Letrozole actavis - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Letrozole Actavis, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
INN: Letrozolum

Abiaine: Iga tablett sisaldab 58,4 mg laktoosi, monohüdraadina.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

- Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi
postmenopausis naistel.
- Varases staadiumis östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi
postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta
jooksul.
- Kaugelearenenud östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
- Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud
antiöstrogeenidega.

Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Letrosooli soovitatav algannus on 2,5 mg üks kord päevas. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust
kohandada.

Adjuvantravi soovitatav kestus on 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi tekkeni. Kliinilised kogemused
adjuvantravi kestuse kohta on olemas 2 aasta kohta (keskmine ravi kestus oli 25 kuud).

Pikim adjuvantravi kliiniline kasutus on kestnud 4 aastat (keskmine ravi kestus).

Kaugelearenenud või metastaatilise haiguse korral tuleb letrosooli manustada kuni kasvaja tõestatud
progresseerumiseni.

Lapsed
Ei ole kohaldatav.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Neerupuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik kui kreatiniini kliirens on üle 30 ml/min.

Ravimi kasutamise kohta alla 30 ml/min kreatiniini kliirensiga või raske maksapuudulikkusega
patsientidel ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Premenopausaalne endokriinne staatus, rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebakindla menopausi staatusega patsientidel peab enne ravi alustamist LH, FSH ja/või östradiooli
sisalduse alusel selgelt määratlema menopausi staatuse.

Neerukahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval hulgal patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min.
Selliste patsientide puhul tuleb enne Letrozole Actavis"e manustamist hoolikalt analüüsida võimalike
ohtude ja kasu suhet.

Maksakahjustus
Letrosooli kasutust on uuritud vaid vähesel arvul metastaasideta ja erineva maksakahjustuse astmega
(kerge kuni mõõduka ja raske maksapuudulikkusega) patsientidel. Raske maksakahjustusega
(maksatsirroos ja Child-Pugh järgi aste C) ja vähktõveta meessoost vabatahtlikel olid ravimi
süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg võrreldes tervete vabatahtlikega 2...3 korda
suuremad. Seetõttu tuleb letrosooli sellistele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast hoolikat
võimalike riskide ja kasu suhte analüüsimist (vt lõik 5.2).

Toimed luudesse
Letrosool on tugeva östrogeenisisaldust vähendava toimega. Keskmiselt 30 ja 49 kuu pikkune
(vastavalt adjuvantravi ja pikendatud adjuvantravi) jälgimisperiood ei ole piisav, et hinnata letrosooli
pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski. Patsientidel, kellel on anamneesis osteoporoos
ja/või luumurrud või kellel on suurenenud osteoporoosi oht, tuleb enne letrosooli adjuvantravi või
pikendatud adjuvantravi alustamist määrata densitomeetriliselt luude mineraalset tihedust ning
letrosoolravi ajal ja pärast seda tuleb patsiente jälgida osteoporoosi tekke suhtes. Vajadusel tuleb
alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Letrozole Actavis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või
glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes koostoimeuuringutes tsimetidiini ja varfariiniga ei ilmnenud letrosooli samaaegse
manustamise korral kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Peale selle ei ilmnenud kliiniliste uuringute andmebaasi ülevaatamisel tõendeid kliiniliselt olulistest
koostoimetest ka teiste sageli väljakirjutatavate ravimitega.

Senini puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kombineerimise kohta teiste kasvajavastaste
ravimitega.

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt ka 2C19. Sellegipoolest
tuleb olla ettevaatlik selliste ravimite samaaegsel manustamisel, mille toime sõltub peamiselt
nimetatud isoensüümidest ja mille terapeutiline indeks on kitsas.

4.6
Rasedus ja imetamine

Perimenopausis või viljastumisealised naised
Kui naine on fertiilses eas (kaasa arvatud perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud naised
kuni postmenopausi staatuse täieliku kindlakstegemiseni) peab arst naisega rääkima sobiva
rasestumisvastase meetodi hädavajalikkusest (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus
Letrosooli kasutamine on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Letrosooli kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Kuna letrosooli kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt unisust, tuleb
autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldiselt oli letrosool hästi talutav kõikides kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi esimese ja teise
rea ravi, varase rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi ning standardse tamoksifeen-ravi pikendatud
ravi uuringutes. Kõrvaltoimed esinesid metastaseerunud protsessi ja neoadjuvantravi korral umbes
ühel kolmandikul letrosooli saanud patsientidest, umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud patsientidest
(nii letrosooli kui tamoksifeeni grupis) ja umbes 40%-l patsientidest pikendatud adjuvantravi korral
(nii letrosooli kui platseebo grupis). Üldiselt olid kõrvaltoimed peamiselt kerge või keskmise
raskusega ja enamasti seotud östrogeenide taseme langusest tulenevate normaalsete farmakoloogiliste
toimetega (nt kuumahood).

