Letroger 2,5 mg

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Letroger 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Letrosool


Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Letroger 2,5 mg ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Letroger 2,5 mg"i võtmist
3. Kuidas Letroger 2,5 mg"i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Letroger 2,5 mg"i säilitada
6. Lisainfo


1. MIS RAVIM ON LETROGER 2,5 MG JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Letroger 2,5 mg kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on
rinnanäärmevähi hormonaalne (või endokriinne) ravi. Rinnanäärmevähi kasv on sageli stimuleeritud
naissuguhormoonide nagu östrogeenide poolt. Letrosool pärsib östrogeenide hulka ensüümide
(aromataas) vahendusel, mis on seotud östrogeenide tootmisega. Selle tulemusena aeglustub või
peatub kasvajarakkude areng ja/või levik keha teistesse osadesse.

Letrosooli kasutatakse rinnanäärmevähi taastekke ennetamiseks. Seda võidakse kasutada pärast
kirurgilist vahelesegamist esimese rea ravina või pärast 5 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga.

Letrosooli kasutatakse ka kaugelearenenud haiguse korral kasvaja leviku pidurdamiseks keha teistesse
osadesse.

Letrosooli kasutatakse:
-
östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ja
-
naistel pärast menopausi ehk menstruatsiooni ärajäämist.


2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE LETROGER 2,5 MG"I VÕTMIST

Ärge võtke Letroger 2,5 mg
-
kui te olete allergiline (ülitundlik) letrosooli või Letroger 2,5 mg"i mõne koostisosa suhtes (vt
lõik 6).
-
kui menstruatsioonid pole lakanud ehk teil ei ole veel menopausi.
-
kui olete rase.
-
kui imetate last rinnaga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Letroger 2,5 mg
-
kui teil on neeru- või maksafunktsiooni häire või haigus.
-
kui teil on esinenud osteoporoosi või on olnud luumurdusid. Letrosool võib esile kutsuda
luukoe hõrenemise või luukoe kao (osteoporoos) östrogeenide vähenemise tõttu teie organismis.
Sellisel juhul määrab teie arst luutiheduse enne ravi algust, ravi ajal ja pärast ravi. Vajadusel alustab
arst ravi või profülaktilist ravi luukoe kao vastu..
Kui mõni eelnevast loetletust kehtib teie kohta, konsulteerige enne ravimi võtmist oma arstiga.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased)
Lapsed või noorukid ei tohi letrosooli kasutada.

Eakad (65-aastased ja vanemad)
65-aastased ja vanemad patsiendid võivad kasutada täiskasvanutele mõeldud annuses letrosooli.

Võtmine koos teiste ravimitega
Letrosool võib mõjutada teiste ravimite toimet. Samuti võivad teised mõjutada letrosooli toimet.
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Letroger 2,5 mg võtmine koos toidu ja joogiga
Toit ja jook ei mõjuta letrosooli.

Rasedus ja imetamine
Te ei tohi Letroger 2,5 mg raseduse või imetamise ajal võtta, kuna see võib last kahjustada.
Kui kahtlustate rasedust, võtke koheselt ühendust oma arstiga.
Letroger 2,5 mg on soovitatav ainult postmenopausis naistele. Siiski, kui te olete hiljuti jõudnud
postmenopausi või olete perimenopausis, arutab arst teiega enne letrosooli võtmist rasedustesti
teostamise ja kontraseptsiooni vajaduse üle, kuna teil võib olla veel võimalus rasestuda.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ärge juhtige autot või käsitsege masinaid kui tunnete peapööritust, väsimust, unisust või üldist halba
enesetunnet.

Oluline teave mõningate Letroger 2,5 mg koostisainete suhtes
Letroger 2,5 mg sisaldab piimasuhkrut laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid,
peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.


3. KUIDAS LETROGER 2,5 MG VÕTTA

Võtke Letroger 2,5 mg"i alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel,
pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Tablett tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie vee või muu vedelikuga.
Tavaline annus on üks tablett üks kord päevas.
Kerge neerufunktsioonihäirega või eakate patsientide puhul ei ole annuse kohaldamine vajalik.

Kui te võtate Letroger 2,5 mg rohkem kui ette nähtud
Kui olete võtnud liigse koguse letrosooli või keegi teine on võtnud juhuslikult teie tablette, võtke
koheselt ühendust oma arstiga, apteekriga või haiglaga.

Kui te unustate Letroger 2,5 mg võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Jätke vahele ununenud annus ja
võtke järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Letroger 2,5 mg võtmise
Ärge lõpetage letrosool-ravi enne eelnevalt oma arstiga konsulteerimata, isegi kui tunnete ennast hästi.
Teie arst ütleb teile kui kaua peate tablette võtma. Vajadusel peate võtma neid kuid või isegi aastaid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.


