Lekoklar 250 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

mycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett
250 mg: ookerkollane, ovaalne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on
reljeefmärgis "250".
500 mg: ookerkollane, ovaalne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on
reljeefmärgis "500".


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: tonsillofarüngiit, otiit
(alternatiivina penitsilliinallergia korral), sinusiit, kroonilise bronhiidi ägenemine, pneumoonia, naha-
ja pehmete kudede infektsioon, erütrasm, klamüdioos, atüüpilised mükobakterioosid, mükoplasmoos,
läkaköha, difteeria, kampülobakterioos, Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi
kombineeritud ravi.

Märkus. Klaritromütsiini määramisel tuleb järgida kohalikke ametlikke soovitusi.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Bordetella, Campylobacter, Chlamydia, Corynebacterium
diphtheriae, Corynebacterium minutissimum, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae (esineb
resistentseid tüvesid), Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex,
Mycoplasma, Staphylococcus (esineb resistentseid tüvesid), Streptococcus (välja arvatud
penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (esineb resistentseid
tüvesid), Ureaplasma urealyticum.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja vanemad kui 12-aastased lapsed. Tablette ei tohi purustada ­ need tuleb alla neelata
tervelt, koos piisava koguse vedelikuga (vesi). Ravimi tavaline annus täiskasvanutele on 250...500 mg
kaks korda ööpäevas (kokku 7...14 päeva jooksul).
HIV-infektsiooniga patsientide või Mycobacterium avium kompleksinfektsioonide raviks kasutatav
annus on 1...2 g ööpäevas.
Maksimaalne annus täiskasvanutele on 2 g ööpäevas.

Soovitatav annustamisskeem täiskasvanutele on:
Infektsioon
Annus 2 korda ööpäevas (12
Ravikuuri kestus (päevades)
tunni järel)
Tonsillofarüngiit
250 mg
10 päeva
Äge sinusiit
500 mg
14 päeva
· Kroonilise bronhiidi


ägenemise ja/või


keskkonnatekkese


kopsupõletiku ravi järgmiste

7...14 päeva
tekitajate korral:



250...500 mg

Naha ja pehmete kudede
250 mg
7...14 päeva
infektsioonid

H. pylori (kombinatsioonravis)
250...500 mg
14 päeva
MAC* infektsiooni profülaktika
500 mg

MAC infektsiooni ravi
500...1000 mg
Eluaeg,
(kombinatsioonis)
kui ravivastus on hea
*Mycobacterium avium kompleksinfektsioonid
Nooremad kui 12-aastased lapsed. Tavaline annus alla 12-aastastele lastele on 7,5 mg/kg kaks korda
ööpäevas. Maksimaalne annus lastele on 250 mg kaks korda ööpäevas.
Lekoklar õhukese polümeerikattega tablett ei sobi alla 12-aastastele kehakaaluga alla 30 kg. Soovitatav
on kasutada lastele mõeldud ravimvorme.

Eakad. Täiskasvanutega samad annused.

Helicobacter pylori eradikatsioon täiskasvanutel
H. pylori infektsiooniga seedetrakti haavanditega patsientidel võib klaritromütsiini kasutada annuses
500 mg kaks korda päevas kombinatsioonis 1000 mg amoksitsilliini ning 20 mg omeprasooliga kaks
korda päevas.

Annuste kohandamine maksapuudulikkuse ja/või neerupuudulikkuse korral. Maksapuudulikkusega
patsientidel, kelle neerufunktsioon on normaalne, ei ole preparaadi annuste kohandamine vajalik.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb ravimi annus jagada
kahele annustamiskorrale või annustamisintervalli kahekordistada.

Ravi kestus
Ravi kestus oleneb patsiendi kliinilisest vastusest ning selle määrab arst.
Ravi kestab täiskasvanutel tavaliselt 7 kuni 14 päeva ja lastel 10 päeva.