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks kuumahood, artralgia, iiveldus ja
väsimus. Paljusid kõrvaltoimeid võib seostada östrogeeni taseme langusest tingitud normaalsete
farmakoloogiliste toimetega (nt kuumahood, alopeetsia ja vaginaalsed veritsused).

Pärast standardset adjuvantravi tamoksifeeniga, kui jälgimisperiood oli keskmiselt 28 kuud, täheldati
järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga seoses oluliselt sagedamini kui platseeboga (põhjuslikust seosest
sõltumata) ­ kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs
7,0%). Valdav osa nendest kõrvaltoimetest ilmnes esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanute hulgas
oli osteoporoosi ja luumurdude sagedus võrreldes platseeboga suurenenud, kuid mitte oluliselt
(vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).

Pikendatud adjuvantravi korral (ravi kestus letrosooliga keskmiselt 47 kuud ja platseeboga 28 kuud)
täheldati järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga seoses oluliselt sagedamini kui platseeboga (põhjuslikust
seosest sõltumata): kuumahood (60,3% vs 52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs 26,8%) ja müalgia
(15,8% vs 8,9%). Valdav osa nendest kõrvaltoimetest ilmnes esimese raviaasta jooksul.
Platseeborühma patsientidel, kes läksid üle letrosoolile, täheldati sarnast üldiste kõrvaltoimete mustrit.
Letrosooli saanute hulgas oli osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus võrreldes platseeboga
suurenenud igal ajahetkel pärast randomiseerimist (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs 7,2%).
Letrosoolile üle läinud patsientidel täheldati osteoporoosi esmadiagnoosina suvalisel ajahetkel pärast
üleminekut 3,6%-l patsientidest, samas kui luumurdusid täheldati suvalisel ajahetkel pärast üleminekut
5,1%-l patsientidest.

Adjuvantravis täheldati letrosooli ja tamoksifeeni saanutel järgmisi kõrvalnähtusid sõltumata põhjusest
suvalisel randomiseerimisele järgneval ajahetkel: trombemboolilised nähud (vastavalt 1,5% vs 3,2%,
P<0,001), stenokardia (vastavalt 0,8% vs 0,8%,), südamelihase infarkt (vastavalt 0,7% vs 0,4%) ja
südamepuudulikkus (vastavalt 0,9% vs 0,4%, P=0,006).

Letrosooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud
tabelis 1.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on esitatud sagedusjaotuste kaupa, kõige sagedasemad eespool, kasutades järgmist
esinemissageduste jaotust:
väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni
<1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
kuseteede infektsioonid

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
kasvajast tingitud valu (mitte adjuvant- ja pikendatud adjuvantravi korral)


Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt:
leukopeenia


Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage:
isutus, söögiisu suurenemine, hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt:
üldised tursed


Psühhiaatrilised häired
Sage: depressioon
Aeg-ajalt:
ärevus (sealhulgas närvilisus), ärritatavus


Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu,
pearinglus
Aeg-ajalt:
unisus, unetus, mäluhäired, tundlikkuse häired (sealhulgas paresteesiad ja

hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, ajuveresoonkonna atakid


Silma kahjustused
Aeg-ajalt:
katarakt, silma ärritusnähud, nägemise hägustumine


Südame häired
Aeg-ajalt:
südamekloppimine, tahhükardia


Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:
tromboflebiit (sealhulgas pindmine ja süva tromboflebiit), hüpertensioon,
isheemilised südamekahjustused
Harv:
kopsuarteri trombemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt


Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe,
köha

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt:
kõhuvalu, stomatiit, suukuivus


Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
maksaensüümide aktiivsuse tõus


Naha ja nahaaluskoe häired
Väga sage:
suurenenud higistamine
Sage:
alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapuloosne psoriaasilaadne ja
vesikulaarne lööve)
Aeg-ajalt:
pruuritus, naha kuivus, urtikaaria
Teadmata: angioödeem,
anafülaktilised
reaktsioonid

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
artralgia
Sage:
müalgia, luuvalu, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt:
artriit


Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt:
urineerimise sagenemine


Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
veritsus tupest, tupevoolus, tupekuivus, rindade valulikkus


Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
kuumahood, jõuetus, sealhulgas väsimus
Sage:
üldine halb enesetunne, perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
püreksia, limaskestade kuivus, janu