4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Letroger 2,5 mg põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Enamus kõrvaltoimetest on loomult kerged või mõõdukad ning üldiselt taanduvad mõne päeva kuni
nädala jooksul pärast ravi lõppu. Mõned kõrvaltoimed nagu kuumahood, juuste väljalangemine või
verejooks tupest, võivad olla tingitud östrogeenide vähesusest organismis.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.
Sellised kõrvaltoimed on harvad või esinevad aeg-ajalt (nt esineb vähemalt 1 ravitud patsiendil 10000-
st, aga vähem kui 1 ravitud patsiendil 100-st).
-
kui tunnete nõrkust, paralüüsi või tundlikkuse kadu käes või jalas või mõnes teises kehaosas,
koordinatsiooni kadu, iiveldust või kõne- või hingamistakistust (ajuhäire tunnus, nt insult).
-
kui tunnete ängistavat valu rindkeres, mis tekib järsku (südamehäire tunnus).
-
kui teil tekib hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, südame lõõgisageduse suurenemine,
sinakas nahavärvus või järsku tekkiv valu käes või jalas (veretrombi tekke tunnus).
-
kui teil tekib turse ja punetus piki veeni kulgu, mis on äärmiselt tundlik ning võimalik, et
katsudes valulik.
-
kui teil on palavik, külmavärinad või infektsiooni tõttu suuhaavandid (valgete vererakkude
vähesus).
-
kui teil tekib tõsine, püsiv hägune nägemine.

Kui teil tekib mõni loetletust, pöörduge koheselt oma arsti poole.

Teised kõrvaltoimed võivad olla:

Väga sagedad (esineb vähemalt 1 ravitud patsiendil 10-st)
- suurenenud
higistamine
-
luu- ja liigesvalu (artralgia)
-
kuumahood, väsimus sh jõu kadumine ja nõrkustunne.

Sagedad (esineb vähemalt 1 ravitud patsiendil 100-st, aga vähem kui 1 ravitud patsiendil 10-st)
-
söögiisu tõus või kadu, kolesterooli sisalduse tõus veres
-
kurb meeleolu (depressioon)
- peavalu,
peapööritus
-
iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus
-
juuste väljalangemine ja nahalööve
-
lihasvalu, luuvalu, luukoe kadu või hõrenemine (osteoporoos), mis võivad põhjustada
luumurde mõnedel juhtudel ( vt ka lõik 2)
- kehakaalu
tõus
-
üldine halb enesetunne (nõrkus), käte, käelabade, jalgade, liigeste turse (perifeerne turse).

Aeg-ajalt (esineb vähemalt 1 ravitud patsiendil 1000-st, aga vähem kui 1 ravitud patsiendil 100-st)
- kuseteede
infektsioonid
-
kasvajast tingitud valu
-
valgete vererakkude arvu vähenemine
-
kehaosade turse (üldine ödeem)
-
unisus, insomnia, mäluhäired, tundlikkusehäired (eriti tundepuutlikkus),
maistetundlikkusehäired, ajuinfarkt (tserebrovaskulaarne atakk)
-
läätse tuhmumine (katarakt), silmaärritus, hägune nägemine
-
palpitatsioonid, kiire südame löögisagedus
-
veeniseina põletik, vererõhu tõus, südamehäired (isheemilised atakid)
- hingeldus,
köha
-
kõhuvalu, suulimaskestade põletik, suukuivus
-
maksaensüümide sisalduse suurenemine
- sügelus,
nahakuivus,
nõgestõbi
- liigeste
jäikus
- urineerimissageduse
tõus
-
verejooks tupest, eritus tupest või kuivus, rindade valulikkus
-
palavik, limaskestade kuivus,
- kehakaalu
langus.

Harvad (esineb vähemalt 1 ravitud patsiendil 10000-st, aga vähem kui 1 ravitud patsiendil 1000-st)
-
veretromb kopsuarteris (kopsuemboolia), veretromb arteries (arteriaalne tromboos), insult
(tserebrovaskulaarne infarkt).

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


5. KUIDAS LETROGER 2,5 MG SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge kasutage Letroger 2,5 mg"i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil
pärast "Kõlblik kuni". Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.


6. LISAINFO

Mida Letroger 2,5 mg sisaldab
-
Toimeaine on letrosool. Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
-
Abiained tableti sisus on laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos (E460),
prezelatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükonaat, magneesiumstearaat (E572), kolloidne
ränidioksiid (E551).
Tableti kattes on makrogool, talk (E553b), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), kollane
raudoksiid (E 172).

Kuidas Letroger 2,5 mg välja näeb ja pakendi sisu
Letroger 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased, ümmargused, ühel küljel märgistus
"L900" ja teisel küljel "2,5".

Tabletid on pakendatud blisterpakenditesse 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schlossplatz 1,
8502 Lannach,
Austria

Tootjad
Synthon BV
Microweg 22,
6545 CM Nijmegen
Holland

või

Synthon Hispania S.L.
Castello 1, Poligono Las Salinas
08830 Sant Boi de Llobregat
Hispaania

või

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Saksamaa

või
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria



Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Covalent OÜ
Pärnu mnt 102c
Tallinn 11312
Eesti
Tel: +3726600945
Fax: +3726600946

Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2010

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Letroger 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.

INN. Letrozolum

Abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid, ühel küljel märgistus "L900" ja teisel küljel "2,5".


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi
postmenopausis naistel.
Varases staadiumis östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi
postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta
jooksul.
Kaugelearenenud östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud
antiöstrogeenidega.

Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Letrosooli soovitatav annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel ei ole annuse kohaldamine vajalik.
Adjuvantravis tuleb letrosooli manustamist jätkata 5 aastat või kuni tuumori taastekkeni. Adjuvantravi
kestuse kliinilised kogemused ulatuvad kuni 2 aastani (ravi keskmine kestus oli 25 kuud).
Kliinilised kogemused pikendatud adjuvantraviga ulatuvad kuni 4 aastani (ravi keskmine kestus).
Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmekartsinoomi ravi letrosooliga peab jätkuma kuni
tuumori tõendatud progresseerumiseni.