Manustamisviis
Tablette ei tohi purustada, vaid neelata vähese vedeliku abil tervena alla. Toit ei mõjuta
klaritromütsiini imendumist, kuid võib seda aeglustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus klaritromütsiini ja/või teiste makroliid-antibiootikumide suhtes.
Klaritromütsiini ei tohi manustada koos ergotamiini derivaatidega (tungaltera alkaloididega).
Klaritromütsiini ei tohi manustada koos järgmiste ravimitega: tsisapriid, pimosiid, astemisool ja
terfenadiin. Neid ravimeid ja klaritromütsiini samaaegselt manustanud patsientidel on teatatud
tsispariidi, pimosiidi ja terfenadiini sisalduse tõusust seerumis. Selle tagajärjel võib QT intervall
pikeneda ning tekkida südamerütmi häired, sh vatsakeste virvendus ja torsade de pointes. Sarnaseid
toimeid on täheldatud ka samaaegselt astemisooli ja teisi makroliide manustanud patsientidel.
Kaasasündinud või omandatud QT-aja pikenemine.
Hüpokaleemia korral on klaritromütsiin vastunäidustatud (QTc intervalli pikenemise risk).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Klaritromütsiin eritub peamiselt maksa ja neerude kaudu. Maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb
ravimit manustada ettevaatusega. Ettevaatus on vajalik ka keskmise kuni raske neerufunktsiooni
häirega patsientidele. Klaritromütsiini annuseid tuleb vähendada vastavalt neerukahjustuse
raskusastmele (vt lõik 4.2). Eakatel patsientidel tuleb arvestada neerupuudulikkuse võimalusega.

Linkomütsiini ja klindamütsiini suhtes ülitundlikud patsiendid võivad ülitundlikud olla ka
klaritromütsiini suhtes. Seetõttu tuleb sellistele patsientidele klaritromütsiini manustada ettevaatusega.
Erütromütsiini ja teiste makroliidide, linkomütsiini ja klindamütsiini vahel võib tekkida
ristresistentsus.

Pseudomembranoosse koliidi tekkest on teatatud peaaegu kõikide antibiootikumide puhul (sealhulgas
makroliidid) ning selle raskusaste on olnud kerge kuni eluohtlik. Seetõttu on oluline seda diagnoosi
kaaluda patsientidel, kellel tekib klaritromütsiinravi ajal raske kõhulahtisus.
Pikaajalisel või korduval kasutamisel võivad tekkida superinfektsioonid resistentsete
mikroorganismidega. Superinfektsioonide tekkides tuleb klaritromütsiin ära jätta ning rakendada
vastavat ravi.

QT-intervalli pikenemise ohu tõttu tuleks klaritromütsiini kasutada ettevaatusega, kui patsiendil on
koronaartõbi, ventrikulaarne arütmia, raske südamepuudulikkus, kompenseerimata hüpokaleemia
ja/või hüpomagneseemia, bradükardia (<50 lööki/min) või manustamisel koos ravimitega, mis
pikendavad QT-intervalli. Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või
omandatud QT pikenemine (vt lõik 4.5).
Klaritromütsiini tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kes saavad raviks CYP3A4 indutseerijaid
või ravimeid, mida metaboliseeritakse valdavalt nimetatud ensüümi poolt (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Ravimeid, mida metaboliseeritakse valdavalt nimetatud
ensüümi poolt, tuleb kasutada vaid selgete näidustuste olemasolul (vt lõik 4.5).

Sarnaselt teistele makroliididele võib klaritromütsiin põhjustada myasthenia gravis"e ägenemist või
süvenemist.

Klaritromütsiin pärsib osade HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, mille tulemusel suureneb nende
ravimite sisaldus plasmas (vt lõik 4.5).

Turustamisjärgselt on saadud teateid kolhitsiini toksilisuse kohta klaritromütsiini ja kolhitsiini
samaaegse kasutamise korral, eriti eakatel või neerupuudulikkusega patsientidel. Osadel juhtudel on
see lõppenud surmaga (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed


Järgmiste ravimite või ravimirühmade puhul on teada või arvatakse, et neid metaboliseerivad samad
CYP3A isoensüümid: alprasolaam, karbamasepiin, tsilostasool, tsisapriid, tsüklosporiin, disopüramiid,
tungaltera (ergotamiini) alkaloidid, lovastatiin, metüülprednisoloon, midasolaam, omeprasool, suukaudsed
antikoagulandid (nt varfariin), pimosiid, kinidiin, rifabutiin, rifampiin, sildenafiil, simvastatiin, takrolimus,
terfenadiin, triasolaam ja vinblastiin. Sarnaste mehhanismidega koostoimeid andvad ravimid, mille
metabolismis osalevad teised tsütokroom P450 süsteemi isoensüümid, on muuhulgas fenütoiin, teofülliin
ja valproaat.

