekke riski vähendamisel (riski määr 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; P=0,0002), samas kui lümfisõlmede
haaratuseta patsientidel puhul olulisi erinevusi ravirühmade vahel ei täheldatud (riski määr 0,98; 95% CI
0,77; 1,25; P=0,89). Väiksemat kliinilist kasu lümfisõlmede haaratuseta patsientidel kinnitas ka selgitav
koosmõju analüüs (P=0,03).
Letrosooli saanud patsientidel oli tamoksifeeni saanutega võrreldes vähem sekundaarseid pahaloomulisi
kasvajaid (1,9% vs 2,4%). Endomeetriumi vähi esinemissagedus oli letrosooli saanute hulgas väiksem kui
tamoksifeeni saanute seas (0,2% vs 0,4%).
Tabelites 2 ja 3 võetakse uuringutulemused kokku. Tabelis 4 summeeritud analüüsidest on välja jäetud
kaks esimeses randomiseerimise variandis kasutatud rühma, st arvestatud on ainult monoteraapia
rühmasid.
Tabel 2 Haigusevaba ja üldine elulemus (ravida kavatsetute populatsioon)
Letrosool
Tamoksif Riski määr
P-väärtus
n=4003
een
(95% CI) *
**
n=4007
Haigusevaba elulemus (esmane)
351 428 0,81
(0,70;
0,93)
0,0030
- juhtude arv (vastavalt protokollile,
kokku)
Kaugretsidiivivaba elulemus
184 249 0,73
(0,60;
0,88)
0,0012
(metastaasid) (teisene)
Üldine elulemus (teisene)
166 192 0,86
(0,70;
1,06)
0,1546
- surmajuhtude arv (kokku)
Süsteemse haiguse vaba elulemus
323 383 0,83
(0,72;
0,97)
0,0172
(teisene)
Vastaspoole rinnanäärmevähk
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
(invasiivne)
(teisene)
* - CI - usaldusvahemik (ingl. k. confidence interval)
** - Logrank test, stratifitseeritud randomiseerimisvariandi ja eelneva adjuvantse kemoteraapia kaupa
Tabel 3 Haigusevaba ja üldine elulemus nodaalse staatuse ja eelneva adjuvantkemoteraapia järgi (ravida
kavatsetute populatsioon)
Riski määr (95% CI) *
P-väärtus **
Haigusevaba elulemus
Levik lümfisõlmedesse
- Positiivne
0,71 (0,59; 0,85)
0,0002
- Negatiivne
0,98 (0,77; 1;25)
0;8875
Eelnev adjuvantkemoteraapia
- Jah
0;72 (0;55; 0,95)
0,0178
- Ei
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Üldine elulemus
Levik lümfisõlmedesse
- Positiivne
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- Negatiivne
0,88 (0,59; 1,30)
0,5070
Eelnev adjuvantkemoteraapia
- Jah
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- Ei
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Kaugretsidiivivaba elulemus
Levik lümfisõlmedesse
- Positiivne
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- Negatiivne
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Eelnev adjuvantkemoteraapia
- Jah
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- Ei
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
* - CI - usaldusvahemik (ingl. k. confidence interval)
** - olulisuse nivoo Cox mudelis
Tabel 4 Esmane üldanalüüs: tulemusnäitajad vastavalt randomiseerimisvariantidele monoteraapia
rühmades (ravida kavatsetute populatsioon)
Tulemusnäitaja Variant
Statistiline
Letrosool Tamoksifeen
näitaja
Haigusevaba elulem
1
us
Juhtusid / n
100/ 1546
137/ 1548
(esmane, vastavalt
Riski määr * 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159
protokollile)
(95% CI**),
P***
2
Juhtusid / n
177 / 917
202/ 911
(95% CI ), P
0,85 (0,69; 1,04); 0,1128
Kokku
Juhtusid / n
277 / 2463
339 / 2459
(95% CI ), P
0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Haigusevaba elulem
1
us
Juhtusid / n
80/ 1546
110 / 1548
(95% CI ), P 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285
sekundaarsed
