Livial - tablett (2,5mg)

Kui keegi võtab liiga palju tablette, ei ole põhjust liigselt muretseda. Sellest hoolimata peaksite kohe rääkima oma arstiga. Üleannustamise sümptomid võivad olla iiveldus ja oksendamine või tupekaudne veritsus.

Kui te unustate Livial’i võtta

Kui te unustate ühe tableti võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub, juhul, kui te ei ole hilinenud üle 12 tunni. Kui olete hilinenud rohkem kui 12 tundi, jätke vahelejäänud tablett võtmata.

Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teid on vaja opereerida

Kui teil tuleb operatsioon, siis öelge kirurgile, et te võtate Livial’i. Võib olla on teil vaja lõpetada Livial’i võtmine umbes 4...6 nädalat enne operatsiooni selleks, et vähendada verehüübe tekke riski (vt lõik 2, "Verehüübed veenis"). Küsige oma arstilt, millal te võite uuesti hakata Livial’i võtma.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

HAR kasutavatel naistel võrreldes HAR mittekasutavate naistega teatatakse sagedamini järgmistest kõrvaltoimetest:

•rinnanäärmevähk;

•emaka limaskesta vohamine või vähk (endomeetriumi hüperplaasia või vähk);

•munasarjavähk;

•verehüübed jalgade või kopsude veenides (venoosne trombemboolia);

•südamehaigus;

•ajuinsult;

•võimalik mälukaotus, kui HAR alustatakse pärast 65. eluaastat.

Lisateavet nende kõrvaltoimete kohta vt lõik 2.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Enamus nendest kõrvaltoimetest on leebed.

Kliinilistes uuringutes täheldatud sagedased kõrvaltoimed (esinevad 1-10% Livial’i kasutavatest naistest) on:

•Tupekaudne veritsus või määrimine

•Kõhuvalu

•Kaalutõus

•Rindade valulikkus

•Liigkarvasus

•Vaginaalsed sümptomid nagu eritus tupest, sügelus ja ärritus

Aeg-ajalt esinenud kõrvaltoime (esines 0,1-1% Livial’i kasutavatest naistest) oli akne.

Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud Livial’i turuletulekujärgsel kasutamisel:

•Peapööritus, peavalu, migreen, depressioon

•Nahalööve või sügelus

•Nägemishäired

•Seedehäired

•Vedelikupeetus

•Liigesvalu, lihasvalu

•Muutused maksafunktsioonis

On olnud teateid rinnanäärmevähist ja emaka limaskesta rakkude suurenenud kasvust või vähist naistel, kes kasutavad Livial’i.

Konsulteerige arstiga, kui tekib tupekaudne veritsus või mõni kõrvaltoimetest on murettekitav või jätkuv.

Teiste HARdega on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:

•sapipõiehaigus;

•erinevad nahahäired:

-naha värvuse muutus, eriti näol või kaelal, mis on tuntud ka kui "raseduse laigud" (kloasm);

-valulikud punakad sõlmed nahal (sõlmjas nahaverevus);

-märklauakujulise punetuse või valulike haavanditega lööve (mitmekujuline nahaverevus).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Livial’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25 ˚C. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Kontrollige, kas karbil on toodud erinõudeid säilitamise kohta.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast tähist “EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Kõige olulisemad looduslikud naissuguhormoonid on östrogeenid ja kollakehahormoon progesteroon ehk gestageen. Need hormoonid on vajalikud naise normaalseks seksuaalseks arenguks ja organismi talitluseks ning omavad tähtsust menstruaaltsükli reguleerimises. Östrogeenid mängivad rolli ka luu moodustamisprotsessis. Luu moodustumine toimub nooruses ning maksimaalse luumassini jõutakse 20...30 aasta vanuselt. Pärast seda vanust hakkab luumass vähenema, esialgu aeglaselt, kuid seejärel luukadu kiireneb, iseäranis pärast menopausi. Menopausiks nimetatakse perioodi (tavaliselt umbes 50 aasta vanuselt), mil munasarjad lakkavad järk-järgult östrogeene tootmast. Munasarjade kirurgilisel eemaldamisel (ovarektoomial) enne menopausi lõpeb hormooniproduktsioon väga järsku.