Kuigi klaritromütsiini ja omeprasooli sisaldus plasmas võib samaaegse ravi korral suureneda, ei ole
annuseid vaja kohandada. Klaritromütsiini sisaldus plasmas võib suureneda ka siis, kui samaaegselt
võetakse antatsiide või ranitidiini. Annust ei ole vaja kohandada.

Ritonaviir (200 mg 3 korda päevas) pärsib samaaegse ravi korral klaritromütsiini (500 mg 2 korda
päevas) metabolismi, suurendades Cmax, Cmin ja AUC näitajaid vastavalt 31%, 182% ja 77%.
Aktiivse 14-OH-hüdroksü-metaboliidi teke pärsiti peaaegu täielikult. Normaalse neerufunktsiooniga
patsientidel ei ole üldannust vaja vähendada, kuid ei tohi ületada klaritromütsiini maksimaalset annust
1 g. Neerupuudulikkuse korral tuleks kaaluda vajadust annust vähendad.a Kui patsiendi kreatiniini
kliirens on 30 kuni 60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50% ning kreatiniini kliirensi <
30 ml/min korral 75%.

CYP3A4 indutseerijad (rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepuna)
võivad klaritromütsiini metabolismi aktiveerida. Tagajärg võib olla klaritromütsiini subterapeutiline
sisaldus, mis vähendab ravi tõhusust. Kui klaritromütsiin on kindlalt vajalik, võib selle annust olla
vaja vähendada ning tõhusust ja ohutust hoolikalt jälgida. Klaritromütsiini pärsib CYP3A4, mistõttu
tuleb jälgida CYP3A4 indutseerija sisaldust plasmas, kuna see võib tõusta (vt ka vastava CYP3A4
aktiveerija infolehte).

Rifabutiini ja klaritromütsiini üheaegse manustamise tagajärjel rifabutiini kontsentratsioon
vereplasmas suurenes ja klaritromütsiini kontsentratsioon vähenes, suurendades uveiidi riski.

Klaritromütsiini võtmisel koos CYP3A4 indutseerija efavirensiga, väheneb klaritromütsiini AUC
39% ning aktiivse 14-OH-hüdroksü-metaboliidi AUC suureneb 34%.

Klaritromütsiini tablettide mõju teistele ravimitele
Klaritromütsiin on metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 ning transpordivalgu P-glükoproteiini inhibiitor.
Inhibeerimise ulatust on erinevate CYP3A4 substraatide korral raske ette arvata. Seetõttu ei tohi
klaritromütsiini kasutada koos teiste ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid, va kui CYP3A4
substraadi plasmasisaldust, ravitoimet ja kõrvaltoimeid hoolikalt jälgitakse. Kui samal ajal võetakse
klaritromütsiini, võib osutuda vajalikuks vähendada CYP3A4 substraadiks olevate ravimite annuseid.
Teise võimalusena võib need ravimid klaritromütsiinravi ajaks ära jätta.

Ravimid, mis võivad QT-intervalli pikendada
Klaritromütsiin pärsib tsisapriidi ja terfenadiini metabolismi, suurendades terfenadiini sisaldust
plasmas 2 kuni 3 korda. Seda on seostatud QT-intervalli pikenemise ning südame rütmihäiretega, sh
ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste virvendus ja torsades de pointes. Sarnaseid sümptomeid on
kirjeldatud patsientidel, kes on saanud pimosiidi kombinatsioonis klaritromütsiiniga. Samaaegne ravi
klaritromütsiini ning terfenadiini, tsisapriidi või pimosiidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini manustamisel koos kinidiini ja disopüramiidiga on teatatud torsades de pointes
juhtudest. Neid kombinatsioone tuleb seega vältida või kinidiini ja disopüramiidi sisaldust plasmas
hoolikalt jälgida, et annuseid vastavalt kohandada.
Kui klaritromütsiini manustatakse QT-intervalli pikendada võiva ravimiga, tuleb seda teha
ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

HMG CoA reduktaasi inhibiitorid
Klaritromütsiin pärsib osade HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite metabolismi, mille tulemusel
suureneb nende ravimite sisaldus plasmas. Klaritromütsiini ja simvastatiini või lovastatiini saanud
patsientidel on harvadel juhtudel teatatud ravimisisalduse tõusuga plasmas seostatud rabdomüolüüsi.
Klaritromütsiinil võib olla sarnaseid koostoimeid atorvastatiini ning vähesemal määral
tserivastatiiniga. Kui klaritromütsiinravi on näidustatud simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini või
tserivastatiiniga samaaegselt, tuleb patsiente jälgida müopaatia nähtude suhtes.

