Lescol 40 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

LESCOL 40, 40 mg kapslid
LESCOL XL, 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVE KOOSTIS

Lescol kapsel sisaldab 40 mg fluvastatiini (42,12 mg fluvastatiinnaatriumi).
Lescol XL toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 80 mg fluvastatiini (84,24 mg
fluvastatiinnaatriumi).

INN. Fluvastatinum

Abiained: vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kapslid
Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1
Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia (tüüp IIa ja IIb) ravi täiendavalt dieedile,
kui dieedi muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu
vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.
Koronaarateroskleroosi progresseerumise aeglustamine primaarse hüperkolesteroleemia ja südame
isheemiatõvega patsientidel, kui dieedi muutused ei ole andnud soovitud tulemust.
Raskete kardiaalsete tüsistuste (kardiaalse surma; mittefataalse müokardiinfarkti; korduva
revaskulariseerimisprotseduuride vajaduse) sekundaarne preventsioon revaskulariseerimisprotseduuri
läbinud koronaartõvega patsientidel.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Lescol/Lescol XL"iga, tuleb kohaldada standardne kolesterooli sisaldust
vähendav dieet. Dieeti tuleb ravi ajal jätkata.
Soovitatav algannus on 40 mg (üks Lescol 40 mg kapsel) või 80 mg (üks Lescol XL 80 mg tablett üks
kord ööpäevas või üks Lescol 40 mg kapsel kaks korda ööpäevas). Algannus on individuaalne ja
sõltub LDL-kolesterooli algtasemest ja ravi eesmärgist. Südame revaskulariseerimisprotseduuri
läbinud koronaartõvega patsientidele on soovitatavaks annuseks 80 mg üks kord ööpäevas.
Maksimaalne lipiidide sisalduse vähenemine antud annustega avaldub 4 nädala jooksul. Ravimi
annuseid tuleb kohaldada 4-nädalaste või pikemate perioodide järel vastavalt ravivastusele.
Lescol/Lescol XL"i terapeutiline toime on pikaajalisel ravimi kasutamisel püsiv.
Lescol/Lescol XL on efektiivne monoteraapiana.
Lescol"i kombineermimine kolestrüramiini, fibraatide või nikotiinhappega võib suurendada
fluvastatiini toimet. Kui fluvastatiini kombineeritakse sapphapete sekvestrandiga (nt kolestüramiin),
tuleks seondumise vältimiseks manustada fluvastatiini vähemalt 4 tundi peale kolestüramiini.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid. Enne ravi alustamist
Lescol"iga heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 9-aastastel ja vanematel lastel ning
noorukitel, tuleb patsiendil kohaldada standardne kolesterooli sisaldust vähendav dieet. Dieeti tuleb
ravi ajal jätkata. Soovitatav algannus on 40 mg (üks Lescol 40 mg kapsel) või 80 mg (üks Lescol XL
80 mg tablett üks kord ööpäevas või üks Lescol 40 mg kapsel kaks korda ööpäevas). Kergetel
juhtudel võib olla piisav 20 mg fluvastatiini. Algannus on individuaalne ja sõltub LDL-kolesterooli
algtasemest ja ravi soovituslikust eesmärgist. Lescoli kasutamist koos nikotiinhappe, kolestüramiini
või fibraatidega ei ole lastel ja noorukitel uuritud.

Manustamisviis. Lescol"i annuse võib võtta õhtul või enne magamaminekut sõltumata toidukorrast.
Lescol XL"i võib võtta sobival ajal üks kord päevas kas koos toiduga või ilma. Lescol/Lescol XL tuleb
neelata tervelt koos klaasitäie vedelikuga. Lescol XL tabletti ei tohi poolitada.

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele. Fluvastatiin metaboliseerub maksas ja vaid alla 6%
annusest eritub uriiniga. Fluvastatiini farmakokineetika ei muutu kerge kuni raske neerupuudulikkuse
korral, mistõttu nendel patsientidel ei ole vaja annust muuta.
Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele. Lescol/Lescol XL on vastunäidustatud ägeda
maksahaiguse või ebaselge transaminaaside aktiivsuse püsiva suurenemise korral (vt lõik 4.3 ning
4.4).
Annustamine eakatele patsientidele.
Kliinilistes uuringutes on Lescol/Lescol XL olnud efektiivne ja talutav nii alla kui ka üle 65-aastasetel
patsientidel. Üle 65-aastastel patsientidel oli ravile allumine parem ja vähenenud talutavust ei
täheldatud, mistõttu annuse muutmine vanuse tõttu ei ole vajalik.

