Letrozole polpharma 2,5 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Letrozole Polpharma 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
INN. Letrozolum

Abiaine: Üks tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on
märgitud ,,L9OO" ja teisele küljele ,,2,5".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

-
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi
postmenopausis naistel.
-
Varases staadiumis östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi
postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta
jooksul.
-
Kaugelearenenud östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis
naistel.
-
Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud
antiöstrogeenidega.

Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Soovitatav annus on 2,5 mg letrosooli üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse
kohandamine vajalik.

Adjuvantravis on soovitatav ravi jätkata 5 aastat või kuni tuumori taastekkeni. Adjuvantravi kestuse
kliinilised kogemused ulatuvad kuni 2 aastani (keskmine ravi pikkus oli 25 kuud).

Kliinilised kogemused pikendatud adjuvantraviga ulatuvad kuni 4 aastani (keskmine ravipikkus).

Kaugelearenenud või metastaatilise haigusega patsientide ravi letrosooliga peab jätkuma, kuni tuumori
progresseerumine on märgatav.

Lapsed
Ei ole kohaldatav.


Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel kreatiniini kliirensiga üle
30 ml/min.

Andmed neerupuudulikkusega patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min või raske
maksapuudulikkusega patsientide kohta on ebapiisavad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

-
Ülitundlikkus letrosooli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
-
Premenopausaalne endokriinne seisund; rasedus; imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebaselge postmenopausaalse staatusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist selle kindlaks
väljaselgitamiseks määrata LH, FSH ja/või östradiooli tasemed.

Neerukahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne
letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu.

Maksakahjustus
Letrosooli toimet on uuritud ainult piiratud arvul mitte-metastaseerunud kasvajaga patsientidel, kellel
on erineva raskusega maksafunktsiooni kahjustus: kerge kuni mõõdukas ja raske maksapuudulikkus.
Raske maksakahjustusega (maksatsirroos ja Child-Pugh järgi aste C) meessoost vabatahtlikel ilma
kasvajalise haiguseta olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg 2...3 korda kõrgemad kui
tervetel vabatahtlikel. Seega tuleb letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja ainult
pärast hoolikalt riski/kasu suhte hindamist (vt lõik 5.2).

Toimed luudele
Letrosool on tugevatoimeline östrogeenitaset vähendav aine. Adjuvantravi ja pikaajalise adjuvantravi
keskmine jälgimise kestus vastavalt 30 kuud ja 49 kuud ei ole piisav, et adekvaatselt hinnata letrosooli
pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski. Naistel, kellel on anamneesis osteoporoosi ja/või
luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või pikaajalise
adjuvantravi alustamist määrata luutihedus ja neid tuleb letrosoolravi ajal ja pärast ravi osteoporoosi
tekke suhtes jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning patsienti
hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised koostoime uuringud tsimetidiiniga ja varfariiniga näitasid, et letrosooli samaaegne
manustamine koos nende ravimitega ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Lisaks ei ole kliiniliste uuringute andmebaasidest avastatud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste sageli
välja kirjutatavate ravimitega.

Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis teiste vähivastaste
ravimitega.

In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19.
CYP2A6 ja CYP3A4 ei oma olulist rolli ravimi metabolismis. Seega tuleb olla ettevaatlik letrosooli
samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt nende isoensüümide
kaudu ja millel on kitsas terapeutiline indeks.


4.6 Rasedus ja imetamine

Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised
Kui naine on võimeline rasestuma (st perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud naised) peab
arst naisega rääkima rasedustesti tegemise vajalikkusest enne letrosoolravi alustamist ja sobiva
rasestumisvastase meetodi kasutamise vajalikkusest kuni postmenopausi staatuse täieliku
kindlakstegemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Letrosooli kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest. Seega
on soovitav autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Letrosool oli esimese rea ja teise rea ravimina kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravis ja
adjuvantravina varases staadiumis rinnanäärmekartsinoomi ravis üldiselt hästi talutav.
Metastaseerunud protsessi korral täheldati kõrvaltoimeid umbes ühel kolmandikul letrosooli saanud
patsientidest, kuni umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud patsientidest (nii letrosooli kui tamoksifeeni
grupis) ning kuni umbes 40%-l patsientidest pikendatud adjuvantravi korral (nii letrosooli kui ka
platseebogrupis). Üldiselt on täheldatud kõrvaltoimed peamiselt kerge või mõõduka raskusega.
Enamik kõrvaltoimeid võib olla seotud östrogeenide taseme langusest tulenevate normaalsete
farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood).