2
Juhtusid / n
159 / 917
187 / 911
pahaloomulised
(95% CI ), P
0,82 (0,67; 1,02); 0,0753
kasvajad) Kokku
Juhtusid / n
239 / 2463
297 / 2459
(95% CI ), P
0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Kaugretsidiivi-vaba
1
Juhtusid / n
57 / 1546
72 / 1548
elulemus (teisene)
(95% CI ), P
0,79 (0,56; 1,12); 0,1913
2
Juhtusid / n
98 / 917
124 / 911
(95% CI ), P
0,77 (0,59; 1,00); 0,0532
Kokku
Juhtusid / n
155 / 2463
196 / 2459
(95% CI ), P
0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Üldine elulemus 1
Juhtusid / n
41 / 1546
48 / 1548
(teisene)
(95% CI ), P
0,86 (0,56; 1,30); 0,4617
2
Juhtusid / n
98 / 917
116 / 911
(95% CI ), P
0,84 (0,64; 1,10); 0,1907
Kokku
Juhtusid / n
139 / 2463
164 / 2459
(95% CI ), P
0,84 (0,67; 1,06); 0,1340
- riski määr (ingl.k. hazard ratio)
** CI - usaldusvahemik (ingl. k. confidence interval)
*** - P väärtus logrank testi alusel, stratifitseerituna iga randomiseerimisvariandi puhul adjuvant-
kemoteraapia kaupa ja üldanalüüsi jaoks randomiseerimisvariandi ja adjuvant-kemoteraapia kaupa
Ravi keskmine kestus (patsientide populatsioonis, kellel hinnati ohutust) oli 25 kuud, 73% patsientidest sai
ravi kauem kui 2 aastat ja 22% patsientidest kauem kui 4 aastat. Haigeid jälgiti keskmiselt 30 kuud nii
letrosooli kui tamoksifeeni rühmas.
Kõrvaltoimeid, mille korral jäi kahtlus seosele uuringuravimiga, registreeriti 78% letrosooli saanud
patsientidest ja 73% tamoksifeeni saanud patsientidest. Letrosooli saanutel täheldati kõrvaltoimetest kõige
sagedamini kuumahoogusid, öist higistamist, liigesvalu, kehakaalu suurenemist ja iiveldust. Nimetatutest
täheldati ainult liigesevalu letrosooli saanutel oluliselt sagedamini kui tamoksifeeni saanutel (vastavalt
20% vs 13%). Letrosooli seostati suurema osteoporoosi riskiga (2,2% vs 1,2% tamoksifeeni rühmas)
Üldiselt oli südame-/aju-veresoonkonna nähtude osakaal mõlemas ravirühmas sõltumata tekkepõhjustest
suvalisel ajahetkel pärast randomiseerimist ühesugune (10,8% letrosooli rühmas ja 12,2% tamoksifeeni
rühmas). Nimetatutest täheldati trombemboolilisi sündmusi letrosooli saanute hulgas oluliselt harvemini
(1,5%) kui tamoksifeeni rühmas (3,2%) (P<0,001), samas kui südamepuudulikkust täheldati letrosooli
rühmas oluliselt sagedamini (0,9%) kui tamoksifeeni rühmas (0,4%) (P=0,006). Patsientidel, kellel
seerumi kolesteroolisisaldus oli ravieelselt normi piires, täheldati letrosooli rühmas 5,4% patsientidest
üldkolesterooli sisalduse suurenemist 1,5 korda üle normi ülemise piiri võrreldes 1,1% patsientidega
tamoksifeeni rühmas.
Pikendatud adjuvantravi
Mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuringus osalenud rohkem
kui 5100 hormoonretseptor-positiivse või teadmata hormoonretseptori staatusega rinnanäärme vähiga
postmenopausis patsienti, kes olid pärast adjuvantravi tamoksifeeniga (kestusega 4,5 kuni 6 aastat)
haigusevabad, randomiseeriti letrosooli- või platseeborühmadesse.
Keskmiselt 28 kuud kestnud jälgimisperioodi alusel (kui 25% patsientidest oli jälgitud vähemalt 38 kuud)
tehtud esmasest analüüsist ilmnes, et letrosool vähendas retsidiivi tekke riski 42% võrreldes platseeboga
(riski määr 0,58, P=0,00003). Letrosooli rühmas ilmnes statistiliselt oluliselt pikem haigusevaba elulemus
sõltumata lümfisõlmede haaratusest lümfisõlmede haaratuseta rühmas oli riski määr 0,48 ; P=0,002 ;
lümfisõlmede haaratusega rühmas oli riski määr 0,61 P=0,002.