4.3
Vastunäidustused

Ülitundlikkus fluvastatiini või preparaadi teiste komponentide suhtes. Äge maksahaigus või ebaselge
transaminaaside aktiivsuse püsiv suurenemine, kolestaas. Rasedus ja rinnaga toitmine. Müopaatiad.
Harvaesineva homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia puhul on rakus LDL-retseptorite
puudus, seega on HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid sel puhul arvatavasti väiksema efektiivsusega.
Lescol/Lescol XL kasutamisest sellistel patsientidel puuduvad kliinilised kogemused.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsioon. Nagu kõigi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on enne ravi algust, 12
nädalal pärast ravi alustamist või annuse suurendamist ja perioodiliselt ravi käigus kõikidel haigetel
soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Juhul, kui aspartaadi amiinotransferaasi või alaniini
amiinotransferaasi aktiivsus ületab püsivalt 3 korda normi ülemise piiri, tuleb ravi lõpetada. Väga
harva on tekkinud ravimist põhjustatud hepatiit, mis möödus pärast ravi lõpetamist.
Ettevaatust haigete ravimisel, kellel on anamneesis maksahaigus või alkoholi liigtarvitamine.
Skeletilihased. Teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid saanud haigetel on kirjeldatud müopaatiat, sh
müosiiti ja rabdomüolüüsi; Lescol/Lescol XL"i kasutamisel on need tekkinud väga harva. Müopaatiat,
müosiiti või rabdomüolüüsi tuleb kahtlustada järgmistel juhtudel: seletamatu difuusne lihasvalu,
lihaste suurenenud tundlikkus või lihasnõrkus, seerumi kreatiniinkinaasi (CK) aktiivsuse
märkimisväärne suurenemine. Haigetele tuleb soovitada, et nad teataksid kohe seletamatust
lihasvalust, lihaste suurenenud tundlikkusest või lihasnõrkusest, eriti kui lisanduvad halb enesetunne ja
palavik.
Kreatiinkinaasi määramine: Hetkel ei ole tõestatud, et statiinravi saavatel asümptomaatsetel
patsientidel oleks vajalik rutiinselt määrata CK või teisi lihaskahjustuse markereid. Kui peetakse
vajalikuks CK määramist, siis tuleb välistada eelneva pingutust nõudva füüsilise aktiivsuse esinemine
või muud tõenäolised CK tõusu põhjustavad asjaolud, mis võiksid tingida tulemuste väärtõlgendamise.
Enne ravi:
Nagu teistegi statiinide puhul peab ravisse fluvastatiiniga suhtuma ettevaatusega, kui tegemist on
rabdomüolüüsile ja selle tüsistustele disponeeritud patsientidega. CK määramine on enne ravi
ordineerimist vajalik järgmistel juhtudel:
-
neerude kahjustus,
-
kilpnäärme alatalitlus,
-
anamneesis (k.a. perekonnaanamneesis) pärilike lihashaiguste esinemine,
-
anamneesis lihaskahjustus statiin- või fibraatravi foonil,
-
alkoholi liigtarvitamine,
-
eakad (vanemad kui 70 a), kuna võivad esineda teised rabdomüolüüsi soodustavad tegurid.
Nendel juhtudel tuleb arvestada kasu/kahju suhet ning soovitatav on patsiente regulaarselt jälgida. Kui
CK tase on märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra normi ülemisest piirist), tuleb tulemuse
kinnitamiseks teha 5.-7. päeval kordusanalüüsid. Kui tase on endiselt kõrge (üle 5 korra normi
ülemisest piirist), ei ole soovitatav raviga alustada.
Ravi foonil:
CK taseme määramine on vajalik, kui fluvastatiinravi käigus ilmnevad lihasvalu, lihasnõrkus või
krambid. Ravi tuleb katkestada, kui CK väärtus on märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra normi
ülemisest piirist).
Ravi katkestamine võib osutuda vajalikuks, kui mõõdukalt tõusnud CK taseme juures (kuni 5 korda
normi ülemisest piirist) esinevad tõsised lihassümptomid, mis segavad igapäevast elu. Kui sümptomid
taanduvad ning CK tase normaliseerub, siis edasisel ravil fluvastatiiniga või mõne teise statiiniga
tuleks pideva järelvalve all kasutada võimalikult väikseid annuseid. Müopaatia oht on suurem teiste
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite manustamisel koos immuunsupressiivsete ravimite (sh
tsüklosporiin), gemfibrosiili, nikotiinhappe või erütromütsiiniga. Kliinilistes uuringutes, kus
fluvastatiini manustati koos nikotiinhappe, fibraatide või tsüklosporiiniga, müopaatiat ei täheldatud.
Turustamisjärgselt on teatatud üksikutest müopaatia juhtudest fluvastatiini ja tsüklosporiini ning
fluvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel. Sellist kaasuvat ravi saavatel patsientidel tuleb
Lescol/Lescol XL"i kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid. <18-aastastel patsientidel ei
ole efektiivsust ja ohutust uuritud pikema kui 2-aastase raviperioodi jooksul. Puuduvad andmed
füüsilise, vaimse ja seksuaalse arengu kohta pikemaajalise ravi korral. Lapseeas rakendatud Lescol-
ravi pikaajalist toimet haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud
(vt lõik 5.1).

Fluvastatiini on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel (vt
lõik 5.1). Kuna kogemus puberteedieelsetel lastel on väga vähene, tuleb selle grupi patsientidel enne
ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalike riskide ja kasu suhet.