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood, artralgia, iiveldus
ja väsimus. Paljusid kõrvaltoimeid võib seostada östrogeenide taseme langusest tulenevate
normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood, alopeetsia ja tupeverejooks).

Pärast standardset adjuvantravi tamoksifeeniga, põhinedes keskmiselt 28-kuulisele jälgimisele
täheldati letrosooliga järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt rohkem kui platseeboga, seda sõltumata
põhjusest: kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs
7,0%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanud
patsientide hulgas oli platseeboga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus küll kõrgem,
kuid mitte märkimisväärselt (vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).

Pikaajalise adjuvantravi uuringu, mis viidi läbi keskmise ravi kestusega 47 kuud letrosooli korral ja 28
kuud platseebo korral, uuendatud analüüsis täheldati järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga
märkimisväärselt sagedamini kui platseebo korral, seda sõltumata põhjusest: kuumahood (60,3% vs
52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs 26,8%) ja müalgia (15,8% vs 8,9%). Enamikku nendest
kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Platseebogrupi patsientidel, kes lülitati ümber
letrosoolravile täheldati sarnast üldiste kõrvaltoimete mustrit. Letrosooli saanud patsientidel oli
mistahes ajal pärast randomiseerimist suurem osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus kui
platseebot saanud patsientidel (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs 7,2%). Patsientidel, kes lülitati
ümber letrosoolravile teatati mistahes hetkel pärast ümberlülitumist uuest osteoporoosist 3,6%-l
patsientidest, samas kui luumurrust teatati mistahes hetkel pärast ümberlülitumist 5,1%-l patsientidest.

Pärast randomiseerimist letrosooli ja tamoksifeeni gruppidesse esinesid mistahes ajahetkel
adjuvantravi grupis sõltumata põhjusest vastavalt järgmised kõrvaltoimed: trombemboolilised juhud
(1,5% vs 3,2%, P<0,001), stenokardia (0,8% vs 0,8%), müokardiinfarkt (0,7% vs 0,4%) ja
südamepuudulikkus (0,9% vs 0,4%, P=0,006).


Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimetest on teatatud letrosooli kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetest
kogemustest.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise
konventsiooni alusel:
väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt: ( 1/1000 kuni < 1/100); harv: ( 1/10000
kuni < 1/1000); väga harv: (< 1/10000), sh üksikjuhud.

Tabel 1
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
kuseteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
tuumorist tingitud valu (ei ole kohaldatav adjuvant- ja
pikaajalise adjuvantravi korral)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
isutus, söögiisu suurenemine, hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt: üldine
turse

Psühhiaatrilised häired
Sage: depressioon
Aeg-ajalt: ärevus
(sh
närvilisus), ärrituvus

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu,
pearinglus
Aeg-ajalt:
unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsesteesia (sh paresteesia
ja hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, tserebrovaskulaarne
atakk

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: katarakt,
silmade
ärritus, hägune nägemine

Südame häired
Aeg-ajalt: palpitatsioonid,
tahhükardia

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:
tromboflebiit (sh pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit),
hüpertensioon, südame isheemia
Harv: kopsuemboolia,
arteriaalne
tromboos, tserebrovaskulaarne
infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe,
köha

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt:
kõhuvalu, stomatiit, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
maksaensüümide aktiivsuse tõus


Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
suurenenud higistamine
Sage:
alopeetsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne,
psoriaatiline ja vesikulaarne lööve)
Aeg-ajalt:
kihelus, naha kuivus, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
liigesevalu
Sage:
lihasvalu, luuvalu, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt: artriit

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: sagenenud
urineerimine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
tupeverejooks, eritis tupest, tupe kuivus, rindade valulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
kuumahood, väsimus sh asteenia
Sage:
haiguse tunne, perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
püreksia, limaskesta kuivus, janu

Uuringud
Sage: kehakaalu
tõus
Aeg-ajalt: kehakaalu
langus

4.9 Üleannustamine

On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.

Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid
ATC-kood: L02BG04

Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrogeeni biosünteesi inhibiitor); antineoplastiline aine.

Farmakodünaamilised toimed
Östrogeenide poolt vahendatud kasvu stimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega
kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse
endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi toime
kaudu, mis muudab neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja testosteroon) östrooniks ja
östradiooliks. Seetõttu saab östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida
ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus see esineb.


Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused
östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75...78% ja 78% võrra.
Maksimaalne supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1...5 mg
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega
võrreldes 75...95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja östroonsulfaadi
tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni
supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi
pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1...5 mg letrosooli
ööpäevas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-
hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast
6...12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg läbi
viidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni
vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni
plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1...5 mg, mis viitab sellele, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu on
näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.

Adjuvantravi
Multitsentrilises topeltpimedas uuringus randomiseeriti üle 8000 postmenopausis naise, kellel oli
eemaldatud varases staadiumis retseptor-positiivne rinnanäärmekartsinoom, ühte järgnevatest
valikutest:

1. valik
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat
C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnes letrosool 3 aastat
D. letrosool 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat

2. valik
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat

Tabelis 2 toodud andmed peegeldavad tulemusi kõigi randomiseerimisvõimaluste jälgimisgruppidest
ning vahelduvat ravi saanud gruppidest, mida viimaste korral koguti kuni 30 päeva jooksul pärast
ravimi vahetamist. Andmete analüüs, kus võrreldakse monoteraapiat vahelduva raviga viiakse läbi
pärast vajaliku hulga haigusjuhtude informatsiooni kogumist.

Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, 76% patsientidest üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti) 5 aastat või
kauem.

Kliinilise uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli leida haigusvaba elulemuse määr, mida hinnati kui
aega randomiseerimisest kuni kõige varasema lokoregionaalse või metastaatilise haiguskolde
tekkimiseni esmase haigestumise puhul, invasiivse kontralateraalse rinnanäärmevähi arenemiseni,
teisese (mitte rinnanäärme) primaartuumori tekkimiseni või surmani mistahes põhjusel ilma eelneva
vähi olemasoluta. Letrosool vähendas haiguse taastekke riski 19% võrra võrreldes tamoksifeeniga
(riski määr 0,81; P=0,003). 5-aastane haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli puhul 84% ja
tamoksifeeni puhul 81,4%. Haigusvaba elulemuse perioodi pikenemine oli näha letrosoolravi puhul
juba 12 kuu möödumisel ja see tulemus püsis ka 5-aastase ravi järgselt. Letrosool vähendas

märkimisväärselt ka haiguse taastekke riski võrreldes tamoksifeeniga, olenemata sellest kas eelnevalt
oli saadud kemoteraapiat (riski määr 0,72; P=0,018) või mitte (riski määr 0,84; P=0,044).

Uuringu teiseseks tulemusnäitajaks oli üldise elulemuse hinnang, kokku teatati 358 surmajuhtumist
(166 letrosooli ja 192 tamoksifeeni grupis). Üldise elulemuse osas ei leitud ravigruppide vahel
märkimisväärset erinevust (riski määr 0,86; P=0,15). Kaugmetastaasidevaba elulemus, mis on üldise
elulemuse põhiline indikaator, näitas märkimisväärset erinevust nii uuringus üldiselt (riski määr 0,73;
P=0,001) kui ka erinevate alagruppide osas. Letrosool vähendas märkimisväärselt süsteemse
ebaõnnestumise riski 17% võrra võrreldes tamoksifeeniga (riski määr 0,83; P=0,02).

Kuid letrosooli kasuks osutavaid märkimisväärseid erinevusi kontralateraalse rinnanäärmevähi
esinemises ei täheldatud (riski määr 0,61; P=0,09). Haigusvaba elulemuse uurimuslikul analüüsil
nodaalse staatuse järgi näidati, et letrosool oli retseptor-positiivsetel patsientidel tamoksifeenist
oluliselt parema toimega haiguse taastekke riski vähendamisel (riski määr 0,71; 95% CI 0,59, 0,85;
P=0,0002), samas kui retseptor-negatiivsetel patsientidel ravigruppide vahel olulisi erinevusi ei
täheldatud (riski määr 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Seda vähenenud kasu retseptor-negatiivsetel
patsientidel kinnitas ka uurimuslik koostoimeanalüüs (p=0,03).

Patsientidel, kes said letrosooli esines tamoksifeeniga võrreldes vähem sekundaarseid pahaloomulisi
kasvajaid (1,9% vs 2,4%). Eeskätt emakakaela vähi esinemine oli letrosooligrupis väiksem võrreldes
tamoksifeeniga (0,2% vs 0,4%).