Hormooniproduktsiooni vähenemine põhjustab sageli ammutuntud klimakteerilisi sümptomeid nagu kuumahood ja öised higistamised. Suguhormoonide vähesus võib põhjustada ka tupelimaskesta õhenemist ja kuivust, mille tagajärjeks võivad olla suguühte valulikkus ja tupeinfektsioonide sagenemine. Nende füüsiliste häiretega võivad kaasneda meeleolu kõikumine, närvilisus, depressioon, ärrituvus ja suguiha langus.

Sageli märkamata probleemiks on luukao kiirenemine menopausi perioodil ja selle järel. Järk-järgult muutuvad luud hapraks ning võivad kergesti murduda (osteoporoos), eriti selgroolülid, reieluukael ja

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livial, 2,5 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg tibolooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Tablett on valge, ümmargune, sileda pinnaga, ümarate servadega, läbimõõduga 6 mm, mille esiküljele on kirjutatud MK ja selle alla 2 ning teisele poole Organon*.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

•Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi rohkem kui 1 aasta pärast menopausi.

•Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika.

Kõikidel juhtudel peab otsus Livial’i kasutamise kohta põhinema iga üksiku patsiendi riski hinnangul. See kehtib eriti üle 60 aasta vanuste patsientide kohta, sest peab arvesse võtma ka insuldi tekkevõimalust (vt lõike 4.4 ja 4.8).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Manustatakse üks tablett päevas. Annuse kohandamine eakatele pole vajalik. Tablett tuleb alla neelata vähese vee või mõne muu joogiga, eelistatult iga päev ühel ja samal ajal.

Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada madalaimat toimivat annust lühima võimaliku aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Livia’li ravile ei tohiks lisada eraldi gestageeni.

Ravi alustamine

Naised, kellel tekib loomulik menopaus, peavad ravi Livial’iga alustama vähemalt 12 kuud pärast viimast loomulikku menstruaalveritsust. Kunstliku menopausi puhul võib ravi Livial’iga alustada koheselt.

Iga ebaregulaarne/mitteplaneeritud vaginaalne veritsus vajab enne ravi alustamist Livial’iga uuringuid pahaloomulisuse välistamiseks sõltumata sellest, kas hormoonasendusravi kasutatakse või mitte (vt lõiku 4.3).

Üleminek HAR mitme- või ühefaasiliselt kombineeritud preparaadilt

Mitmefaasiliselt HAR preparaadilt üleviimisel tuleb ravi Livial’iga alustada eelmise raviskeemi lõpetamisele järgneval päeval. Üleminekul pidevalt kombineeritud hormoonasendusravilt võib Livial- ravi alustada igal hetkel.

Vahelejäänud annus

Vahelejäänud annus tuleb võtta nii varakult, nagu see meelde tuleb, kui plaanitud annustamise kellaajast ei ole möödunud rohkem kui 12 tundi. Kui möödunud on aga rohkem aega, tuleb vahelejäänud annus ära jätta ning võtta järgmine plaanitud kellaajal. Annuse vahelejätmine võib suurendada vaheveritsuse ja määrimise tõenäosust.

4.3Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

•Rasedus ja imetamine

•Olemasolev, kahtlustatav või anamneesis rinnanäärmevähk – Livial suurendas platseebokontrollitud kliinilises uuringus rinnanäärmevähi retsidiivi riski

•Olemasolev või kahtlustatav östrogeensõltuv pahaloomuline tuumor (nt endomeetriumivähk)

•Diagnoosimata tupeveritsus

•Ravimata endomeetriumi hüperplaasia

•Varasem või käesolev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia)

•Teadaolevad trombofiiliad (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4)

•Arteriaalne trombemboolia anamneesis (nt südame isheemiatõbi, müokardiinfarkt, ajuinfarkt, transitoorne isheemiline atakk)

•Äge maksahaigus või maksahaigus anamneesis, kuni maksafunktsiooni väärtused ei ole normaliseerunud

•Porfüüria

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Postmenopausaalsete sümptomite raviks tohib Livial’i ordineerida ainult selliste sümptomite korral, mis halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata võimaliku ohu ja loodetava kasu vahekorda ning Livial’iga tohib jätkata ainult juhul, kui kasu ületab ohu.

Ajuinfarkti, rinnanäärmevähi ja intaktse emakaga naistel endomeetriumivähi riske (vt allpool ja lõik 4.8) tuleks iga naise jaoks eraldi hoolikalt hinnata, arvestades individuaalseid riskifaktoreid, mõlema vähi ja ajuinfarkti sagedust ja omadusi, vastust ravile, suremust.