Lapsed
Pole kohaldatav.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Annuse kohaldamine neerufunktsiooni häirega patsientidel kreatiniini kliirensiga >30 ml/min pole
vajalik.

Andmed neerufunktsioonihäirega patsientide, kelle kreatiniini kliirens < 30 ml/min või
maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientide kohta on ebapiisavad (vt lõik 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

-
ülitundlikkus letrosooli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
-
premenopausaalne endokriinne seisund; rasedus, imetamine (vt lõik 4.6 ja 5.3).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebaselge postmenopausi staatusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist selle kindlaks
väljaselgitamiseks määrata luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH)
ja/või östradiooli tase.

Neerufunktsiooni kahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min.
Nendel patsientidel tuleb hoolikalt hinnata riski/kasu suhet enne letrosooli manustamist.

Maksafunktsiooni kahjustus
Letrosooli toimet on uuritud ainult vähesel arvul metastaseerumata kasvaja ja erineva raskusega
maksakahjustusega patsientidel: kerge kuni mõõdukas ja raske maksakahjustus. Raske
maksakahjustusega (tsirroos ja Child-Pugh järgi aste C) meessoost vabatahtlikel ilma kasvajalise
haiguseta olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg 2...3-korda kõrgemad kui tervetel
vabatahtlikel. Seetõttu tuleb letrosooli kasutada nendel patsientidel ettevaatusega ja ainult pärast
hoolikalt riski/kasu suhte hindamist (vt lõik 5.2).

Toimed luukoele
Letrosool on tugevatoimeline östrogeeni sisaldust langetav aine. Keskmine jälgimise kestvus 30- -
kuulise adjuvantravi ja 49-kuulise pikendatud adjuvantravi pikkus ei võimalda adekvaatselt hinnata
letrosooli pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski. Osteoporoosi ja/või luumurdudega
anamneesis või kõrgendatud osteoporoosi riskiga patsientidel tuleb enne letrosooliga adjuvant- või
pikendatud adjuvantravi alustamist määrata luutihedus ning neid naisi tuleb letrosoolravi ajal ja pärast
ravi osteoporoosi tekke suhtes jälgida. Vajadusel rakendada osteoporoosi profülaktikat või alustada
raviga ning patsienti regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust,
laktaasipuudulikkust või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised koostoimete uuringud tsimetidiiniga ja varfariiniga näitasid, et letrosooli samaaegne
manustamine nende ravimitega ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Kliiniliste uuringute koondandmetest ei ole ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste sageli
kasutatavate ravimitega.
Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamisest koos teiste kasvajavastaste ravimitega.
In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19.
CYP2A6 ei oma olulist rolli ravimi metabolismis. Siiski tuleb olla ettevaatlik letrosooli kasutamisel
koos ravimitega, mis metaboliseeruvad nimetatud isoensüümide vahendusel ja millel on kitsas
terapeutiline indeks.

4.6 Rasedus ja imetamine

Perimenopausis või fertiilsed naised
Arst räägib fertiilses eas naisega rasedustesti teostamise vajalikkusest enne letrosool-ravi algust ja
sobiva kontraseptsiooni meetodi valikust (nt perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud
naised) kuni postmenopausi staatuse täieliku kindlakstegemiseni (vt lõik 4.4 ja 5.3).

Rasedus
Letroger on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Letroger on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Letrosooli kasutamisel on aeg-ajalt täheldatud väsimust ja peapööritust. Seetõttu tuleb autojuhtimisel
või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese ja teise rea ravis ning varajases staadiumis
rinnanäärmevähi adjuvantravi uuringutes oli letrosool üldiselt hästi talutav. Kõrvaltoimeid täheldati
metastaseerunud protsessi ja neoadjuvantravi korral umbes ühel kolmandikul letrosooli saanud
patsientidest ja umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud patsientidel (nii letrosooli kui tamoksifeeni
grupis) ning ligikaudu 40%-l patsientidest pikendatud adjuvantravi korral (nii letrosooli kui ka
platseebo grupis). Kõrvaltoimed olid üldiselt kas mõõduka või keskmise raskusega ja enamasti seotud
östrogeenide taseme langusega (nt kuumahood).

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks kuumahood, artralgia, iiveldus ja
väsimus. Enamikke kõrvaltoimeid võib seostada östrogeeni taseme langusest tingitud normaalsete
farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood, juuste väljalangemine ja vaginaalsed veritsused).

Pärast standardadjuvantravi tamoksifeeniga, mis põhineb keskmiselt 28-kuulisel jälgimisel, täheldati
letrosooliga järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt rohkem kui platseeboga, seda sõltumata
põhjusest: kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs
7,0%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanute
hulgas oli platseeboga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus veidi kõrgem, kuid seda
mitte oluliselt (vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).

Laiendatud adjuvantravi ­ letrosooli keskmine ravi kestus 47 kuud ja platseebo 28 kuud -
kaasajastatud analüüsis täheldati põhjusest sõltumatult järgnevaid kõrvaltoimeid märkimisväärselt
rohkem letrosooliga kui platseeboga: kuumad hood (60,3% vs 52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs
26,8%) ja müalgia (15,8% vs 8,9%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta
jooksul. Platseebo rühmast letrosooli rühma üle viidud patsientidel täheldati üldiste juhtude sama
esinemissagedus. Letrosooli saanute hulgas oli platseeboga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude
esinemissagedus kõrgem igal ajahetkel pärast randomiseerimist (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs
7,2%). Patsientidel, kes viidi üle letrosool-ravile, dignoositi osteoporoosi 3,6% ja luumurde 5,1%
juhtudel igal ajahetkel pärast ravivahetust.