Uuringud
Sage: kehakaalu
tõus
Aeg-ajalt: kehakaalu
langus

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest üleannustamise juhtudest.
Spetsiifilist antidooti letrosoolile ei ole; ravi on sümptomaatiline ja toetav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümiide inhibiitorid. Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid
(östrogeeni biosünteesi inhibiitorid); kasvajavastased. ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised omadused
Östrogeenide stimuleeriva toime elimineerimine on kasvaja ravi eelduseks juhtudel, kui tuumori koe
kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kasutatakse endokriinravi. Postmenopausis naistel pärinevad
östrogeenid peamiselt neerupealiste androgeenidest (eelkõige androstendioon ja testosteroon), mille
ensüüm aromataasi inhibiitor konverteerib östrooniks ja östradiooliks. Seega saab östrogeenide
sünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida ensüümi aromataasi inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib seeläbi ensüümi aromataasi, mille tulemusena väheneb
östrogeenide süntees kõikides kudedes.

Tervetel postmenopausis naistel vähendab ühekordne 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annus
östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis vastavalt 75...78% ja 78% võrreldes algtasemega.
Maksimaalne supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel vähendab ööpäevane annus 0,1 mg kuni
5 mg kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni
75...95% võrreldes algtasemega. Annuse 0,5 mg ja sellest suurema annuse kasutamisel on östrooni ja
östroonsulfaadi sisaldus paljudel juhtudel allpool määratavat taset, viidates sellele, et selliste annuste
kasutamisega saavutatakse östrogeeni tugevam supressioon. Kõikidel patsientidel säilis östrogeeni
supressioon kogu ravi vältel.

Letrosooli aromataasi aktiivsuse inhibeerimine on kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste
steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis naistel, keda raviti letrosooli ööpäevaste
annustega 0,1 mg kuni 5 mg, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-
deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini
aktiivsuses. Pärast annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg 6 ja 12 nädalat kestnud
ravi tehtud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni ega kortisooli produktsiooni
langust. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud muutusi androgeenide (androstendioon ja testosteroon)
plasmakontsentratsioonis pärast 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg üksikannuse manustamist või
androstendiooni plasmakontsentratsioonis postmenopausis naistel pärast ravi ööpäevaste annustega
0,1 mg kuni 5 mg, mis viitab sellele, et östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide
prekursorite kumuleerumist. Letrosool ei mõjuta LH ja FSH taset plasmas, samuti kilpnäärme
funktsiooni hinnatuna TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testidega.

Adjuvantravi
Mitmekeskuselises topeltpimedas uuringus randomiseeriti 8000 postmenopausis naist, kellel oli
eemaldatud varane hormoonretseptor-positiivne rinnanäärmekartsinoom, saamaks ühte järgnevast
raviskeemist:

1. võimalus:
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat
C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgneb letrosool 3 aastat
D. letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat.

2. võimalus:
A. tamoksifeen 5 aastat
B. letrosool 5 aastat

Tabelis 2 toodud andmed peegeldavad kummagi randomiseerimisvõimaluse monoravi gruppide ja
kahe vahetuvat ravi saanud grupi tulemusi. Vahetuva ravi grupi tulemusi koguti kuni 30 päeva jooksul
pärast ravimi vahetamist. Monoravi ja vahetuva ravi analüüs viiakse läbi pärast vajaliku hulga
haigusjuhtude ilmnemist.

Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, sh 76% patsiente üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti) 5 aastat või
kauem.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS), mida hinnati kui aega
randomiseerimisest kuni varaseima lokoregionaalse või kaugmetastaasi tekkimiseni (relaps),
invasiivse kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkimiseni, teise (mitte rinna) primaartuumori
tekkimiseni või surmani mis tahes põhjusel. Võrreldes tamoksifeeniga vähendas letrosool haiguse
taastekke riski 19% (riskisuhe 0,81; p=0,003). 5-aasta haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli grupis
84,0% ja tamoksifeeni grupis 81,4%. Letrosool-raviga saavutatud haigusvaba elulemuse paremus
ilmnes juba pärast 12-kuulist ravi ja see püsis ka pärast 5-aastast ravi. Samuti vähendas letrosool
võrreldes tamoksifeeniga oluliselt haiguse taastekke riski sõltumata sellest, kas eelnevalt oli saadud
adjuvantset keemiaravi (riskisuhe 0,72; p=0,018) või mitte (riskisuhe 0,84; p=0,044).