Tõendeid HAR või tibolooniga seotud riskide kohta enneaegse menopausi ravis on vähe. Kuna absoluutne risk on noorematel naistel madal, siis kasu ja riski tasakaal nende naiste puhul võib olla soodsam kui vanematel naistel.

Meditsiiniline vaatlus/jälgimine

•Enne HAR või tibolooni alustamist või jätkamist tuleb koguda põhjalik isiklik ja perekonnaanamnees. Lähtuvalt sellest ning vastunäidustustest ja kasutamishoiatustest tuleb teostada füüsiline (sh vaagnasiseste organite ja rinnanäärme) läbivaatus. Ravi ajal soovitatakse läbi viia perioodilisi kontrolluuringuid, mille sagedus ja olemus kohandatakse individuaalselt igale naisele. Naistele tuleb selgitada, missugustest rinnanäärme muutustest nad peavad arsti või meditsiiniõde teavitama (vt “Rinnanäärmevähk”). Uuringud, sh vastavate kuvamisvahenditega, nt mammograafia, tuleb läbi viia vastavalt kaasajal kehtivatele sõeluuringu tavadele, mis on kohandatud individuaalse patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

•Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal esinevad, on varem esinenud ja/või on raskenenud raseduse või eelneva hormoonravi ajal järgmised seisundid. Tuleb arvestada, et eriti need seisundid võivad Livial-ravi ajal taastuda või süveneda:

-leiomüoom (emaka fibroom) või endometrioos

-trombemboolsete haiguste riskifaktorid (vt allpool)

-östrogeensõltuvate tuumorite riskifaktorid – nt 1. astme pärilikkus rinnanäärmevähi suhtes

-arteriaalne hüpertensioon

-maksahaigused (nt maksa adenoom)

-suhkurdiabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma

-sapikivitõbi

-migreen või (tugevad) peavalud

-süsteemne erütematoosne luupus

-anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool)

-epilepsia

-bronhiaalastma

-otoskleroos

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks:

Ravi tuleb lõpetada juhul, kui ilmneb vastunäidustus, ning järgmistes olukordades:

•ikterus või maksafunktsiooni halvenemine

•vererõhu märkimisväärne tõus

•migrenoidsete peavalude taastumine

Endomeetriumisuurenemus ja -kartsinoom

•Randomiseeritud kontrollitud uuringutest saadud andmed on vasturääkivad, kuid vaatlusuuringute andmed on korduvalt näidanud, et endomeetriumivähi tekkerisk on suurenenud naistel, kellele tavapraktikas on määratud Livial’i (vt ka lõiku 4.8). Nendes uuringutes oli riski suurenemine seotud kasutusperioodi pikkusega. Tiboloon suurendab transvaginaalse ultraheli abil mõõdetud endomeetriumi paksust.

•Ravi esimestel kuudel võib esineda vaheveritsusi ja “määrimisi” (vt lõik 5.1). Naised peaksid teatama vaheveritsusest või “määrimisest”, mis püsib ka siis, kui ravi on juba 6 kuud kestnud, kui vaheveritsus või „määrimine“ algab pärast seda või kestab edasi pärast ravi lõpetamist.

Naine tuleks suunata günekoloogilisse kontrolli, mis tõenäoliselt sisaldab ka endomeetriumi biopsiat, välistamaks pahaloomulist protsessi.

Rinnanäärmevähk

•Tibolooni kasutamisega seotud rinnavähi suurenenud tekkerisk ei ole lõplikult tõestatud. Uuringu MWS (inglise k The Million Women Study, miljoni naise uuring) andmetel on oluline rinnavähi riski suurenemine seotud 2,5 mg tibolooni kasutamisega. Risk muutus ilmseks pärast mõneaastast kasutamist, suurenes pikaajalisel kasutamisel ja vähenes uuesti algse tasemeni mõne (enamasti viie) aasta jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõiku 4.8). Neid tulemusi ei kinnitanud uuring, milles kasutati üldarstide uuringutulemuste andmebaasi (General Practice Research Database, GPRD).

Munasarjavähk

•Munasarjavähki esineb palju harvemini kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh uuring Women's Health Initiative (WHI), viitavad sellele, et kombineeritud HAR kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Uuringus Million Women Study leiti, et munasarjavähi suhteline risk tibolooni kasutamisel oli sarnane teist tüüpi hormoonasendusravimite kasutamisega seotud riskiga.