Pärast randomiseerimist letrosooli ja tamoksifeeni gruppidesse esinesid mistahes ajahetkel
adjuvantravis põhjusest sõltumata vastavalt järgmised kõrvaltoimed: trombemboolilised juhud (1,5%
vs 3,2%, P<0.001), stenokardia (0,8% vs 0,8%), müokardi infarkt (0,7% vs 0,4%) ja
südamepuudulikkus (0,9% vs 0,4%, p=0.006).

Ttabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid on teatatud letrosooli kliinilistest uuringutest ja turustusjärgsetest
kogemustest.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise
klassifikatsiooni alusel: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt: (1/1000 kuni
<1/100); harv: (1/10000 kuni <1/1000); väga harv: (<1/ 10000); sealhulgas üksikjuhud.

Tabel 1
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: kuseteede infektsioonid

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt: kasvajast tingitud valu (ei kehti adjuvantravi ja pikaajalise adjuvantravi kohta)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: anoreksia, söögiisu tõus, hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt: üldine ödeem

Psühhiaatrilised häired
Sage: depression
Aeg-ajalt: ärevus (sealhulgas närvilisus), ärrituvus

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, peapööritus
Aeg-ajalt: unisus, insomnia, mäluhäired, düsesteesia (sealhulgas paresteesia ja hüpesteesia),
maitsetundlikkuse häired, ajuverevarustuse häire

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: katarakt, silma ärritusnähud, hägune nägemine

Südame häired
Aeg-ajalt: palpitatsioonid, tahhükardia

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: tromboflebiit (sh pindmine ja süva tromboflebiit), hüpertensioon, südame isheemiline häire
Harv: kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, tserebrovaskulaarne infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe, köha

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt: kõhuvalu, stomatiit, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: suurenenud higistamine
Sage: alopeetsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaformne ja vesikulaarne lööve)
Aeg-ajalt: sügelus, nahakuivus, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage: artralgia
Sage: müalgia, luuvalu, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt: artriit

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: suurenenud urineerimissagedus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: verejooks tupest, eritis tupest, tupekuivus, rindade valulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: kuumahood, väsimus sh asteenia
Sage: jõuetus, perifeerne ödeem
Aeg-ajalt: palavik, limaskestade kuivus, janu

Uuringud
Sage: kehakaalu tõus
Aeg-ajalt: kehakaalu langus

4.9 Üleannustamine

On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.
Spetsiifilist antidooti ei ole. Ravi on sümptomaatiline ja toetav.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümiide inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04
Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrogeeni biosünteesi inhibiitor); antineoplastine aine.

Farmakodünaamiline toime
Östrogeenide kasvustimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega kasvajate ravis juhtudel,
kus tuumori koe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse endokriinset ravi.
Postmenopausis naistel konverteeritakse neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja
testosteroon) ensüüm aromataasi poolt östrooniks ja östradiooliks. Seega saab östrogeenide
biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida ensüüm aromataasi inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Ta seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus ta esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsib ühekordne 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annus östrooni
ja östradiooli sisaldust vereseerumis võrreldes algväärtusega vastavalt 75...78% ja 78%. Maksimaalne
supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsib ööpäevane annus 0,1...5 mg
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega
võrreldes 75...95%. Annuste üle 0,5 mg puhul ei ole östrooni ja östroonsulfaadi tase määratav, mis
näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel
säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosooli aromataasi aktiivsuse inhibeerimine on kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste
steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti letrosooli
0,1...0,5 mg annustega, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni,
11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ja AKTH ja plasmakontsentratsioonis või plasma
rennini aktiivsuses. 6...12-nädalat kestnud ravi järgselt tehtud AKTH stimulatsiooni test 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg päevaste annustega ei näidanud mingit aldosterooni või
kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav
manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli üksikannuse
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni
plasmakontsentratsioonis pärast 1 mg ja 5 mg päevase annuse manustamist, mis viitab sellele, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon TSH,
T4 ja T3-valgu tagasihaarde testides.

Adjuvantravi
Multitsentrilises, topeltpimedas, kliinilises uuringus randomiseeriti 8000 postmenopausis naist, kellel
oli eemaldatud varane hormoonretseptor-positiivne rinnanäärmevähk, jagati ühte järgnevast neljast
grupist.

1. valik:
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat
C. tamoksifeeni 2 aastat, millele järgneb letrosooli 3 aastat
D. letrosooli 2 aastat, millele järgneb tamoksifeeni 3 aastat

2. valik:
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat

Tabelis 2 toodud andmed peegeldavad monoteraapiat saanud uuringugruppide ning vahetuvat ravi
saanud gruppide tulemusi, mida viimaste korral koguti kuni 30 päeva jooksul pärast ravimi
vahetamist. Andmete analüüs, kus võrreldakse monoteraapiat vahelduva raviga viiakse läbi pärast
vajaliku hulga haigusjuhtude informatsiooni kogumist.

Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, sealhulgas 76% patsiente üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti)
5 aastat või kauem.
Kliinilise uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli leida haigusvaba elulemuse määr (DFS), mida hinnati
kui aega randomiseerimisest kuni varajaseima lokoregionaalse või metastaatilise haiguskolde
tekkimiseni esmase haigestumise puhul, invasiivse kontralateraalse rinnavähi arenemiseni, teisese
(mitte rinna) primaartuumori tekkimiseni või surmani mistahes põhjusel.
Letrosool vähendas haiguse taastekke riski 19% võrreldes tamoksifeeniga (riskimäär 0,81; p=0,003).
5 aasta haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli puhul 84% ja tamoksifeeni puhul 81,4%. Haigusvaba
elulemuse perioodi pikenemine oli näha letrosool-ravi puhul juba 12 kuu möödumisel ja see tulemus
püsis ka 5-aastase ravi järgselt. Letrosool vähendas märkimisväärselt haiguse taastekke riski võrreldes
tamoksifeeniga, olenemata sellest kas eelnevalt oli saadud kemoteraapiat (riskimäär 0,72; p=0,018)
või mitte (riskimäär 0,84; p=0,044).

Uuringu teiseseks tulemusnäitajaks oli ,,üldise elulemuse" hinnang, kokku teatati 358 surmajuhtumist,
neist 166 letrosooli ja 192 tamoksifeeni grupis. Üldise elulemuse osas ei leitud gruppide vahel
statistiliselt olulist erinevust (riskimäär 0,86; p=0,15). Kaugmetastaaside vaba elulemus, mis on üldise
elulemuse põhiline indikaator, näitas statistiliselt olulist erinevust nii uuringus üldiselt kui ka erinevate
alagruppide osas (riskimäär 0,73; p=0,001) ning letrosool vähendas statistiliselt oluliselt süsteemse
ebaõnnestumise riski 17% võrra (riskimäär 0,83; p=0,02).

Kuid letrosooli kasuks osutavaid statistiliselt oluliselt erinevusi kontralateraalse rinnavähi esinemises
ei täheldatud (riski määr 0,61; p=0,09). Haigusevaba elulemuse uurimuslikul analüüsil lümfisõlmede
seisundi järgi näidati, et letrosool oli hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel tamoksifeenist
oluliselt parema toimega haiguse taastekke riski suhtes (riskimäär 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002).
Hormoonretseptor-negatiivsete patsientidel puhul olulisi erinevusi ei täheldatud (riskimäär 0,98; 95%
CI 0,77, 1,25; p=0,89). Vähenenud kasu hormoonretseptor negatiivsetel patsientidel kinnitas ka
uurimuslik interaktsiooni analüüs (p=0,03).

Patsientidel, kes said letrosooli, esines vähem sekundaarseid vähivorme (1,9% vs 2,4%). võrreldes
tamoksifeeniga. Emakakaela vähi esinemine oli tamoksifeeniga võrreldes tunduvalt väiksem letrosooli
grupis (0,2% vs. 0,4%).

Tabelites 2 ja 3 on toodud kokkuvõtvad tulemused. Tabelis 4 kokkuvõtvasse analüüsi ei ole kaasatud
kahte 1. randomiseerimise valikus kasutatud ravigruppi:
Tabel 2. Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioon, keda kavatseti ravida)
Tabel 3. Haigusvaba ja üldine elulemus arvestades nodaalset staatust ja eelnevalt saadud adjuvant
(populatsioonis, keda kavatseti ravida)

Tabel 2: Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioon, keda kavatseti ravida)

letrosool
tamoksife
Riskimäär
P -väärtus2
n=4003
en
(95% CI)1
n=4007
Haigusvaba elulemus




(esmane)
351
428
0,81 (0,70, 0,93) 0,0030
- juhud (protokolli alusel,
üldarv)
Kaugmetastaasidevaba
184
249
0,73 (0,60, 0,88) 0,0012
elulemus (metastaasid)
(sekundaarne)
Üldine elulemus




(sekundaarne)
166
192
0.86 (0.70, 1.06) 0.1546
- surmajuhtude
arv
(üldarv)
Süsteemne haigusvaba




elulemus (sekundaarne)
323
383
0,83 (0,72, 0,97) 0,0172
Kontralateraalne




rinnanäärmevähk
19
31
0,61 (0,35, 1,08) 0,0910
(invasiivne) (sekundaarne)
1 CI:
usaldusvahemik
2
Logaritmiline astaktest, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja eelnevale
adjuvantkemoteraapiale

Tabel 3: Haigusvaba ja üldine elulemus lümfisõlmede seisundi alusel ja eelneva
adjuvantkemoteraapiaga (populatsioon, keda kavatseti ravida)

Riskimäär (95% CI)1
p-väärtus2
Haigusvaba elulemus:
Lümfisõlmede seisund


- Positiivne
0,71 (0,59, 0,85)
0,0002
- Negatiivne
0,98 (0,77, 1,25)
0,8875
Eelnev


adjuvantkemoteraapia
0,72 (0,55, 0,95)
0,0178
- jah

0,84 (0,71, 1,00)
0,0435
- ei
Üldine elulemus:


Lümfisõlmede seisund


- Positiivne
0,81 (0,63, 1,05)
0,1127
- Negatiivne
0,88 (0,59, 1,30)
0,5070
Eelnev


adjuvantkemoteraapia
0,76 (0,51, 1,14)
0,1848
- jah

0,90 (0,71, 1,15)
0,3951
- ei
Kaugmetastaasidevaba elulemus:
Lümfisõlmede seisund