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Kokku teatati 358 surmajuhtumist (166 letrosooli
grupis ja 192 tamoksifeeni grupis). Üldise elulemuse osas ei olnud ravigruppide vahel statistiliselt
olulist erinevust (riskisuhe 0,86; p=0,15). Kaugmetastaasideta elulemus, mis on üldise elulemuse
surrogaatmarker, oli statistiliselt erinev nii üldiselt (riskisuhe 0,73; p=0,001) kui eelnevalt määratletud
kihitatud alagruppides. Letrosool vähendab oluliselt süsteemse ebaõnnestumise riski 17% võrra
võrreldes tamoksifeeniga (riskisuhe 0,83; p=0,02).

Kontralateraalse rinnanäärmevähi esinemissagedus oli letrosooli grupis küll väiksem, kuid siiski mitte
statistiliselt olulisel määral (riskisuhe 0,61; p=0,09). Lümfisõlmede haaratuse alusel läbi viidud
haigusvaba elulemuse uurimuslik analüüs näitas, et lümfisõlmede haaratusega rinnavähi patsientidel
vähendas letrosool haiguse taastekke riski statistiliselt oluliselt enam kui tamoksifeen (riskisuhe 0,71;
95% UV 0,59, 0,85; p=0,0002), samal ajal kui lümfisõlmede haaratuseta rinnavähi korral ei olnud
erinevus ravide vahel statistiliselt oluline (riskisuhe 0,98; 95% UV 0,77; 1,25; p=0,89). Ravi
väiksemat kasu lümfisõlmede haaratuseta rinnavähi patsientidel kinnitas ka uurimuslik koosmõju
analüüs (p=0,03).

Letrosool-ravi saanud patsientidel esines vähem teist pahaloomulist kasvajat kui tamoksifeen-ravi
saanutel (1,9% vs 2,4%). Eelkõige oli letrosool-ravi saanute seas väiksem endomeetriumi vähi
esinemissagedus (0,2% vs 0,4%).

Vaata tabeleid 2 ja 3, kus on tulemused toodud kokkuvõtvalt. Tabelis 4 esitatud tulemuste aluseks
olevasse analüüsi ei kaasatud 1. randomiseerimisvõimaluse kahte vahetuva ravi gruppi ehk analüüsiti
ainult monoravi gruppe:


Tabel 2 Haigusvaba ja üldine elulemus (ravikavatsusega patsiendid, ITT)

Letrosool Tamoksifeen Riskisuhe
P-väärtus1
N=4003
N=4007
(95 % CI)
Haigusvaba elulemus (esmane)-




haigusjuht (protokollis
351
428
0.81 (0.70, 0.93) 0.0030
määratletud)
Kaugmetastaasideta elulemus
184
249
0.73 (0.60, 0.88) 0.0012
(metastaasid) (teisene)
Üldine elulemus (teisene)
166
192
0.86 (0.70, 1.06) 0.1546
surmajuhtude arv (kokku)
Süsteemne haigusvaba elulemus
323
383
0.83 (0.72, 0.97) 0.0172
(teisene)
Kontralateraalne rinnanäärmevähk 19
31
0.61 (0.35, 1.08) 0.0910
(invasiivne) (teisene)
CI = usaldusintervall,
1 Logaritmiline astaktest, kihitatud vastavalt randomiseerimisvõimalusele ja adjuvantsele
keemiaravile


Tabel 3 Haigusvaba ja üldine elulemus vastavalt lümfisõlmede haaratusele ja eelnevale adjuvantsele
keemiaravile (ravikavatsusega patsiendid, ITT)

Riskisuhe, 95% CI usaldusintervall
P-väärtus1

Haigusvaba elulemus
Lümfisõlmede haaratus


- positiivne
0.71 (0.59, 0.85)
0.0002
- negatiivne
0.98 (0.77, 1.25)
0.8875
Eelnev adjuvantne keemiaravi


- jah
0.72 (0.55, 0.95)
0.0178
- ei
0.84 (0.71, 1.00)
0.0435
Üldine elulemus


Lümfisõlmede haaratus


- positiivne
0.81 (0.63, 1.05)
0.1127
- negatiivne
0.88 (0.59, 1.30)
0.5070
Eelnev adjuvantne keemiaravi


- jah
0.76 (0.51, 1.14)
0.1848
- ei
0.90 (0.71, 1.15)
0.3951
Kaugmetastaasideta elulemus


Lümfisõlmede haaratus


- positiivne
0.67 (0.54, 0.84)
0.0005
- negatiivne
0.90 (0.60, 1.34)
0.5973
Eelnev adjuvantne keemiaravi


- jah
0.69 (0.50, 0.95)
0.0242
- ei
0.75 (0.60, 0.95)
0.0184
CI = usaldusintervall
1 tõenäosuse tase Coxi regressioonimudel järgi