Tabelites 2 ja 3 on tulemused kokku võetud. Tabelis 4 kokku võetud analüüsi ei ole kaasatud kahte 1.
randomiseerimisvalikus kasutatud ravigruppi, st need arvestasid vaid monoteraapia gruppe.

Tabel 2: Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioon, mida kavatseti ravida)

Letrosool
Tamoksifeen Riski määr
P-väärtus2
n=4003
n=4007
(95% CI)1

Haigusvaba elulemus (esmane)
351
428
0,81 (0,70; 0,93) 0,0030
- haigusjuhte (vastavalt protokollile,




kokku)
Kaugmetastaasidevaba elulemus
184
249
0,73 (0,60; 0,88) 0,0012
(teisene)

Üldine elulemus (teisene)
166
192
0,86 (0,70; 1,06) 0,1546
- surmajuhtumite arv (kokku)




Süsteemne haigusvaba elulemus
323
383
0,83 (0,72; 0,97) 0,0172
(teisene)




Kontralateraalne rinnanäärmevähk
19
31
0,61 (0,35; 1,08) 0,0910
(invasiivne) (teisene)

1
CI ­ usaldusvahemik
2
Logaritmilise järguga test, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja eelnevale
adjuvantkemoteraapia kasutamisele

Tabel 3: Haigusvaba ja üldine elulemus arvestades nodaalset staatust ja eelnevalt saadud
adjuvantkemoteraapiat (populatsioon, mida kavatseti ravida)

Riski määr (95% CI)1
P-väärtus2
Haigusvaba elulemus:


Nodaalne staatus


- positiivne
0,71 (0,59; 0,85)
0,0002
- negatiivne
0,98 (0,77; 1,25)
0,8875
Eelnev adjuvantkemoteraapia


- jah
0,72 (0,55; 0,95)
0,0178
- ei
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Üldine elulemus:



Lümfisõlmede staatus


- positiivne
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- negatiivne
0,88 (0,59; 1,30)
0,5070
Eelnev adjuvantkemoteraapia


- jah
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- ei
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Kaugmetastaasidevaba elulemus:


Lümfisõlmede staatus


- positiivne
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- negatiivne
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Eelnev adjuvantkemoteraapia


- jah
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- ei
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
1
CI ­ usaldusvahemik
2
olulisuse aste Coxi mudeli järgi

Tabel 4: Esmane üldanalüüs: Efektiivsuse tulemusnäitajad randomiseerimise valiku järgi monoteraapia
gruppides (populatsioonis, mida kavatseti ravida)
Tulemusnäitaja
Valik
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
Haigusvaba elulemus (esmane,
1
juhud/n
100/1546
137/1548
protokolli definitsioon)

(95% CI); P3 0,73 (0,56; 0,94) 0,0159

2
juhud/n
177/917
202/911

(95% CI); P
0,85 (0,69; 1,04) 0,1128
Kokku
juhud/n
277/2463
339/2459
(95% CI); P
0,80 (0,68; 0,94) 0,0061
Haigusvaba elulemus (v.a
1
juhud/n
80/1546
110/1548
sekundaarsed pahaloomulised

(95% CI); P
0,73 (0,54; 0,97) 0,0285
kasvajad)
2
juhud/n
159/917
187/911

(95% CI); P
0,82 (0,67; 1,02) 0,0753
Kokku
juhud/n
239/2463
297/2459
(95% CI); P
0,79 (0,66; 0,93) 0,0063
Kaugmetastaasidevaba elulemus 1
juhud/n
57/1546
72/1548
(teisene)

(95% CI); P
0,79 (0,56; 1,12) 0,1913
2
juhud/n
98/917
124/911

(95% CI); P
0,77 (0,59; 1,00) 0,0532
Kokku
juhud/n
155/2463
196/2459
(95% CI); P
0,78 (0,63; 0,96) 0,0195
Üldine elulemus (teisene)
1
juhud/n
41/1546
48/1548


(95% CI); P
0,86 (0,56; 1,30) 0,4617
2
juhud/n
98/917
116/911

(95% CI); P
0,84 (0,64; 1,10) 0,1907
Kokku
juhud/n
139/2463
164/2459
(95% CI); P
0,84 (0,67; 1,06) 0,1340
1
= riski määr
2
CI = usaldusvahemik
3
P-väärtus põhineb logaritmilise järguga testil, liigendatud vastavalt adjuvantkemoteraapiale igas
randomiseerimisgrupis ja kokku analüüsiks vastavalt adjuvantkemoteraapiale ja
randomiseerimisgrupile

Keskmine ravi kestus (patsientide populatsioon, keda ohutuse hindamisel kasutati) oli 25 kuud. 73%
patsientidest oli ravitud üle 2 aasta ja 22% patsientidest üle 4 aasta. Nii letrosooli kui tamoksifeeni
grupis oli keskmine jälgimisperioodi pikkus 30 kuud.