Teisese tulemusnäitajana (üldine elulemus) registreeriti 113 surmajuhtu (51 juhtu letrosooli ja 62
platseebot saanute hulgas). Üldise elulemuse osas ei olnud ravirühmade vahel olulist erinevust (riski määr
0,82, P=0,29). Hiljem jätkus uuring pimemenetluseta ja platseeborühma patsiendid võisid soovi korral üle
minna letrosooli rühma. Pärast pimemenetluse lõppu soovis 60% platseeborühma patsientidest üle minna
letrosooli rühma (so pikendatud hilise adjuvantravi populatsioon). Platseebolt letrosoolile üle läinud
patsiendid olid keskmiselt 31 kuud (14 kuni 79 kuud) olnud ilma tamoskifeeni adjuvantravita.
Keskmiselt 49-kuulise jälgimisperioodi järgselt tehti kaasajastatud intent-to-treat analüüsid. Letrosooli
rühmas jälgiti vähemalt 30% patsientidest 5 aastat ja 59% jälgiti vähemalt 4 aastat. Haigusevaba
elulemuse kaasajastatud analüüsi järgi vähendas letrosool oluliselt rinnanäärmevähi retsidiivi tekke ohtu
võrreldes platseeboga (riski määr 0,68; 95% CI 0,55;0,83; P=0,0001). Letrosool vähendas ka oluliselt
vastaspoolse invasiivse rinnanäärmevähi tekke tõenäosust 41% võrreldes platseeboga (tõenäosuste suhe
0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Pikaajalise haigusevaba elulemuse või üldise elulemuse osas ei olnud
olulisi erinevusi.
Luu mineraalse tiheduse (ingl. k. bone mineral density, BMD ) alamuuringu (kaasatud oli 226 patsienti)
kaasajastatud tulemused (jälgimisperioodi keskmine kestus 40 kuud) näitasid, et letrosooli saanud
patsientidel vähenes puusaluu BMD 2 aasta jooksul võrreldes ravieelsega rohkem (keskmine BMD langus
puusaluus 3,8% võrreldes keskmiseselt 2,0% langusega platseeborühmas) (P=0,012, bifosfanaatide
kasutamisega kohandatult P=0,018). Letrosooli saanud patsientidel vähenes ka lülisamba nimmelülide
BMD rohkem, kuigi mitte oluliselt.
Kaltsiumi ja D-vitamiini samaaegne manustamine oli BMD alamuuringus kohustuslik.
Lipid alamuuringu (kaasatud oli 347 patsienti) kaasajastatud tulemustest (jälgimisperioodi keskmine
kestus 50 kuud) ei ilmne letrosooli ja platseebot saanute vahel olululisi erinevusi üldkolesterooli või
ükskõik millise lipiidi fraktsiooni osas.
Põhiuuringu kaasajastatud analüüsi kohaselt täheldati kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 11,1% letrosooli
saanud patsientidest võrreldes 8,6%-ga platseeborühmas. Nendeks kõrvalnähtudeks olid muuhulgas
müokardi infarkt (letrosooliga 1,3%, platseeboga 0,9%); kirurgilist ravi vajav stenokardia (letrosooliga
1,0%, platseeboga 0,8%); esmane või süvenev stenokardia (letrosooliga 1,7%, platseeboga 1,2%),
trombemboolilised nähud (letrosooliga 1,0%, platseeboga 0,6%) ja tserebrovaskulaarne atakk (letrosooliga
1,7%, platseeboga 1,3%).
Üldistes füüsilistes ja vaimsetes skoorides olulisi erinevusi ei täheldatud, mis lubab oletada, et letrosool ei
halvenda platseeboga võrreldes elukvaliteeti.
Patsientide enesehinnanguskaaladel täheldati platseebo eelistamist ravimile eeskätt kehalise üldseisundi,
füüsiliste valude, elujõulisuse, seksuaalsuse ja vasomotoorsete näitajate osas. Neid muutusi ei peetud
kliiniliselt olulisteks, kuigi need on statistiliselt olulised.
Esimese rea ravi
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on 2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni
efektiivsust esimese rea ravis võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. 907 naise
hulgas oli letrosool efektiivsem kui tamoksifeen järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni
(esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.
Tulemused on esitatud tabelis 5.