- Positiivne
0,67 (0,54, 0,84)
0,0005
- Negatiivne
0,90 (0,60, 1,34)
0,5973
Eelnev


adjuvantkemoteraapia
0,69 (0,50, 0,95)
0,0242
- jah

0,75 (0,60, 0,95)
0,0184
- ei 1 CI:
usaldusvahemik
2
Cox mudeli tõenäosuse aste


Tabel 4: Esmane analüüs: efektiivsuse tulemusnäitajad vastavalt randomiseeritud valikule
monoteraapia rühmas (populatsioon, keda kavatseti ravida)
Tulemusnäitaja
Valik
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
Haigusvaba elulemus
1
Juhud / arv
100/ 1546
137/ 1548
(esmane, protokolli alusel)

(95% CI2), P3
0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2
Juhud / arv
177 / 917
202/ 911


(95% CI), P
0.85 (0,69, 1.04), 0,1128

Üldine Juhud / arv
277 / 2463
339 / 2459


(95% CI), P
0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
Haigusvaba elulemus (välja arvatud 1
Juhud / arv
80/ 1546
110 / 1548
sekundaarsed pahaloomulised
kasvajad)


(95% CI), P
0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2
Juhud / arv
159 / 917
187 / 911


(95% CI), P
0,82 (0,67, 1,02) 0,0753

Üldine Juhud / arv
239 / 2463
297 / 2459


(95% CI), P
0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Kaugmetastaasidevaba elulemus
1
Juhud / arv
57 / 1546
72 / 1548
(sekundaarne)


(95% CI), P
0,79 (0,56, 1,12) 0,1913

2
Juhud / arv
98 / 917
124 / 911


(95% CI), P
0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Üldine Juhud / arv
155 / 2463
196 / 2459


(95% CI), P
0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Üldine elulemus (sekundaarne)
1
Juhud / arv
41 / 1546
48 / 1548


(95% CI), P
0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2
Juhud / arv
98 / 917
116 / 911


(95% CI), P
0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Üldine Juhud / arv
139 / 2463
164 / 2459


(95% CI), P
0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
1
= riskimäär
2
CI = usaldusvahemik
3
P-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, liigendatud vastavalt
randomiseerimisgrupile ja eelneva adjuvantkemoteraapia üldisele analüüsile

Ravi keskmine kestus (sõltuvalt patsientide populatsioonist, keda ohutuse hindamisel kasutati) oli
25 kuud, 73% patsientidest oli ravitud üle 2 aasta ja 22% patsientidest üle 4 aasta. Nii letrosooli kui
tamoksifeeni grupis oli keskmine jälgimisperioodi pikkus 30 kuud.
Põhjuslikult uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatas 78% letrosooliga ravitud patsientidest ja
73% tamoksifeeniga ravitud patsientidest. Letrosooli puhul olid kõige sagedamini esinevad
kõrvaltoimed kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus. Nendest esines ainult
artralgiat sagedamini letrosooli kui tamoksifeeni rühmas (20% vs 13%). Ravi letrosooliga on seostatud
ka suurema osteoporoosi tekkeriskiga (2,2% vs 1,2% tamoksifeenil). Olenemata põhjusest oli üldine
teatatud kardiovaskulaarsete/tserebrovaskulaarsete nähtude arv mistahes ajahetkel pärast
randomiseerimist mõlemas grupis sarnane (10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksifeeni grupis).
Nende hulgas teatati trombemboolilistest juhtudest letrosooli grupis (1,5%) märkimisväärselt
väiksema sagedusega kui tamoksifeeni grupis (3,2%) (p<0,001), kuid südamepuudulikkusest teatati
just letrosooli grupis (0,9%) sagedamini kui tamoksifeeni grupis (0,4%) (p=0,006). Normipiires oleva
seerumi kolesteroolitasemega patsientidel täheldati letrosooli grupis 5,4% patsientidest
kogukolesterooli >1,5 sisalduse suurenemist üle normaalse ülemise piiri võrreldes 1,1% patsientidega
tamoksifeeni grupis.

Pikaajaline adjuvantravi
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus osales rohkem kui
5100 postmenopausis patsienti, kellel oli diagnoositud esmane kas hormoonretseptor-positiivne või
hormoonretseptor teadmata rinnanäärme kasvaja ning kes 4,5 kuni 6 aasta jooksul saadud
tamoksifeeni adjuvantravi järgselt olid progressioonivabad. Patsiendid randomiseeriti kas letrosooli-
või platseebogruppi.