Venoosne trombemboolia

•HARga, kus kasutatakse östrogeene või östrogeen-gestageeni kombinatsiooni, kaasneb venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuemboolia, 1,3...3-kordne tekke risk võrreldes mittekasutamisega. Sellise juhtumi esinemine on kõige tõenäolisem HAR esimesel aastal (vt lõik 4.8). Ühendkuningriikide andmebaasi kasutanud epidemioloogilises uuringus oli tibolooniga seotud VTE tekkerisk väiksem kui tavalise HARga, kuid ainult väike osa naistest olid praegused tibolooni kasutajad ning ei saa välistada väikest riski suurenemist võrreldes mittekasutamisega.

•Patsientidel, kel on teada trombofiilsed seisundid, esineb kõrgem VTE risk ning HAR või tiboloon võivad seda riski suurendada. Seetõttu on HAR neil patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

•VTE üldtunnustatud riskifaktoriteks on östrogeenide kasutamine, vanem iga, suurem operatsioon, pikaajaline liikumisvõimetus, ülekaal (kehamassiindeks >30 kg/m), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne punane söötraig ja vähk. Varikoossete veenide osatähtsuse kohta VTE arengus selge üksmeel puudub. Nagu kõigi postoperatiivsete patsientidega, tuleb mõelda operatsioonijärgse VTE profülaktika meetmetele. Kui plaanilisele operatsioonile järgneb pikaajaline liikumisvõimetus, siis soovitatakse HAR või tibolooni ajutist katkestamist neli kuni kuus nädalat varem. Ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui liikuvus on täielikult taastunud.

•Naistele, kellel ei ole varem esinenud VTE-d, kuid 1. astme sugulase anamneesis on tromboos noores eas, võib pakkuda sõeluuringut pärast selle piirangute selgitamist (ainult osa trombofiiliatest on sõeluuringutega kindlaks tehtavad). Kui tehakse kindlaks trombofiilia, mis erineb tromboosiga pereliikmete omast või mis on olemuselt "raske" (nt antitrombiini, proteiin S või proteiin C puudulikkused või nende kombinatsioonid), siis HAR või tiboloon on vastunäidustatud.

•Verehüübimisvastast ravi saavatel naistel tuleb hoolega hinnata HAR või tibolooni kasutamise kasu ja riski.

•VTE arenemisel pärast ravi alustamist tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsientidel tuleb paluda koheselt arsti poole pöörduda, kui nad märkavad endal võimalikke trombemboolia sümptomeid (nt jalavalu ja turse, järsku tekkinud valu rinnus, düspnoe).

Südame isheemiatõbi (CAD)

•Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole andnud mingeid tõendeid kaitsest müokardiinfarkti vastu naistel, kellel on või ei ole CAD ja kes said östrogeeni ja gestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat HAR. GPRD andmebaasi kasutanud epidemioloogilises uuringus ei leitud tõendeid kaitse kohta müokardiinfarkti vastu tibolooni saanud postmenopausis naistel.

Isheemiline insult

•Tibolooni kasutamine suurendab esimesel kasutusaastal isheemilise insuldi tekkeriski (vt lõiku 4.8). Insuldi algne tekkerisk sõltub väga palju vanusest ja seega on tibolooni mõju tugevam vanemate inimeste puhul.

Muud seisundid

•Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, Lappi laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

•Livial ei ole mõeldud kasutamiseks kontratseptiivina.

•Livial-ravi põhjustab olulist annusest sõltuvat HDL-kolesterooli taseme langust (kahe aasta jooksul 1,25 mg annuse kasutamisel 16,7% ja 2,5 mg annuse kasutamisel kuni 21,8%).

Sarnaselt vähenes ka triglütseriidide ja lipoproteiin (a) sisaldus. Üldkolesterooli ja VLDL-C tase ei sõltunud kasutatud annusest. LDL-C tase ei muutunud. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole veel selge.

•Kuna östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, siis tuleb südame või neeru funktsioonihäirega patsiente hoolikalt jälgida.

•Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeenide asendusravi või HAR ajal hoolikalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide sisalduse suurenemist, mis on viinud pankreatiidi tekkeni.