Vasokonstriktoorse toimega tungaltera preparaadid (nt dihüdroergotamin, ergotamiin)
Tungaltera alkaloide koos makroliididega võtnud patsientidel on kirjeldatud ergotamiinsete
alkaloidide plasmasisalduse tõusuga seotud tungaltera mürgistuse juhte. Nimetatud kombinatsioon on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Bensodiasepiinid
Kui midasolaami on manustatud koos klaritromütsiini tablettidega (250 mg 2 korda päevas), suurenes
midasolaami AUC 2,7 korda pärast midasolaami veenisisest manustamist ning 7 korda pärast
suukaudset manustamist. Vältida tuleb suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini samaaegset
kasutamist. Kui midasolaami manustatakse veenisiseselt koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti
hoolikalt jälgida, et vajadusel annuseid kohandada. Samad ettevaatusabinõud kehtivad ka teiste
bensodiasepiinide puhul, mida metaboliseeritakse üle CYP3A4. Siia alla kuulub eelkõige triasolaam,
kuid ka alprasolaam. Klaritromütsiini ja CYP3A4 vahendusel mittemetaboliseeritavate
bensodiasepiinide (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam) vahelised koostoimed on vähetõenäolised.
.

Tsüklospiriin, tarkolimus ja sirolimus
Suukaudse klaritromütsiini samaaegne kasutamine tsüklosporiini või takrolimusega on põhjustanud
nii tsüklosporiini kui ka takrolimuse enam kui kahekordse Cmin tõusu. Sarnaseid toimeid on oodata ka
sirolimusega. Kui klaritromütsiinravi alustatakse patsientidel, kes juba saavad mõnda neist
immuunsupressiivsetest ravimitest, tuleb tsüklosporiini, takrolimuse või sirolimuse sisaldust plasmas
hoolikalt jälgida ning annuseid vajadusel vähendada. Kui klaritromütsiin nendel patsientidel ära
jäetakse, tuleb taas tsüklosporiini, takrolimuse või sirolimuse sisaldust plasmas jälgida, et annuseid
kohandada.

Digoksiin ja teised toimeained, mida transporditakse glükoproteiin P abil
Klaritromütsiin on transportvalgu glükoproteiin P (Pgp) tugev inhibiitor. See võib põhjustada antud
mehhanismi abil transporditavate toimeainete plasmakontsentratsioonide suurenemist ning võib
suurendada nende jaotumist organites, kus Pgp toimib barjäärina (näiteks KNS). Digoksiini
manustamisel koos klaritromütsiiniga võib digoksiini kontsentratsioon suureneda, ravi alustamise ja
lõpetamise korral klaritromütsiiniga tuleks jälgida plasmakontsentratsioone, sest vajalik võib olla
annust kohandada.

Teofülliin
Teofülliini manustamisel klaritromütsiini saavatele patsientidele on seostatud teofülliini sisalduse
tõusuga plasmas ning võimaliku toksilisusega.

Varfariin
Klaritromütsiini kasutamine varfariini saavatel patsientidel võib varfariini toimeid tugevdada. Neil
patsientidel tuleb sageli jälgida protrombiini aega.

Zidovudiin
Kui klaritromütsiini manustatakse HIV-positiivsetele täiskasvanutele, kes saavad zidovudiini, võib
zidovudiini püsikontsentratsioon seerumis suureneda. Seda saab olulisel määral ära hoida, jättes
klaritromütsiini ja zidovudiini annuste vahele 1...2 tundi. Lastel ei ole selliseid reaktsioone kirjeldatud.