Kaasajastatud analüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti vähemalt
38 kuud) ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes platseeboga haigestumuse taastekke riski 42%
(riskimäär 0,58; p=0,00003). Statistiliselt oluline eelis haiguse vabas elulemuses oli täheldatav
letrosooli grupis sõltumata kasvaja levikust lümfisõlmedesse ­ negatiivne lümfisõlm: riskimäär 0,48;
p=0,002; positiivne lümfisõlm: riskimäär 0,61, p=0,002.
Sekundaarse tulemusnäitaja üldise elulemuse (OS) analüüsiks kogunes andmeid 113 surmajuhust
(letrosool 51,platseebo 62). Sõltumata kasutatud ravist puudus oluline erinevus üldises elulemuses
uuringu kokkuvõttes (riskimäär 0,82, p=0,29).
Uuring jätkus pimendamata meetodil ning platseebo rühma patsiendid võisid soovi korral lülituda
letrosooli rühma. Üle 60% platseebo rühma sobivatest patsientidest otsustasid letrosooli rühma valiku
kasuks pimendamata uuringus (nt hiline laiendatud adjuvantravi populatsioon). Platseebo rühmast
letrosooli rühma lülitunud patsiendid ei saanud tamoksifeen adjuvantravi keskmiselt 31 kuud
(vahemikus 14...79 kuud).
Kaasajastatud analüüs populatsiooni kohta, keda kavatseti ravida, oli teostatud jägimisperioodi kohta
kestusega keskmiselt 49 kuud. Letrosooli rühmas vähemalt 30% patsientidel oli jälimisperiood
kestnud 5 aastat ja 59% vähemalt 4 aastat. Haigusvaba elulemuse kaasajastatud analüüs viitas
letrosooli märkimisväärsele paremusele võrreldes platseeboga (riskimäär 0,68; 95% CI 0,55,0,83;
p=0,0001). Letrosool vähendas märkimisväärselt ka kontralateraalselt uute invasiivsete vähijuhtude
arvu 41% võrra võrreldes platseeboga (riskisuhe 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; p=0,03). Ei olnud
märkimisväärset erinevust kaugmetastaasideta haigusvaba elulemuse või üldise elulemusega.
Luu mineralisatsioonitiheduse (BMD) alamuuringu (226 patsienti) kaasajastatud tulemused
(jälgimisperioodi keskmine kestus oli 40 kuud) näitasid, et teisel raviaastal oli letrosooli saanud
patsientidel BMD enam alanenud puusaluus (keskmine langus 3,8% puusaluu BMD võrreldes
keskmiselt 2% langusega platseebogrupis (P=0,12, kohandatud bisfosfonaatide kasutamisega,
P=0,018) võrreldes algväärtusega.
Letrosooli saavad patsiendid on seotud selgroolülide suurema BMD langusega, kuigi märkimisväärset
erinevust ei ole.

Luu mineraalse tiheduse (BMD) alamuuringus oli kohuslik täiendavalt kasutada kaltsiumi ja D-
-vitamiini preparaate.

Kaasajastatud kokkuvõttes ei näidanud Lipid alamuuringu (hõlmas 347 patsienti) tulemused letrosooli
ja platseebo rühma vahel märkimisväärseid erinevusi üldkolesterooli või mistahes
lipiidifraktsioonides.

Kaasajastatud analüüsi andmetel teatas 11,1% letrosooli rühma patsientidest raviaegsetest
kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest võrrelduna 8,6% platseebo rühmas ümber lülitumiseni. Nende
kõrvalnähtude hulgas oli müokardiinfarkti (letrosool1,3%, platseebo 0,9%); stenokardiat, mis vajas
kirurgilist sekkumist (letrosool 1,0%, platseebo 0,8%), esmast stenokardiat või selle ägenemist
(letrosool 1,7% vs platseebo 1,2%), tromboemboolilisi juhtumeid (letrosool 1,0%, platseebo 0,6%) ja
tserebrovaskulaarseid atakke (letrosool 1,7% vs platseebo 1,3%).

Üldises füüsilises ja vaimses skooris olulisi erinevus ei täheldatud, mis viitab asjaolule, et üldiselt
letrosool võrreldes patseeboga elukvaliteeti ei halvenda.

Patsientide seas läbi viidud ravierinevustega seotud enesehinnangu analüüsil eelistati platseebot, eriti
füüsiliste funktsioonide, keha valulikkuse, elujõulisuse, aga ka seksuaalsete ja vasomotoorsete
parameetrite osas. Kuigi statistiliselt erinevad, ei ole need erisused kliiniliselt olulised.

Esimese rea ravi
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina metastaseerunud
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisel
Muutuja Statistika Letrosool Tamoksifeen
n=453
n=454
Aeg
Mediaan
9.4 kuud
6,0 kuud
proressioonini

(mediaani 95% CI (8,9, 11,6 kuud)
(5,4, 6,3 kuud)
)
Riskimäär

0,72
(riskimäära
95%
(0,62, 0,83)
CI)

P <0,0001
Objektiivne
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
ravivastuse
osakaal
(ORR)

(osakaalu 95% CI) (28, 36%)
(17, 25%)
Riskisuhe

1.78
(riskisuhte
95%
(1,32, 2,40)
CI)

P
0,0002
Üldise kliinilise CR+PR+NC 24 226 (50%)
173 (38%)
kasu osakaal
nädalad
riskisuhe
1,62
(riskisuhte
95%
(1,24, 2,11)
CI)

P
0,0004
Aeg ravi
Median
9,1 kuud
5,7 kuud
ebaõnnestumiseni

(mediaani 95%)
(8,6, 9,7 kuud)
(3,7, 6,1 kuud)
Riskimäär

0,73
(riskimäära
95%)
(0,64,
0,84)

P
<0,0001

Nii aeg haiguse progresseerumiseni kui ka objektiivne ravivastus oli letrosooli kasutamisel oluliselt
pikem kui tamoksifeeni korral nii hormoonretseptor-positiivsetel või hormoonretseptor teadmata
kasvajaga patsientidel. Sarnaselt oli letrosooli kasutamisel ka aeg progressioonini oluliselt pikem ja
ravivastus oluliselt suurem sõltumata sellest kas patsient oli saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või
mitte. Aeg progressioonini ei sõltunud haiguse domineeriva kolde asukohast ning oli letrosooli korral
oluliselt pikem. Keskmine aeg progressioonini oli letrosooli patsientidel peaaegu kaks korda pikem
ainult pehmete kudede haaratuse korral (keskmiselt 12,1 kuud letrosool vs 6,4 kuud tamoksifeen) ja
vistseraalsete metastaasidega patsientidel (keskmiselt 8,3 kuud letrosool vs 4,6 kuud tamoksifeen).
Ravivastus oli letrosool kasutamisel oluliselt kõrgem vaid pehmete kudede haaratuse (50% letrosool
vs 34% tamoksifeen) ning vistseraalsete metastaaside korral (28% letrosool vs 17% tamoksifeen).