•Ravi ajal Livial’iga on teatatud ainult väga väikesest türoide siduva globuliini (TBG) ja kogu T4 sisalduse vähenemisest. Kogu T3 tase on jäänud muutumatuks. Livial’i toimel väheneb suguhormoone siduva globuliini (SHBG) tase, samas ei mõjuta Livial kortikoide siduva globuliini (CBG) ja tsirkuleeriva kortisooli taset.

•HAR kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. Arvatava dementsuse suurenenud riski kohta on tõendeid naistel, kes alustavad ühefaasilise kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamist hiljem kui 65-aastaselt.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vere fibrinolüütilise aktiivsuse suurendamise tõttu võib Livial võimendada antikoagulantide toimeid. Sellist mõju on näidatud varfariini kasutamise korral. Seetõttu peab Livial’i ja antikoagulantide samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik, eriti Livial-ravi samaaegsel alustamisel või lõpetamisel. Vajadusel tuleb varfariini annust vähendada.

Tibolooni farmakokineetiliste koostoimete kohta on vähe teavet. Üks in vivo uuring näitas, et samaaegne tiboloonravi mõjutab mõõdukalt tsütokroom P450 3A4 substraadi midasolaami farmakokineetikat. Seega võib oletada, et esineb koostoimeid ka teiste CYP3A4 substraatidega.

CYP3A4 indutseerivad ühendid, nagu nt barbituraadid, karbamasepiin, hüdantoiinid ja rifampitsiin võivad soodustada tibolooni metabolismi ja seega mõjutada selle ravivat mõju.

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide ja gestageenide metabolismi CYP3A4 kaudu. Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide suurenenud metabolism viia toime vähenemiseni ja muutusteni emakaveritsus profiilis.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Livial on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui naine rasestub Livial-ravi ajal, tuleks ravi kohe lõpetada. Livial’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Livial on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Livial’il ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Selles lõigus kirjeldatakse kõrvaltoimeid, mis registreeriti 21 platseebo-kontrollitud uuringus (kaasa arvatud LIFT-uuring), mis hõlmas 4079 naist, kes said Livial’i terapeutilisi annuseid (1,25 või 2,5 mg) ja 3476 naist, kes said platseebot. Ravi kestus neis uuringutes oli 2 kuud kuni 4,5 aastat. Kõrvaltoimed, mis esinesid ravi ajal Livial’iga statistiliselt tunduvalt suurema sagedusega võrreldes platseeboga, on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Livial’i kõrvaltoimed

* Enamusel juhtudel oli tegemist healoomuliste muutustega. Emakakaela patoloogia (emakakaela kartsinoomi) esinemissagedus ei olnud Livial’i puhul suurem kui platseebo korral.

Turuletulekujärgsel kasutamisel on täheldatud nii ülalnimetatud kui ka mõningaid teisi kõrvaltoimeid: peapööritus, nahalööve, sügelus, seborroiline dermatoos, peavalu, migreen, nägemishäired (sealhulgas hägune nägemine), seedehäired, depressioon, tursed, toimed lihas-skeletisüsteemile nagu liiges- või lihasvalu ning muutused maksafunktsiooni parameetrites.

Rinnanäärmevähi risk

•Kombineeritud östrogeen-gestageen ravi kauem kui 5 aastat võtvatel naistel on teatatud kuni 2-kordsest rinnanäärmevähi riski suurenemisest võrreldes mittekasutamisega.

•Iga suurenenud risk ainult östrogeeni või tibolooni sisaldavat ravi kasutavatel on oluliselt väiksem kui östrogeen-gestageeni kombinatsiooni kasutajatel nähtu.

•Riskitase sõltub kasutuse kestusest (vt lõik 4.4).

•Esitatud on suurima epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused.

Tabel 2. „Miljoni naise uuring“ – hinnanguline täiendav risk rinnanäärmevähile pärast viieaastast kasutamist

# Koguriski määr. Riskimäär ei ole konstante, vaid suureneb kasutamise kestuse pikenemisega.

Endomeetriumivähi risk

Emakakaela limaskesta vähi risk on umbes 5 iga 1000 naise kohta, kellel on emakas ja kes ei kasuta HAR või tibolooni.