Kolhitsiin
Kolhitsiini on nii CYP3A kui ka P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Klaritromütsiin ja teised makroliidid
võivad CYP3A ja Pgp pärssida. Kui klaritromütsiini ja kolhitsiini manustatakse koos, võib Pgp ja/või
CYP3A pärssimine klaritromütsiini mõjul suurendada kolhitsiini AUC-d. Patsiente tuleks jälgida
kolhitsiini toksilisuse kliiniliste sümptomite suhtes (vt lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Andmetest klaritromütsiini kasutamise kohta enam kui 200 raseduse esimese trimestri jooksul ei ole
ilmnenud selgeid tõendeid ravimi loodet või vastsündinut kahjustava toime kohta. Piiratud arvul
rasedatel, kes said ravimit esimesel trimestril, võis suureneda abortide risk. Praeguseks puuduvad
asjakohased epidemioloogilised andmed.

Osad loomkatsed hiirte, rottide, küülikute ja ahvidega ei välista kahjulikku toimet embrüo ja loote
arengule. Võimalik risk inimesele ei ole teada. Klaritromütsiini tohib rasedatele manustada ainult
hädavajadusel pärast kasu ja riski hoolikat kaalumist.

Imetamine
Klaritromütsiin ja tema aktiivsed metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu võib imikul tekkida
kõhulahtisus ja limaskestade seennakkus, mis võib tingida imetamise katkestamise. Arvestada tuleb ka
võimaliku sensibiliseerumisga. Emale ravist saadavat kasu tuleb kaaluda võimalike riskidega imikule.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed, mis viitaksid, et ravim mõjutab autojuhtimise võimet. Autot juhtides ja masinatega
töötades tuleb pidada silmas võimalikke kõrvaltoimeid, nagu pearinglus, vertiigo, segasus ja
orientatsioonihäired (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Klaritromütsiini tablette võtvatel täiskasvanutel on kõige sagedamini registreeritud järgmisi
kõrvaltoimeid: kõhulahtisus (3%), iiveldus (3%), maitsetundlikkuse muutused (3%), düspepsia (3%),
kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus (2%) ning peavalu (2%).

Täiskasvanutel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus, maitsetundlikkuse
häired, düspepsia, kõhuvalu ja peavalu.
Lastel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, nahalööve ja
peavalu.
Tõsiste kõrvaltoimete osakaal oli alla 1%.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud sageduse alusel:
- väga sage (>1/10),
- sage (1/100, 1/10),
- aeg-ajalt (1/1000, 1/100),
- harv (1/10 000, 1/1000),
- väga harv (1/10 000), sh üksikjuhud).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: suuõõne kandidoos
Pikaajaline klaritromütsiinravi võib suurendada resistentsete mikroorganismide või seente ülekasvu.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukopeenia, eosinofiilia
Väga harv: trombotsütopeenia, neutropeenia

Immuunsüsteemi häired
Harv: nahalööve, urtikaaria, anafülaksia
Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: ärevus, unetus hirmuunenäod, psühhoos, orientatsioonihäired, depersonalisatsioon, mania,
nägemishallutsinatsioonid, segasus

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu
Väga harv: pearinglus, vertiigo, paresteesia, tundlikkushäired, krambid

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv: kohin kõrvus
Väga harv: mööduv kuulmiskadu, eelkõige eakatel naistel

Südame häired
Väga harv: QT intervalli pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia, torsades de pointes

Seedetrakti häired
Sage: Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, ebatavaline metalli- või kibe maitse
suus, stomatiit, glossiit, mööduv keele ja hammaste värvuse muutus
Väga harv: pseudomembranoosne koliit (võib avalduda kergest vormist kuni eluohtlikuni), pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatotsellulaarne ja/või kolestaatiline hepatiit ikterusega või ilma, maksafunktsiooni häire
(tavaliselt ajutine või pöörduv)
Väga harv: eluohtlikku maksapuudulikkust on kirjeldatud eelkõige patsientidel, kellel on raske
põhihaigus või kes võtavad samaaegselt hepatotoksilisi ravimeid.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga harv: lihas- ja liigesvalu

Neeru ja kuseteede häired
Väga harv: interstitsiaalne nefriit, nefrotoksilisus, neerupuudulikkus.