Arvatavalt põhjuslikult uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatati 78%-l letrosooliga ravitud
patsientidest, võrreldes 73%-ga tamoksifeeniga ravitud patsientidest. Letrosooli puhul olid kõige
sagedamini esinevad kõrvaltoimed kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus.

Nendest ainult artralgiat esines letrosooli rühmas märkimisväärselt sagedamini kui tamoksifeeni
rühmas (20% vs 13% tamoksifeeniga). Letrosoolravi oli seotud ka suurema osteoporoosi tekkeriskiga
(2,2% vs 1,2% tamoksifeeniga). Üldiselt oli teatatud kardiovaskulaarsete/tserebrovaskulaarsete
nähtude, sõltumata põhjusest, arv mistahes ajahetkel pärast randomiseerimist mõlemas grupis sarnane
(10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksifeeni grupis). Nende hulgas teatati trombemboolilistest
juhtudest letrosooli grupis märkimisväärselt harvem (1,5%) kui tamoksifeeni grupis (3,2%)
(P< 0,001), samal ajal kui südamepuudulikkusest teatati letrosooli grupis märkimisväärselt sagedamini
(0,9%) kui tamoksifeeni grupis (0,4%) (P=0,006). Normi piires olnud seerumi üldkolesterooli
algtasemega patsientidel täheldati letrosooli grupis 5,4%-l patsientidest üldkolesterooli sisalduse
suurenemist enam kui 1,5 korda üle normi ülemise piiri võrreldes 1,1%-ga tamoksifeeni grupis.

Pikaajaline adjuvantravi
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus osales enam kui
5100 postmenopausis patsienti, kellel oli diagnoositud esmane kas hormoonretseptor-positiivne või
teadmata hormoonretseptor-sõltuvusega rinnanäärme kasvaja ning kes 4,5 kuni 6 aasta jooksul saadud
tamoksifeeni adjuvantravi järgselt olid progressioonivabad, määrati juhuslikult kas letrosooli- või
platseebogruppi.

Esmasel analüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud)
ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes platseeboga haiguse taastekke riski 42% võrra (riski määr,
0,58; P=0,00003). Statistiliselt olulist eelist haigusvabas elulemuses täheldati letrosooligrupis
sõltumata nodaalsest staatusest ­ nodaalnegatiivne: riski määr 0,48, P=0,002; nodaalpositiivne: riski
määr 0,61, P=0,002.

Sekundaarse tulemusnäitaja üldise elulemuse (ÜE) seisukohast teatati kokku 113 surmajuhtumist (51
letrosooliga, 62 platseeboga). Üldiselt puudus erinevate ravigruppide vahel märkimisväärne erinevus
üldises elulemuses (riski määr 0,82; P=0,29).
Hiljem jätkus uuring mitte pimendatult ja platseebot saanud patsiendid võisid minna üle letrosoolile,
kui nad seda soovisid. Pärast seda, kui uuring muutus avatuks, otsustas üle 60% platseeborühma
patsientidest, kellel oli õigus letrosoolile üle minna, seda ka teha (st hiljem laiendatud adjuvantrühm).
Patsiendid, kes läksid platseebolt üle letrosoolile, ei olnud adjuvant-tamoksifeeni saanud keskmiselt 31
kuud (vahemikus 14...79 kuud).

Kaasajastatud ravisoovi analüüsid teostati keskmiselt 49-kuulisel jälgimisel. Letrosoolirühmas oli
vähemalt 30% patsientidest jälgimisel 5 aastat ja 59% vähemalt 4 aastat. Haigusvaba elulemuse
kaasajastatud analüüsil vähendas letrosool märkimisväärselt rinnanäärmevähi taastekke riski võrreldes
platseeboga (riski määr 0,68; 95% CI 0,55; 0,83; P=0,0001). Letrosool vähendas ka märkimisväärselt
võimalust uue invasiivse kontralateraalse vähi tekkeks ­ võrreldes platseeboga 41% (võimaluse määr:
0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Kaugmetastaasidevabas elulemuses või üldises elulemuses ei olnud
märkimisväärset erinevust.