Tabel 4 Esmane üldanalüüs: efektiivsuse tulemusnäitajad vastavalt randomiseerimisvõimaluse
monoravi gruppidele (ravikavatsusega patsiendid, ITT)
Tulemusnäitaja Võimalus
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
Haigusvaba elulemus
1
Juhud / n
100 / 1546
137 / 1548
(esmane, protokolli-järgne)


(95% CI), 0.73 (0.56, 0.94), 0.0159
P

2
Juhud / n
177 / 917
202 / 911


(95% CI), 0.85 (0.69, 1.04), 0.1128
P

Üldine
Juhud / n
277 / 2463
339 / 2459


(95% CI), 0.80 (0.68, 0.94), 0.0061
P





Haigusvaba elulemus (v.a
1
Juhud / n
80 / 1546
110 / 1548
teised pahaloomulised
kasvajad)


(95% CI), 0.73 (0.54, 0.97), 0.0285
P

2
Juhud / n
159 / 917
187 / 911


(95% CI), 0.82 (0.67, 1.02), 0.0753
P

Üldine
Juhud / n
239 / 2463
297 / 2459


(95% CI), 0.79 (0.66, 0.93), 0.0063
P





Kaugmetastaasideta
1
Juhud / n
57 / 1546
72 / 1548
elulemus (teisene)


(95% CI), 0.79 (0.56, 1.12), 0.1913
P

2
Juhud / n
98 / 917
124 / 911



(95% CI), 0.77 (0.59, 1.00), 0.0532
P

Üldine
Juhud / n
155 / 2463
196 / 2459



(95% CI), 0.78 (0.63, 0.96), 0.0195
P





Üldine elulemus (teisene)
1
Juhud / n
41 / 1546
48 / 1548


(95% CI), 0.86 (0.56, 1.30), 0.4617
P

2
Juhud / n
98 / 917
116 / 911


(95% CI), 0.84 (0.64, 1.10), 0.1907
P

Üldine
Juhud / n
139 / 2463
164 / 2459


(95% CI), 0.84 (0.67, 1.06), 0.1340
P
p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, kihitatud adjuvantse keemiaravi alusel iga
randomiseerimisvõimaluse jaoks ja randomiseerimisvõimaluse alusel ja adjuvantse
keemiaravi alusel üldanalüüsi jaoks

Ravi keskmine pikkus (ohutuse hindamiseks kasutatud patsiendid) oli 25 kuud, 73% patsientidest sai
ravi enam kui 2 aastat, 22% patsientidest enam kui 4 aastat. Jälgimisperioodi keskmine pikkus oli nii
letrosooli kui tamoksifeeni grupis 30 kuud.

Uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatati 78%-l letrosool-ravi saanud patsientidest ja 73%-l
tamoksifeen-ravi saanud patsientidest. Letrosooliga seostatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid
kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus. Neist ainult artralgiat esines
letrosooli saanute seas oluliselt sagedamini kui tamoksifeeni saanute seas (20% vs 13%). Letrosoolravi
seostati osteoporoosi suurema riskiga (2,2% vs 1,2%). Üldiselt, sõltumata põhjusest, teatati
kardiovaskulaarsetest/tserebrovaskulaarsetest juhtudest mis tahes ajahetkel pärast randomiseerimist
sarnasel patsientide osakaalul mõlemas ravigrupis (10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksifeeni
grupis). Nende seas trombemboolia juhtudest teatati oluliselt harvem letrosooli grupis (1,5%) kui
tamoksifeeni grupis (3,2%) (p<0,001), samal ajal kui südamepuudulikkusest teatati oluliselt
sagedamini letrosooli grupis (0,9%) kui tamoksifeeni grupis (0,4%) (p=0,006). Nende patsientide seas,
kellel üldkolesterooli sisaldus seerumis oli enne uuringut normi piires, suurenes see näit enam kui 1,5
korda üle normväärtuse ülemise piiri 5,4%-l patsientidest letrosooli grupis võrreldes 1,1%-ga
tamoksifeeni grupis.

Pikendatud adjuvantravi
Mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti
enam kui 5100 postmenopausis, hormoonretseptor-positiivse või teadmata retseptorstaatusega esmase
rinnanäärmevähiga naist, kes pärast 4,5...6-aastast adjuvantset tamoksifeen-ravi olid
progressioonivabad, saama kas letrosooli või platseebot.