Uuringud
Sage: vere kusiainelämmastiku sisalduse tõus
Aeg-ajalt: protrombiini aja pikenemine, mööduv maksaensüümide (ASAT, ALAT, LDH, alkaalne
fosfataas, bilirubiin) aktiivsuse tõus, seerumi kreatiniini tõus.
Väga harv: hüpoglükeemia (hüpoglükeemilisi ravimeid või insuliini saavatel patsientidel)

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni sümptomid
Teatiste alusel võib suur klaritromütsiini annus põhjustada seedetrakti kaebusi. Üleannustamise
sümptomid vastavad enamuses kõrvaltoimete profiilile. Üks bipolaarse häirega patsient võttis 8 g
klaritromütsiini ning tal tekkisid vaimse seisundi muutused, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja
hüpokseemia.

Intoksikatsiooni ravi
Üleannustamisega kaasnevate kõrvaltoimete ravi on maoloputus ja toetavad ravimeetmed.
Väga harva võib tekkida raske äge allergiline reaktsioon, nt anafülaktiline sokk. Esimeste
ülitundlikkusreaktsiooni nähtude tekkides tuleb klaritromütsiin ära jätta ning alustada vastavat ravi.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: makroliidid, ATC-kood: J01FA09

Toimemehhanism:
Klaritromütsiin on erütromütsiin A poolsünteetiline derivaat. Selle antibakteriaalse toime põhineb
seondumisel tundliku bakteri ribosoomi 50s alaühikule, mille tulemusel pärsitakse valgusünteesi.
Inimorganismis esmase passaazi käigus moodustuv klaritromütsiini 14-hüdroksümetaboliit on samuti
antimikroobse toimega. Selle metaboliidi minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) on
lähteühendi MIC-ga võrdne või sellest kaks korda suurem, välja arvatud H. influenzae suhtes, mil 14-
hüdroksümetaboliit on kaks korda aktiivsem kui lähteühend.
Ravimil on tugev toime paljude aeroobsete ja anaeroobsete gram-positiivsete ja ­negatiivsete
organismide suhtes.
Järgnevalt on toodud erinevate mikroorganismide tundlikkus klaritromütsiini suhtes.

Tavaliselt tundlikud mikroobiliigid
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Moraxella catarrhalis
Anaeroobsed bakterid
Peptococcus liigid
Peptostreptococcus liigid
Propionibacterium acnes
Clostridium perfringens
Muud
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae

Mikroobiliigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus
Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentne)*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid
Haemophilus influenzae
* MRSA resistentsus makroliidide suhtes on EL-s umbes 50% ja see mõjutab mõnedes piirkondades
peaaegu kõiki tüvesid.

Resistentsuse kujunemise mehhanismid
Gram-positiivsete mikroorganismide resistentsus makroliidide suhtes on tavaliselt seotud
antibiootikumi seondumiskoha kahjustumisega. MLSB tüüpi resistentsus on vahendatud erinevate
omandatud geenidega (erm perekond), mis kodeerivad metülaase, mille toime on suunatud
ribosomaalse RNA 23S keskme peptidüültransferaasi vastu. Seda tüüpi resistentsus võib olla
primaarne või indutseeritud teatud makroliidide eksponeerimisest stafülokokkidele ning on samuti
indutseeritav streptokokkide puhul. Metüleerimine takistab antibakteriaalse aine seondumist
ribosoomile ning suurendab ristresistentsust makroliidide (kõigi makroliidide, kui resistentsus on
primaarne), linkoosamiidide ja B-tüüpi streptogramiinide, kuid mitte A-tüüpi streptogramiinide suhtes.
Harvemate resistentsuse tekkemehhanismide hulka kuuluvad antimikroobse toime vähenemine
inaktiveerivate ensüümide (nt esteraaside) toimel ning antibiootikumi aktiivne väljaviimine bakteritest.
Gram-negatiivsed mikroorganismid võivad olla makroliidide suhtes primaarselt resistentsed, sest
makroliidid ei ole võimelised nende välimist rakumembraani efektiivselt läbistama. Parema
penetratsioonivõimega makroliidid võivad toimida ka mõnedesse gram-negatiivsetesse
mikroorganismidesse.
Gram-negatiivsed mikroobid võivad produtseerida ka ribosomaalset metülaasi või makroliide
inaktiveerivaid ensüüme.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Klaritromütsiin imendub seedekulglast (peamiselt tühisoolest) kiiresti ja hästi, kuid teeb pärast
suukaudset manustamist läbi ulatusliku esmase passaazi metabolismi. 250 mg klaritromütsiini tableti
absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Toit pikendab imendumist vähesel määral, kuid ei mõjuta
biosaadavust. Seetõttu võib klaritromütsiini manustada söögikordasid arvestamata. Keemilisest
struktuurist (6-O-metüülerütromütsiin) tulenevalt on klaritromütsiin küllalt resistentne maohappe
lagundava toime suhtes. Kui täiskasvanutele manustati 250 mg klaritromütsiini kaks korda päevas,
saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 1 ­ 2 µg/ml. 500 mg klaritromütsiini manustamisel kaks
korda päevas saavutati tippkontsentratsiooniks plasmas 2,8 µg/ml.
Pärast 250 mg klaritromütsiin imanustamist kaks korda päevas saavutab mikrobioloogiliselt aktiivne
14-hüdroksümetaboliit plasma tippkontsentratsiooni 0,6 µg/ml. Tasakaalukontsentratsioon
saavutatakse kahepäevase manustamise jooksul.