Ühes randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus osalesid naised, keda enne uuringu alustamist ei olnud skriinitud endomeetriumi muutuste suhtes. Seetõttu vastasid nad tavapärasele kliinilisele praktikale. Neil tuvastati suurim endomeetriumivähi risk (uuring LIFT, keskmine vanus 68 aastat). Selles uuringus ei diagnoositud 2,9 aasta jooksul platseeborühmas (n = 1773) endomeetriumivähki erinevalt Livial’i rühmast (n = 1746), kus endomeetriumivähki diagnoositi neljal juhul. Selles uuringus vastab see 0,8 lisanduvale endomeetriumivähi juhule iga tuhande Livial’i kasutanud naise kohta aastas (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

•Isheemilise insuldi suhteline risk ei sõltu vanusest või kasutuse kestusest, kuid et insuldi algne risk on tugevalt sõltuv vanusest, siis isheemilise insuldi kogurisk HAR või tibolooni kasutavatel naistel suureneb vanusega, vt lõik 4.4.

•2,9 aastat kestnud randomiseeritud kontrollitud uuringu andmetel tuvastati 2,2-kordne insuldiriski suurenemine naistel (keskmine vanus 68 aastat), kes kasutasid 1,25 mg Livial’i (28/2249) võrreldes platseeboga (13/2257). Enamik (80%) insultidest olid isheemilised.

•Algne insuldi tekkerisk sõltub väga palju vanusest. Seega on algne esinemissagedus 5 aasta jooksul hinnanguliselt 3 juhtu tuhandest 50–59-aastaste ja 11 juhtu tuhandest 60–69 aasta vanuste naiste rühmas.

•Naiste hulgas, kes kasutavad Livial’i 5 aasta vältel, lisandub hinnanguliselt 4 juhtu tuhande kasutaja kohta 50–59-aastaste vanuserühmas ja 13 juhtu tuhande kasutaja kohta 60–69-aastaste hulgas.

Ülejäänud kõrvaltoimeid on registreeritud östrogeen ja östrogeen-gestageenravi korral:

•Munasarjavähk

Ainult östrogeeni või östrogeen-gestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31–1,56). 50–54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50–54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5- aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Uuringus Million Women Study leiti, et tibolooni võtmisel esines 5 aasta vältel 2500 kasutaja kohta üks lisajuht (vt lõik 4.4).

•HAR seostatakse 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega venoossele trombembooliale, nt süvaveenide tromboos või kopsuarteri trombemboolia. Sellise juhtumi esinemine on kõige tõenäolisem HAR esimesel aastal (vt lõik 4.4). Esitatud on WHI uuringute tulemused:

*4 Uuring ilma emakata naistel.

•Südame isheemiatõve risk on natuke suurenenud üle 60-aastastel kombineeritud östrogeen-gestageeni HAR kasutajatel (vt lõik 4.4). Puuduvad tõendid, mis viitaksid, et tibolooniga on müokardiinfarkti risk erinev teiste HARde riskist.

•Sapipõiehaigus

•Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem, sõlmeline erüteem, vaskulaarne purpur

•Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Loomadel on leitud, et tibolooni äge toksilisus on väga madal. Seepärast ei ole mürgistussümptomeid täheldatud ka siis, kui samaaegselt on võetud mitu tabletti. Ägeda üleannustamise puhul võib naistel esineda iiveldus, oksendamine ja vaginaalne veritsus. Spetsiifilist antidooti ei teata. Vajadusel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: östrogeenid, ATC-kood: G03CX01

Suukaudse manustamise järgselt metaboliseeritakse tiboloon kiirelt kolmeks komponendiks, mis põhjustavadki Livial’i farmakoloogilised toimed. Kaks metaboliiti (3α-OH-tiboloon ja 3β-OH- tiboloon) avaldavad östrogeenseid toimeid, kuid kolmandal metaboliidil (tibolooni -isomeer) on gestageensed ja androgeensed toimed.

Livial asendab menopausijärgset östrogeeni produktsiooni langust ja leevendab menopausaalseid sümptomeid. Livial väldib menopausi- või ovarektoomiajärgset luumassi vähenemist.

Livial’i kliiniliste uuringute informatsioon:

•Östrogeenipuudulikkuse sümptomite leevendamine

-Menopausaalsete sümptomite vähenemine toimub tavaliselt esimestel ravinädalatel.

•Toimed endomeetriumile ja veritsusele

-Livial’iga ravitud patsientide hulgas on teateid endomeetriumi düsplaasia ja endomeetriumivähi kohta (vt lõik 4.4 ja 4.8).