Lõppanalüüsil pärast keskmiselt 28 kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti kuni 38 kuud) ilmnes, et
võrrelduna platseeboga vähenes haigestumuse risk 42% (riski määr, hazard ratio 0,58, P=0,00003).
Sensitiivsusanalüüs kinnitas saadud andmete olulisust. Statistiliselt oluline eelis oli täheldatav
letrosooli grupis sõltumata kasvaja levikust lümfisõlmedesse (Npos) või mitte (Nneg) ­ riski määr
0,48, P=0,002 (Nneg grupis); riski määr 0,61, P=0,002 (Npos grupis).

Sekundaarse tulemusväljundi üldine elulemus (ÜE) analüüsiks kogunes andmeid 113 surmajuhust (51
Femara, 62 platseebogrupis). Sõltumata kasutatud ravist puudus oluline erinevus üldises elulemuses
kogu uuringu kokkuvõttes (riski määr 0,82, P=0,29).

Hiljem jätkus uuring pimemenetluseta ja platseeborühma patsiendid võisid soovi korral üle minna
letrosooli rühma. Pärast pimemenetluse lõppu soovis 60% platseeborühma patsientidest üle minna
letrosooli rühma (so pikendatud hilise adjuvantravi populatsioon). Platseebolt letrosoolile üle läinud
patsiendid olid keskmiselt 31 kuud (14 kuni 79 kuud) olnud ilma tamoksifeeni adjuvantravita.

Keskmiselt 49-kuulise jälgimisperioodi järgselt tehti kaasajastatud intent-to-treat analüüsid. Letrosooli
rühmas jälgiti vähemalt 30% patsientidest 5 aastat ja 59% jälgiti vähemalt 4 aastat. Haigusevaba
elulemuse kaasajastatud analüüsi järgi vähendas letrosool oluliselt rinnanäärmevähi retsidiivi tekke
ohtu võrreldes platseeboga (riski määr 0,68; 95% CI 0,55;0,83; P=0,0001). Letrosool vähendas ka
oluliselt vastaspoolse invasiivse rinnanäärmevähi tekke tõenäosust ­ 41% võrreldes platseeboga
(tõenäosuste suhe 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Pikaajalise haigusevaba elulemuse või üldise
elulemuse osas ei olnud olulisi erinevusi.

Luu mineraalse tiheduse (ingl. k. bone mineral density, BMD) alamuuringu (kaasatud oli 226
patsienti) kaasajastatud tulemused (jälgimisperioodi keskmine kestus 40 kuud) näitasid, et letrosooli
saanud patsientidel vähenes puusaluu BMD 2 aasta jooksul võrreldes ravieelsega rohkem (keskmine
BMD langus puusaluus 3,8% võrreldes keskmiselt 2,0% langusega platseeborühmas) (P=0,012,
bisfosfanaatide kasutamisega kohandatult P=0,018). Letrosooli saanud patsientidel vähenes ka
lülisamba nimmelülide BMD rohkem, kuigi mitte oluliselt.

Kaltsiumi ja D-vitamiini samaaegne manustamine oli BMD alamuuringus kohustuslik.

Lipid alamuuringu (kaasatud oli 347 patsienti) kaasajastatud tulemustest (jälgimisperioodi keskmine
kestus 50 kuud) ei ilmne letrosooli ja platseebot saanute vahel olulisi erinevusi üldkolesterooli või
ükskõik millise lipiidi fraktsiooni osas.

Põhiuuringu kaasajastatud analüüsi kohaselt täheldati kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 11,1%
letrosooli saanud patsientidest võrreldes 8,6%-ga platseeborühmas. Nendeks kõrvalnähtudeks olid
muuhulgas müokardi infarkt (letrosooliga 1,3%, platseeboga 0,9%); kirurgilist ravi vajav stenokardia
(letrosooliga 1,0%, platseeboga 0,8%); esmane või süvenev stenokardia (letrosooliga 1,7%,
platseeboga 1,2%), trombemboolilised nähud (letrosooliga 1,0%, platseeboga 0,6%) ja
tserebrovaskulaarne atakk (letrosooliga 1,7%, platseeboga 1,3%).

Üldistes füüsilistes ja vaimsetes skoorides olulisi erinevusi ei täheldatud, mis lubab oletada, et
letrosool ei halvenda platseeboga võrreldes elukvaliteeti.
Patsientide enesehinnanguskaaladel täheldati platseebo eelistamist ravimile eeskätt kehalise
üldseisundi, füüsiliste valude, elujõulisuse, seksuaalsuse ja vasomotoorsete näitajate osas. Neid
muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks, kuigi need on statistiliselt olulised.