Jaotumine:
Klaritromütsiin jaotub hästi eri organitesse, jaotusruumala on hinnanguliselt 200...400 l.
Klaritromütsiini sisaldus mõnedes kudedes on mitu korda suurem kui tsirkuleeriva ravimi
kontsentratsioon. Suurt klaritromütsiini kontsentratsiooni on mõõdetud tonsillide ja kopsukoes.
Klaritromütsiin tungib ka läbi mao limaskesta.

Umbes 80% klaritromütsiinist seondub terapeutilises ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Klaritromütsiin metaboliseeritakse maksas kiiresti ja suures mahus. Metabolism koosneb peamiselt N-
dealküülimisest, oksüdeerimisest ja stereospetsiifilisest hüdroksüleerimisest C14 positsioonil.

Et hepaatiline metabolism küllastub suurte annuste korral, on klaritromütsiini farmakokineetika
mittelineaarne. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes 2...4 tunnilt pärast 250 mg klaritromütsiini
manustamist kakskorral päevas kuni 5 tunnini pärast 500 mg manustamist kakskorral päevas. 250 mg
manustamise korral iga 12 tunni järel on aktiivse 14-hüdroksümetaboliidi poolväärtusaeg 5 kuni 6
tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud klaritromütsiini manustamist sedastati roojas 70...80%
radioaktiivsest. Umbes 20...30% klaritromütsiinist eritub muutumatul kujul uriiniga. Annuse
suurenedes see protsent suureneb. Neerupuudulikkuse korral klaritromütsiini sisaldus vereplasmas
suureneb, välja arvatud juhul, kui annust on vähendatud. Plasma kogukliirens on hinnanguliselt umbes
700 ml/min, seejuures renaalne kliirens on umbes 170 ml/min.

Neerukahjustus: neerufunktsiooni vähenemise tulemuseks on klaritromütsiini ja aktiivse metaboliidi
sisalduse suurenemine vereplasmas


5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Klaritromütsiin imendub seedekulglast (peamiselt tühisoolest) kiiresti ja hästi, kuid teeb pärast
suukaudset manustamist läbi ulatusliku esmase passaazi metabolismi. 250 mg klaritromütsiini tableti
absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Toit pikendab imendumist vähesel määral, kuid ei mõjuta
biosaadavust. Seetõttu võib klaritromütsiini manustada söögikordasid arvestamata.
Ligikaudu 20% klaritromütsiinist metaboliseeritakse kohe 14-hüdroküsklaritromütsiiniks, millel on
klaritromütsiinile sarnane bioloogiline toime.
Tervetel vabatahtlikel saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon 2 kuni 3 tunni möödudes 250
mg või 500 mg klaritromütsiini suukaudsest annusest, võetuna kaks korda päevas pärast sööki ning
olid vastavalt 1 kuni mikrogrammi/ml ja 3 kuni 4 mikrogrammi/ml.
Aktiivse metaboliidi 14-hüdroksüklaritromütsiini maksimaalne plasmakontsentratsioon pärast 250 mg
klaritromütsiini suukaudset manustamist kaks korda päevas oli 0,6 mikrogrammi/ml.
Püsikontsentratsioon saavutati 2 päeva möödudes annusest.