Tabel 5 Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisperioodi kohta
Tulemusnäitaja Statistiline
näitaja
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454
Ajavahemik
Keskmine 9,4
kuud 6,0
kuud
progresseerumiseni
(95%
CI
keskmise
(8,9; 11,6 kuud)
(5,4; 6,3 kuud)
kohta)
Riski määr
0,72
(95% CI riski määra (0,62; 0,83)
kohta)
P
<0,0001
Objektiivse
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
ravivastuse määr
(95% CI määra kohta) (28, 36%)
(17, 25%)
Tõenäosuste suhe
1,78
(95% CI tõenäosuste (1,32; 2,40)
suhte kohta)
P 0,0002
Üldise kliinilise kasu CR+PR+NC
2 226 (50%)
173 (38%)
määr
nädalat
Tõenäosuste suhe
1,62
(95% CI tõenäosuste (1,24; 2,11)
suhte kohta)
P 0,0004
Ajavahemik ravi
Keskmine 9,1
kuud 5,7
kuud
ebaõnnestumiseni
(95% CI keskmise (8,6, 9,7 kuud)
(3,7; 6,1 kuud)
kohta)
Riski määr
0,73
(95% CI riski määra (0,64; 0,84)
kohta)
P <0,0001
Letrosooli rühmas oli ajavahemik haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus
oluliselt parem kui tamoksifeeni saanutel nii teadmata hormoonretseptori staatusega kui ka
hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel. Samamoodi oli letrosooli rühmas ajavahemik haiguse
progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oluliselt parem, sõltumata sellest, kas
adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Ajavahemik haiguse progresseerumiseni oli letrosooli
rühmas oluliselt pikem, sõltumata haiguse domineeriva kolde asukohast. Keskmine ajavahemik
progresseerumiseni oli letrosooli saanutel ligi kaks korda pikem ainult pehmete kudede haaratuse korral
(keskmiselt 12,1 kuud letrosooli rühmas vs 6,4 kuud tamoksifeeni rühmas) ja vistseraalsete metastaasidega
patsientidel (keskmiselt 8,3 kuud letrosooli rühmas vs 4,6 kuud tamoksifeeni rühmas). Ravivastus oli
letrosooli rühmas oluliselt parem ainult pehmete kudede haaratuse korral (50% letrosooli rühmas vs 34%
tamoksifeeni rühmas) ning vistseraalsete metastaaside korral (28% letrosooli rühmas vs 17% tamoksifeeni
rühmas).
Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerudes ravirühma vahetada või uuringus
osalemise lõpetada. Umbes 50% patsientidest vahetas uuringurühma teise ravimi vastu ja vahetus toimus
36 kuu jooksul. Keskmised ajavahemikud ravirühma vahetuseni olid 17 kuud (letrosoolilt tamoksifeenile)
ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga andis keskmiseks üldiseks elulemuseks
34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeeni rühmas (logranktest P=0,53; ei ole oluline). Paremat elulemust
seostati letrosooliga kuni vähemalt 24 kuuni. 24-kuulise raviperioodi lõpuks oli elulemus letrosooli
rühmas 64% võrreldes 58% tamoksifeeni rühmas. Üldise elulemuse vähest erinevust letrosooli rühmas
võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus ravirühma.
Endokriinse ravi kestus kokku (ajavahemik kemoteraapiani) oli letrosooli saanutel oluliselt pikem
(keskmiselt 16,3 kuud, 95% CI 15 kuni 18 kuud) kui tamoksifeeni saanutel (keskmiselt 9,3 kuud, 95% CI
8 kuni 12 kuud) (logrank P=0,0047).
Teise rea ravi
Kahe erineva letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga
ja aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.
Ajavahemik haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli saanutel oluliselt pikem kui
megestroolatsetaati saanutel (P=0,07). 2,5 mg letrosooli rühmas täheldati võrreldes megestroolatsetaadiga
statistiliselt olulist erinevust tuumori üldises ravivastuses (24% vs 16%, P=0,04) ja ajavahemikus ravi
ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldise elulemuse osas ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi (P=0,2).
Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi saanutel oluliselt erinev
(P=0,06). Letrosool oli aminoglutetimiidist parem selliste näitajate osas nagu ajavahemik haiguse
progresseerumiseni (P=0,008), ajavahemik ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine elulemus
(P=0,002).
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Imendumine
Letrosool imendub soolestikust kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga 1 tund vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise ulatus
(AUC) ei muutu. Sellist vähest mõju imendumiskiirusele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli võtta sõltumata toidukordadest.
Jaotumine
Umbes 60% letrosoolist seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (55%). Letrosooli sisaldus
erütrotsüütides on umbes 80% plasmasisaldusest. Pärast 2,5 mg 14C-ga märgistatud letrosooli manustamist
moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Süsteemne ekspositsioon
metaboliitidele on seega madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Selle jaotusruumala on
tasakaaluolekus umbes 1,87±0,47 l/kg.