Esimese rea ravi
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on 2,5 mg letrosooli ja 20 mg
tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravis võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. 907 naise hulgas oli letrosool efektiivsem kui tamoksifeen järgmiste näitajate osas: aeg
haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi
ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu. Tulemused on esitatud tabelis 5:

Tabel 5 Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisperioodi kohta
Tulemusnäitaja Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454
Ajavahemik
Mediaan
9,4 kuud
6.0 kuud
progresseerumiseni

(95% CI mediaani
(8.9, 11.6 kuud)
(5.4, 6.3 kuud)
kohta)


0.72

(95% CI riskimäära
(0.62, 0.83)
kohta)

P
<0.0001
Objektiivse ravivastuse CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
määr

(95% CI määra kohta) (28, 36%)
(17, 25%)

Tõenäosuste suhe
1.78

(95% CI tõenäosuste (1.32, 2.40)
suhte kohta)

P
0.0002
Üldise kliinilise kasu
CR+PR+NC 24
226 (50%)
173 (38%)
määr
nädalat

Tõenäosuste suhe
1.62

(95% CI tõenäosuste (1.24, 2.11)
suhte kohta)

P
0.0004
Ajavahemik ravi
Mediaan
9.1 kuud
5.7 kuud
ebaõnnestumiseni

(95% mediaani kohta) (8.6, 9.7 kuud)
(3.7, 6.1 kuud)

Riskimäär
0.73

(95% CI riskimäära
(0.64, 0.84)
kohta)

P
<0.0001

Letrosooli rühmas oli ajavahemik haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus
oluliselt parem kui tamoksifeeni saanutel nii teadmata hormoonretseptori staatusega kui ka
hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel. Samamoodi oli letrosooli rühmas ajavahemik
haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oluliselt parem, sõltumata sellest,
kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Ajavahemik haiguse progresseerumiseni oli
letrosooli rühmas oluliselt pikem, sõltumata haiguse domineeriva kolde asukohast. Keskmine
ajavahemik progresseerumiseni oli letrosooli saanutel ligi kaks korda pikem ainult pehmete kudede
haaratuse korral (keskmiselt 12,1 kuud letrosooli rühmas vs 6,4 kuud tamoksifeeni rühmas) ja
vistseraalsete metastaasidega patsientidel (keskmiselt 8,3 kuud letrosooli rühmas vs 4,6 kuud
tamoksifeeni rühmas). Ravivastus oli letrosooli rühmas oluliselt parem ainult pehmete kudede
haaratuse korral (50% letrosooli rühmas vs 34% tamoksifeeni rühmas) ning vistseraalsete metastaaside
korral (28% letrosooli rühmas vs 17% tamoksifeeni rühmas).

Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerudes ravirühma vahetada või uuringus
osalemise lõpetada. Umbes 50% patsientidest vahetas uuringurühma teise ravimi vastu ja vahetus
toimus 36 kuu jooksul. Keskmised ajavahemikud ravirühma vahetuseni olid 17 kuud (letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga andis keskmiseks üldiseks
elulemuseks 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeeni rühmas (logranktest P=0,53; ei ole oluline).
Paremat elulemust seostati letrosooliga kuni vähemalt 24 kuuni. 24-kuulise raviperioodi lõpuks oli
elulemus letrosooli rühmas 64% võrreldes 58% tamoksifeeni rühmas. Üldise elulemuse vähest
erinevust letrosooli rühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus ravirühma.

Endokriinse ravi kestus kokku (,,ajavahemik kemoteraapiani") oli letrosooli saanutel oluliselt pikem
(keskmiselt 16,3 kuud, 95% CI 15 kuni 18 kuud) kui tamoksifeeni saanutel (keskmiselt 9,3 kuud, 95%
CI 8 kuni 12 kuud) (logrank P=0,0047).

Teise rea ravi:
Kahe erineva letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel on võrreldud vastavalt
megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Ajavahemik haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli saanutel oluliselt pikem kui
megestroolatsetaati saanutel (P=0,07). 2,5 mg letrosooli rühmas täheldati võrreldes
megestroolatsetaadiga statistiliselt olulist erinevust tuumori üldises ravivastuses (24% vs 16%, P=0,04)
ja ajavahemikus ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldise elulemuse osas ei olnud ravirühmade vahel
olulisi erinevusi (P=0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi saanutel oluliselt
erinev (P=0,06). Letrosool oli aminoglutetimiidist parem selliste näitajate osas nagu ajavahemik
haiguse progresseerumiseni (P=0,008), ajavahemik ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine
elulemus (P=0,002).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Letrosool imendub soolestikust kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga 1 tund vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax: tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Sellist vähest mõju imendumiskiirusele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu
võib letrosooli võtta sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Umbes 60% letrosoolist seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (55%). Letrosooli sisaldus
erütrotsüütides on umbes 80% plasmasisaldusest. Pärast 2,5 mg 14C-ga märgistatud letrosooli
manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Süsteemne
ekspositsioon metaboliitidele on seega madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Selle
jaotusruumala on tasakaaluolekus umbes 1,87±0,47 l/kg.