Jaotumine:
Klaritromütsiin jaotub hästi eri organitesse, jaotusruumala on hinnanguliselt 200...400 l. Reeglina on
klaritromütsiini kontsentratsioon kudedes ligikaudu 10 korda suurem kui seerumis. See saavutab suure
kontsentratsiooni keele, kopsude ja keskkõrva koes. Klaritromütsiin tungib ka läbi mao limaskesta.
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 80% klaritromütsiinist.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon
Klaritromütsiin metaboliseeritakse maksas kiiresti ja suures mahus. Kirjeldatud on kolme metaboliiti:
N-demetüül-klaritromütsiin, dekladinosüül-klaritromütsiin ja 14-hüdroksü-klaritromütsiin..

Klaritromütsiini farmakokineetika ei ole lineaarne, mille põhjus on maksa ainevahetuse küllastumine
suurte annuste juures. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes 2...4 tunnist pärast 250 mg annuse
võtmist 5 tunnini pärast 500 mg klaritromütsiini võtmist kaks korda päevas. Aktiivse 14-hüdroksü
metaboliidi poolväärtusaeg on vahemikus 5 kuni 6 tundi, kui on võetud 250 mg klaritromütsiini kaks
korda päevas.

Pärast radioaktiivse klaritromütsiini suu kaudu manustamist leiti väljaheitest 70...80%
radioaktiivsusest. Ligikaudu 20...30% eritub muutumatul kujul uriiniga. Annuse suurenedes see
osakaal tõuseb. Kui annust ei vähendata, suureneb neerupuudulikkuse korral klaritromütsiini sisaldus
plasmas.
Üldine plasmakliirens on olnud ligikaudu 70 ml/min, eritumine neerude kaudu ligikaudu 170 ml/min.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus: neerufunktsiooni vähenemise tulemuseks on klaritromütsiini ja aktiivse metaboliidi
sisalduse suurenemine vereplasmas

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljanädalases uuringus loomadega oli klaritromütsiini toksilisus seotud annuse ning ravikestusega.
Kõikidel liikidel oli peamine sihtorgan maks. Maksakahjustust täheldati 14 päeva möödudes koertel ja
ahvidel. Toksilisusega seotud süsteemsed kontsentratsioonid ei ole täpselt teada, kuid toksilised
annused olid suuremad kui inimestele soovitatud raviannused. Rottidele 15 ml/kg päevas
manustamisel täheldati kardiovaskulaarseid väärarenguid.

Klaritromütsiini mutageenset toimet ei täheldatud mitmetes in vitro ja in vivo testides.

Rottidel tehtud fertiilsuse ja reproduktsiooni uuringutes ei täheldatud kahjulikke toimeid.
Teratogeensuse uuringud rottidel (Wistar (p.o.) ja Sprague-Dawley (p.o. ja i.v.)), Uus-Meremaa
valgetel küülikutel ja makaakidel ei näidanud teratogeenset toimet. Sarnane uuring Sprague-Dawley
rottidel näitas siiski väikest (6%) südame-veresoonkonna muutuste sagenemist, mis tundus olevat
seotud geenimuutuste spontaanse ekspressiooniga. Kaks hiirtel tehtud uuringut näitasid suulaelõhe
teket eri sagedusega 3...30% ning ahvidel embrüo kadu, kuid ainult kindlalt maternotoksilistes
annustes.

Teistest patsiendile soovitatud annuste puhul olulistest toksikoloogilistest leidudest ei ole teatatud.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüvinüülpürrolidoon, mikrokristalne tselluloos, kolloidne ränidioksiid, prezelatiniseeritud tärklis,
talk, steariinhape, naatriumkarboksümetüültselluloos, magneesiumstearaat,
hüdroksüpropüülmetüültselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, polüetüleenglükool, raudoksiid,
titaandioksiid, vanilliini maitse- ja lõhnaaine, karnaubavaha, puhastatud vesi.

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 mg tabletid: 10 tk või 14 tk blisterpakendis.
500 mg tabletid: 14 tk blisterpakendis.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia


8. MÜÜGILOA NUMBRID

LEKOKLAR 250 mg tabletid: 439104
LEKOKLAR 500 mg tabletid: 439204


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.03.2004/17.04.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2009