Luu mineralisatsioonitiheduse (BMD) alamuuringu, mis hõlmasid 226 patsienti kaasajastatud
tulemused (keskmine jälgimisperioodi kestus oli 40 kuud) näitasid, et letrosooli saanud patsientidel
vähenes 2 aasta jooksul (võrreldes algväärtustega) reieluu proksimaalse osa BMD (keskmine reieluu
proksimaalse osa BMD langus 3,8% võrreldes keskmiselt 2,0% langusega platseebogrupis (P=0,012,
kohandatud bisfosfonaatide kasutamisega, P=0,018). Letrosooli saavaid patsiente seostati
selgroolülide suurema BMD langusega, kuigi märkimisväärset erinevust ei esinenud.

BMD alamuuringus oli kohuslik täiendavalt kasutada kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.

Kaasajastatud tulemused Lipid alamuuringust (hõlmas 347 patsienti; keskmine jälgimisperiood oli 50
kuud) ei näidanud letrosooli- ja platseebogrupi vahel märkimisväärseid erinevusi üldkolesteroolis või
mistahes lipiidifraktsioonides.

Põhiuuringu kaasajastatud analüüsi andmetel teatas 11,1% letrosooligrupi patsientidest ravi ajal
kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest võrreldes 8,6%-ga platseebogrupis, kuni ümberlülitumiseni.
Nende kõrvaltoimete hulka kuulusid müokardiinfarkt (letrosooliga 1,3%, platseeboga 0,9%);

stenokardia, mis vajas kirurgilist sekkumist (letrosooliga 1,0%, platseeboga 0,8%), esmane stenokardia
või selle ägenemine (letrosooliga 1,7% vs platseebo 1,2%), tromboemboolilised atakid (letrosooliga
1,0%, platseeboga 0,6%) ja tserebrovaskulaarsed atakid (letrosooliga 1,7% vs platseeboga 1,3%).

Üldises füüsilises ja vaimses skooris olulisi erinevusi ei täheldatud, mis viitab sellele, et üldiselt
letrosool võrreldes patseeboga elukvaliteeti ei halvenda.

Platseebo kasuks rääkivaid ravierinevusi täheldati patsientide hindamistes, milles määrati eeskätt
füüsilisi funktsioone, keha valulikkust, elujõulisust, seksuaalseid ja vasomotoorseid parameetreid.
Ehkki need olid statistiliselt olulised, ei peetud neid erinevusi kliiniliselt olulisteks.

Esimese rea ravi
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5: Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisel
Muutuja Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454
Aeg progresseerumiseni
Keskmine
9,4 kuud
6,0 kuud

(95% CI keskmiselt)
(8,9; 11,6 kuud)
(5,4; 6,3 kuud)


0,72

osas)
(0,62; 0,83)

P <0,0001
Objektiivne vastuse määr CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(ORR)

(95% CI määra osas)
(28; 36%)
(17; 25%)
Võimaluste
suhe
1,78

(95% CI võimaluste
(1,32; 2,40)
suhte osas)

P
0,0002
Üldise kliinilise kasu
CR+PR+NC 24
226 (50%)
173 (38%)
määr
nädalat
Võimaluste
suhe
1,62

(95% CI võimaluste
(1,24; 2,11)
suhte osas)

P
0,0004
Aeg ravi
Keskmine
9,1 kuud
5,7 kuud
ebaõnnestumiseni

(95% keskmiselt)
(8,6; 9,7 kuud)
(3,7; 6,1 kuud)
Riski
suhe
0,73

osas)
(0,64; 0,84)