Metabolism ja eliminatsioon
Letrosooli peamine eliminatsiooni tee on metaboolne kliirens (CLm=2,1 l/h) farmakoloogiliselt
inaktiivseks karbinoolmetaboliidiks, aga see on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga
(umbes 90 l/h). On leitud, et selleks metaboliidiks suudavad letrosooli konverteerida tsütokroom P450
isoensüümid 3A4 ja 2A6, kuid nende individuaalset mõju letrosooli kliirensile in vivo ei ole
tuvastatud.
Koostoime uuringus tsimetidiiniga, mis teadaolevalt inhibeerib ainult 3A4 isoensüümi, ei leitud
letrosooli kliirensi langust, mis viitab asjaolule, et in vivo mängib 2A6 isoensüüm kogukliirensile
olulist rolli. Selles uuringus täheldati ka kerget AUC langust ja Cmax tõusu.
Vähemtähtsate tuvastamata metaboliitide moodustumine ja otsene eliminatsioon neerude kaudu ja
roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eliminatsioonis. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-ga
märgistatud letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli uriinis
määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest ja roojas 3,8±0,9%. Kuni 216 tunni möödudes oli vähemalt
75% uriinist tuvastatavast radioaktiivsusest (84,7 ± 7,8% annusest seostatav karbinoolmetaboliidi
glükuroniidiga, umbes 9% kahe tuvastamata metaboliidiga ja 6% muutumatul kujul letrosooliga.

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on umbes 2 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse
püsikontsentratsioon 2 kuni 6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on
umbes 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist saavutatav kontsentratsioon,
seejuures on see 1,5 kuni 2 korda kõrgem, kui võiks eeldada pärast ühekordset annustamist
saavutatavate kontsentratsioonide põhjal, mis viitab letrosooli kergelt mittelineaarsele
farmakokineetikale igapäevaselt 2,5 mg manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul,
võib järeldada, et letrosool ei kuhju organismi.

Letrosooli farmakokineetika ei sõltu patsiendi vanusest.

Patsientide erirühmad
Erineva neerupuudulikkuse astmega (24 tunni kreatiniin kliirens 9...116 ml/min) vabatahtlikel
patsientidel läbiviidud uuringus ), ei ilmnenud pärast ühekordset 2,5 mg letrosooli annustamist mingit
mõju letrosooli farmakokineetikale ega karbinol metaboliitide glükuroniidide eritumisele uriiniga.
Metaboliitide Cmax, AUC ja poolväärtusaega ei ole määratud.

Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooni tasemega isikutel oli mõõduka maksapuudulikkusega
(Child-Pugh aste B) vabatahtlikel keskmine AUC 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga
isikutel, kuid need jäid siiski viimastel esinevate väärtuste vahemikku. Uuringus, milles võrreldi
letrosooli farmakokineetikat pärast ühekordset annustamist 8-le maksatsirroosiga ja raske
maksapuudulikkusega (Child-Pugh aste C) mehele ja tervele vabatahtlikule (n=8), suurenesid AUC ja
t1/2 vastavalt 95% ja 187%.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Mitmed tavapärastel loomadel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset
toksilisust või toksilisust sihtelundi suhtes.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes letrosooli mõõdukas akuutne toksilisus. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel keskmise toksilisuse tunnused.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati vaid
ravimi farmakoloogilist toimet. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid kummalgi
loomaliigil.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid
omadusi.

104 nädalat kestnud kartsinogeensusuuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud tuumorite
esinemist. Emastel rottidel täheldati kõikide kasutatavate annuste korral üksikute healoomuliste ja
maliigsete rinnanäärmekasvajate esinemist.

Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute mõningase
suurenemise ravitavate loomade hulgas. Kuigi ei ole selge kas see oli seotud letrosooli
farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see otsene toime (vt
lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid otsese farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke
ohutusalane järeldus loomkatsetest.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A
Mikrokristalne tselluloos
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Magneesiumstearaat

Tableti kate
Polüvinüülalkohol
Talk
Makrogool 3350
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blister.
Tabletipurk (HDPE), mis on suletud lapsekindla turvakorgiga (HDPE/PP/LDPE).

Pakendi suurused:
Blister: 10, 20, 30, 50, 60, 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.
Tabletipurk: 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78,
220 Hafnarfjördur,
Island


8.
MÜÜGILOA NUMBER

643909


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.09.2009.


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009.