Uuringu käigus võisid patsiendid haiguse progresserumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus
osalemise. Umbes 50%-l kõikidest haigetest otsustati vahetada uuringu haru, see toimus valdavalt
36 kuu jooksul. Keskmine aeg uuringuharu vahetamisel oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi tulemuseks oli keskmine elulemus letrosooli grupis
34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmiline astaktest P=0,54, mitteoluline).
Paremat elulemust täheldati 24 kuu kokkuvõttes letrosooli grupis. Elulemus 24 kuu järel oli 64% vs
58% tamoksifeeni grupis. Elulemuse vähest erinevust letrosooli grupis võib selgitada võimalusega
vahetada ravi uuringu käigus.

Endokriinse ravi kestus (aeg kemoteraapiani) oli letrosooli grupis oluliselt pikem (keskmiselt
16,3 kuud, 95% CI 15...18 kuud) kui tamoksifeeni grupis (keskmine 9,3 kuud, 95% CI 8...12 kuud)
(logaritmiline astaktest P=0,0047).

Teise rea ravi
Kahe erineva annuse letrosooli (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naisel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga ja
aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.
Aeg haiguse progresseerumiseni ei olnud kummaski annusegrupis, 2,5 mg letrosooli ja
megestroolatsetaat (P=0,07), oluliselt erinevad.

Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste
näitajate osas nagu üldine tuumori vastus (24% vs 16%, P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni
(P=0,04). Üldine elulemus (p=0,2) ei olnud kummaski grupis statistiliselt oluliselt erinev.

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes
aminoglutetimiidiga (P=0,06). Letrosool oli selliste näitajate osas nagu aeg haiguse
progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine elulemus (P=0,002)
parem kui aminoglutetimiid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%. Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax: 1 tund tühja kõhuga vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax: 129±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu mõju imendumisele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli manustada sõltumata toidukorrast.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega umbes 60%, peamiselt albumiinidega (55%). Erütrotsüütides on
14
letrosooli kontsentratsioon umbes 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg C-märgistatud
letrosooli manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu
esineb metaboliite süsteemselt vähe. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse.
Püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala umbes 1,87±0,47 l/kg.

Metabolism ja eliminatsioon
Letrosooli peamine eliminatsiooni tee on metaboolne kliirens (CLm=2,1 l/h) farmakoloogiliselt
inaktiivseks karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes
90l/h). Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6.
Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke ning
14
eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädalat pärast 2,5 mg C-märgistatud letrosooli manustamist
tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli radioaktiivsus määratav uriinis 88,2±7,6% ja
3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt
75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9% kaks identifitseerimata
metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.
Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on umbes 2 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse
püsikontsentratsioon 2...6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on
7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist, seejuures on see 1,5...2 korda suurem, kui
võiks oodata kontsentratsioonist pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele
mittelineaarsele farmakokineetikale. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse teatud aja jooksul, siis
ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.
Vanus ei mõjutanud letrosooli farmakokineetikat.

Patsientide erirühmad
Uuringus 19 vabatahtlikuga ei ilmnenud erineva neerufunktsiooni (24 h kreatiniini kliirens
9...116 ml/min) mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg ravimi manustamist.
Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooni tasemega isikutega, oli mõõduka maksapuudulikkuse
(Child-Pugh aste B) korral keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga
vabatahtlikel, kuid need jäid siiski samadesse piiridesse. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli
annuse farmakokineetikat 8-l maksatsirroosiga ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh aste C)
patsiendil ja 8-l tervel vabatahtlikul, olid esimese grupis AUC ja t1/2 väärtused suuremad vastavalt
95% ja 187%. Seega tohib letrosooli kasutada nendel patsientidel ettevaatusega pärast riski/kasu suhte
analüüsimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed tavapärastel loomadel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset
toksilisust või toksilisust sihtelundi suhtes.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes letrosooli mõõdukas akuutne toksilisus. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel keskmise toksilisuse tunnused.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati vaid
ravimi farmakoloogilist toimet. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid kummalgi
loomaliigil.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid
omadusi.

104 nädalat kestnud kartsinogeensusuuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud tuumorite
esinemist. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide kasutatavate annuste korral üksikute
healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemist.

Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise
mõningase suurenemise ravitavate loomade hulgas. Ei ole selge kas see oli seotud letrosooli
farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see otsene toime (vt
soovitused lõigus 4.3 ja 4.6).
Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid otsese farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke
ohutusalane järeldus loomkatsetest.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid (E551)

Tableti kate
Makrogool (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister
Pakendi suurused: karbis 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H,
Schlossplatz 1,
8502 Lannach,
Austria


8. MÜÜGILOA NUMBER

612408


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

15.12.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2009.