-88% naistest tekib pärast 12 kuud vältavat 2,5 mg Livial’i kasutamist amenorröa. Läbimurdeverejooksu ja/või määrimist on esinenud 32,6% naistest esimese kolme ravikuu jooksul ja 11,6% naistest pärast 11–12 kuud kestnud ravi.

•Osteoporoosi vältimine

-Menopausaalse östrogeenipuudulikkusega kaasneb luu resorptsiooni suurenemine ja luumassi vähenemine. Sellevastane ravi on efektiivne seni, kuni see kestab. Pärast HAR lõpetamist väheneb luumass samasuguse kiirusega nagu ravimata naistel.

-LIFT-uuringus vähendas Livial kolme aasta jooksul naiste (keskmine vanus 68 aastat) arvu, kel tekkisid uued vertebraalfraktuurid, võrreldes platseeboga (ITT: täiendavate murdude suhe Livial/platseebo 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).

-Pärast 2-aastast ravi Livial’iga (2,5 mg) suurenes nimmelülide luu mineraalne tihedus (LMT) 2,6 ± 3,8%. 76%-l naistest säilis või suurenes nimmepiirkonna LMT ravi jooksul. Üks teine uuring kinnitas neid tulemusi.

-Livial (2,5 mg) omas toimet ka puusa LMT-le. Ühes uuringus ilmnes, et pärast 2-aastast ravi oli reieluukaela LMT suurenenud 0,7 ± 3,9% ja kogu puusa LMT 1,7 ± 3,0%. 72,5%-l naistest säilis või suurenes ravi ajal puusa piirkonna LMT. Ühest teisest uuringust selgus, et LMT suurenemine reieluukaelas pärast 2-aastast ravi oli 1,3 ± 5,1%

ja kogu puusas 2,9 ± 3,4%. 84,7%-l naistest säilis või suurenes ravi ajal puusa piirkonna LMT.

•Toimed rinnanäärmele

-Kliinilistes uuringutes ei näidanud mammograafia, et Livial’iga ravitud naistel oleks rinnanäärme tihedus suurenenud, võrreldes platseebot saanutega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järgselt imendub tiboloon kiirelt ja ulatuslikult. Kuna metabolism toimub kiirelt, on tibolooni plasmaväärtused väga madalad. Tibolooni -isomeeri plasmaväärtused on samuti väga madalad. Seetõttu ei saa mõningaid farmakokineetilisi parameetreid määrata. 3α-OH-tibolooni ja 3β-OH-tibolooni plasmakontsentratsiooni maksimaalsed väärtused on kõrgemad, kuid kumuleerumist ei toimu.

Tabel 4. Livial’i (2,5 mg) farmakokineetilised parameetrid

SD – üksikannus (single dose); MD – korduv annustamine (multiple dose)

Tibolooni eliminatsioon toimub peamiselt konjugeeritud (enamasti sulfaaditud) metaboliitide vormis. Väike kogus manustatud komponentidest eritub uriiniga, enamus eritatakse väljaheitega.

Manustamine koos toiduga ei mõjuta oluliselt imendumise määra.

On leitud, et tibolooni ja tema metaboliitide farmakokineetilised parameetrid ei ole sõltuvad neerufunktsioonist.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Loomuuringutest on selgunud, et tiboloonil on viljakust kahjustav ja embrüotoksiline toime, mis tuleneb tema hormonaalsetest omadustest. Rottidel ja hiirtel ei olnud tiboloon teratogeenne. Küülikutel täheldati abordilähedaste annuste korral teratogeensust (vt lõik 4.6). Tiboloon ei ole in vivo tingimustes genotoksiline. Ehkki teatud rottide ja hiirte liinidel täheldati kantserogeenset toimet, vastavalt maksatuumoreid ja kusepõietuumoreid, ei ole selle kliiniline tähendus teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kartulitärklis, magneesiumstearaat, askorbüülpalmitaat ja laktoos.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Hoida originaalpakendis niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Livial 2,5 mg tabletid on pakitud blisterpakenditesse, mis koosnevad läbipaistvast PVC-kilest ja värvitud alumiiniumfooliumist, mille sisemisel küljel, kokkupuutes tablettidega, on isoleerkiht. Väljastatakse järgmise suurusega pakendeid: pappkarbid, milles paikneb 1 või 3 blisterpakendit 28 valge tabletiga, millest igaüks sisaldab 2,5 mg tibolooni.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/08/1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04/11/2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2017