Metabolism ja eliminatsioon
Letrosooli peamine eliminatsiooni tee on metaboolne kliirens (CLm=2,1 l/h) farmakoloogiliselt
inaktiivseks karbinoolmetaboliidiks, aga see on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes
90 l/h). On leitud, et selleks metaboliidiks suudavad letrosooli konverteerida tsütokroom P450
isoensüümid 3A4 ja 2A6. Vähemtähtsate tuvastamata metaboliitide moodustumine ja otsene eliminatsioon
neerude kaudu ja roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eliminatsioonis. 2 nädalat pärast 2,5
mg 14C-ga märgistatud letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli uriinis
määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest ja roojas 3,8±0,9%. Kuni 216 tunni möödudes oli vähemalt 75%
uriinist tuvastatavast radioaktiivsusest (84,7 ± 7,8% annusest seostatav karbinoolmetaboliidi
glükuroniidiga, umbes 9% kahe tuvastamata metaboliidiga ja 6% muutumatul kujul letrosooliga.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on umbes 2 ööpäeva. 2,5 mg annuse manustamisega ööpäevas
saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 2 kuni 6 nädalaga. Tasakaaluolekus on plasmakontsentratsioon 7
korda suurem kui pärast 2,5 mg annuse ühekordset manustamist, samas on see 1,5 kuni 2 korda suurem,
kui võiks oodata pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele
farmakokineetikale selle manustamisel 2,5 mg ööpäevase annusena. Kuna tasakaaluolek saavutatakse
teatud ajavahemiku jooksul, siis võib järeldada, et ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei ole.
Vanus ei mõjuta letrosooli farmakokineetikat.
Erilised populatsioonid
Uuringus, milles osales 19 erineva neerufunktsiooni astmega vabatahtlikku (24 h kreatiniini kliirens
9...116 ml/min), ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast 2,5 mg ravimi ühekordset
manustamist. Sarnases uuringus, milles osalesid erineva maksafunktsiooni tasemega isikud, oli mõõduka
maksakahjustuse (Child-Pugh kategooria B) korral keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse
maksafunktsiooniga katseisikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksakahjustuseta
isikutel. Uuringus, milles võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse farmakokineetikat kaheksal
maksatsirroosi ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh kategooria C) patsiendil ja kaheksal tervel
vabatahtlikul, olid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% suuremad. Seetõttu tohib letrosooli
sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku riski ja kasu suhte hindamist.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Mitmetes tavapäraste loomaliikidega tehtud prekliinilistes ohutuse uuringutes ei ole täheldatud süsteemset
toksilisust või toksilisust sihtorgani suhtes.
Närilistel, kellele manustati letrosooli kuni 2000 mg/kg, täheldati vähesel määral ägeda toksilisuse
nähtusid. Koertel põhjustas 100 mg/kg letrosooli mõõduka toksilisuse nähtusid.
Rottide ja koertega tehtud korduva manustamise uuringutes kestusega kuni 12 kuud täheldatud peamisi
ilminguid võib seostada toimeaine farmakoloogilise toimega. Mõlema liigi puhul oli ,,kõrvaltoimeid
mittepõhjustava annuse" suuruseks 0,3 mg/kg.
Letrosooli mutageense potentsiaali in vitro ja in vivo uuringutes ei ilmnenud viiteid genotoksilisusele.
Rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus kestusega 104 nädalat ei täheldatud isasloomadel raviga
seotud tuumoreid. Emasloomadel täheldati hea- ja pahaloomuliste piimanäärmekasvajate vähenemist kõigi
letrosooli annuste puhul.
Letrosooli manustamine tiinetele rottidele põhjustas ravi saanud loomade hulgas loote väärarendite
esinemissageduse kerget tõusu. Ei saa siiski tõestada, kas see oli letrosooli farmakoloogilise toime
tagajärg (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või letrosooli otsene toime (vt soovitused lõigus 4.3 ja
4.6).
Prekliiniliste uuringute tulemused piirduvad vaid teadaolevate farmakoloogilise toimetega seonduvaga,
mis on ainuke inimestele üle kantav ohutusalane järeldus loomkatsetest.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid (E551)
Tableti kate
Makrogool (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise
eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi
iseloomustus
ja
sisu
PVC/alumiiniumblisterpakendid
Pakendite suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tabletti karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia
8. MÜÜGILOA
NUMBER
612608
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
15.12.2008
10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2008.