P
<0,0001

Aeg haiguse progresseerumiseni oli märkimisväärselt pikem ja vastuse määr oli nii hormoonretseptor-
positiivsetel kui hormoonretseptor teadmata kasvajaga patsientidel märkimisväärselt kõrgem
letrosooliga kui tamoksifeeniga. Sarnaselt oli letrosooli kasutamisel ka aeg progressioonini
märkimisväärselt pikem ja vastuse määr märkimisväärselt kõrgem sõltumata sellest, kas patsient oli
saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või mitte. Aeg progressioonini oli letrosooliga oluliselt pikem
ega sõltunud haiguse domineeriva kolde asukohast. Keskmine aeg progressioonini oli letrosooli
patsientidel peaaegu kaks korda pikem nii ainult pehmete kudede haaratuse korral (keskmiselt 12,1

kuud letrosooliga vs 6,4 kuud tamoksifeeniga) kui vistseraalsete metastaasidega patsientidel
(keskmiselt 8,3 kuud letrosooliga vs 4,6 kuud tamoksifeeniga). Vastuse määr oli letrosooli kasutamisel
märkimisväärselt kõrgem nii ainult pehmete kudede haaratuse korral (50% letrosooliga vs 34%
tamoksifeeniga) kui vistseraalsete metastaaside korral (28% letrosooliga vs 17% tamoksifeeniga).

Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada
uuringus osalemine. Umbes 50% patsientidest läksid üle vastas-ravigruppi ja üleminek oli peaaegu
lõpetatud 36 kuu jooksul. Keskmine aeg üleminekuni oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga viis keskmise elulemuseni 34 kuud
võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmilise järguga test P=0,53, mitteoluline). Paremat
elulemust täheldati letrosooliga kuni vähemalt 24 kuu jooksul. Elulemus 24 kuu järel oli
letrosooligrupis 64% vs 58% tamoksifeenigrupis. Letrosooli eelise puudumist üldises elulemuses saab
selgitada võimalusega vahetada ravi uuringu käigus.

Endokriinse ravi kogukestus (aeg kemoteraapiani) oli letrosooligrupis oluliselt pikem (keskmiselt 16,3
kuud, 95% CI 15...18 kuud) kui tamoksifeenigrupis (keskmiselt 9,3 kuud, 95% CI 8...12 kuud)
(logaritmilise järguga test P=0,0047).

Teise rea ravi
Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel võrreldi kahes hästi kontrollitud kliinilises
uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaadi
gruppides (P=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt
efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne tuumori vastuse määr (24% vs 16%,
P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldine elulemus ei erinenud kummaski grupis
märkimisväärselt (P=0,2).

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vastuse määrad märkimisväärselt
erinevad (P=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem selliste näitajate
osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine
elulemus (P=0,002).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga on 1 tund vs täis kõhuga 2 tundi;
keskmine Cmax tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja
seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega umbes 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%).
Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon umbes 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg
14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu
letrosool. Seetõttu on metaboliitide süsteemne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub kiiresti ja
ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiline jaotusruumala umbes
1,87±0,47 l/kg.

Metabolism ja eliminatsioon
Letrosooli peamine eliminatsioonitee on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks
karbinool-metaboliidiks(CLm=2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes
90 l/h). On leitud, et letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid

3A4 ja 2A6. Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke
ning otsene eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli
manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest
ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud
radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9%
kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Näiline lõplik plasma poolväärtusaeg on umbes 2 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas
saavutatakse püsikontsentratsioon 2...6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni
tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, seejuures
on see 1,5...2 korda suurem, kui võiks oodata kontsentratsiooni järgi, mis on mõõdetud pärast
ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale letrosooli
annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada, et
ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.

Vanus ei omanud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale.

Patsientide erirühmad
Uuringus 19 erineva neerufunktsiooniga vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens 9...116 ml/min) ei
ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist.
Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka maksakahjustusega
vabatahtlikel (Child-Pugh aste B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse
maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni
kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal
maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh aste C) meessoost isikul ja tervetel
vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega tuleb
letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast kasu-riski suhte analüüsimist.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud
süsteemset toksilisust või toksilisust märklaudelundile.

Letrosooli annuste juures kuni 2000 mg/kg täheldati närilistel vähest akuutset toksilisust. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.

Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt
ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli
mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageense potentsiaali kohta ei leitud mingeid märke
genotoksilisusest.

104-nädalases kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud tuumoreid.
Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste
rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.

Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise vähese
suurenemise ravitud loomade hulgas. Siiski ei olnud võimalik näidata, kas see oli letrosooli
farmakoloogilistest omadustest (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) tulenev kaudne tagajärg või
letrosooli otsene toime (vt soovitused lõikudes 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid tunnustatud farmakoloogilise toimega, mis on ainus
inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED


6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid (E551)

Tableti kate
Makrogool (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blistrid.
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelpliska Str.
83-200 Starogard Gdaski
Poola


8. MÜÜGILOA
NUMBER

612508


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV


15.12.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2008.