Lisahoiatused:
Kliinilised leiud ei näita fluvastatiini kahjulikke toimeid inimese silmaläätsele. Siiski avastati ühes
uuringus teiste samasse ravimgruppi kuuluvate ainetega üksikutel juhtudel koertel silmaläätse
hägustumine. Seepärast tuleks enne fluvastatiin-ravi alustamist teha oftalmoloogiline läbivaatus, nagu
ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite korral ning seda tuleks korrata aastase vahega.

Harvadel juhtudel võib HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite manustamisel esineda seksuaalse
võimekuse häireid. Siiani pole kliinilised kogemused fluvastatiiniga sellist toimet näidanud.

4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed toiduga
Fluvastatiini lipiididesisaldust vähendav toime ei sõltu oluliselt sellest, kas ravimit manustada koos
õhtusöögiga või 4 tundi pärast õhtusööki. Kuna fluvastatiinil puudub koostoime tsütokroom CYP3A4
isoensüümiga, ei ole tal koostoimet greipfruudi mahlaga.

Koostoimed ravimitega
Sapphapete sekvestrandid. Seondumisest tingitud koostoime vältimiseks tuleb fluvastatiini manustada
vähemalt 4 tundi pärast sapphapete sekvestranti (nt kolestüramiin).
Fibraadid ja nikotiinhape. Bezafibraadi, gemfibrosiili, tsiprofibraadi või niatsiini (nikotiinhape)
manustamine koos fluvastatiiniga ei avalda kliiniliselt olulist toimet fluvastatiini ega teiste
lipiididesisaldust vähendavate ravimite biosaadavusele. Sellegipoolest tuleks fibraatide ja
nikotiinhappe kasutamisel koos fluvastatiiniga olla ettevaatlik (vt "Farmakodünaamilised
koostoimed").
Itrakonasool ja erütromütsiin. Samaaegne tugevate tsütokroom P450 (CYP) 3A4 isoensüümi
inhibiitorite itrokonasooli ja erütromütsiini manustamine mõjutab fluvastatiini biosaadavust
minimaalselt. Kuna see ensüüm osaleb fluvastatiini metabolismis vähesel määral, võib eeldada, et ka
teised CYP3A4 inhibiitorid, nt ketokonasool ja tsüklosporiin ei mõjuta tõenäoliselt fluvastatiini
biosaadavust.
Flukonasool. Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt oli ravitud
flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitor), täheldati fluvastatiini ekspositsiooni ja maksimaalse
kontsentratsiooni suurenemist vastavalt 84% ja 44%. Fluvastatiini ja flukonasooli samaaegsel
kasutamisel tuleks olla ettevaatlik, kuigi kliiniliselt ei leidnud kinnitust fluvastatiini ohutusprofiili
muutumine neil patsientidel, kes eelnevalt olid nelja päeva jooksul saanud flukonasooli.

Tsüklosporiin. Uuringud siirdatud neeruga patsientidega näitavad, et stabiilset tsüklosporiin-ravi
saavatel patsientidel ei tõuse fluvastatiini (kuni 40 mg/ööpäevas) biosaadavus kliiniliselt olulisel
määral. Uuringus, kus siirdatud neeruga patsientidele manustati Lescol XL (80 mg fluvastatiini),
täheldati AUC ja Cmax kahekordset suurenemist võrrelduna tervete katsealuste varasemate andmetega.
Kuna aga on esinenud koostoimeid tsüklosporiini ja teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks
ka fluvastatiini kasutamisel koos tsüklosporiiniga olla ettevaatlik (vt "Farmakodünaamilised
koostoimed"). Lescol/Lescol XL samaaegne kasutamine ei mõjutanud tsüklosporiini biosaadavust.
Rifampitsiin. Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt raviti rifampitsiiniga,
vähenes fluvastatiini biosaadavus umbes 50%. Kuigi praegu puuduvad kliinilised tõestusmaterjalid
selle kohta, et rifampitsiini samaaegne manustamine vähendab fluvastatiini lipiididesisaldust
mõjustavat toimet, peaks fluvastatiini soovitud toime saavutamiseks pikaajalist rifampitsiin-ravi
saavatel patsientidel, nt tuberkuloosi ravis, fluvastatiini annust muutma.
Suukaudsed diabeedivastased ravimid. Patsientidel, kes kasutavad II tüüpi ehk insuliinsõltumatu
diabeedi raviks suukaudseid sulfoonamiidi kusihappe derivaate (nt glibenklamiid, tolbutamiid), ei
mõjuta fluvastatiin kliiniliselt oluliselt nende ravimite veresuhkru sisaldust reguleerivat toimet.
Glibenklamiid-ravi saanud patsientidel (n=32) suurenesid fluvastatiini manustamisel (40 mg kaks
korda päevas 14 päeva jooksul) kesmine Cmax, AUC ja T1/2 vastavalt ligikaudu 50%, 69% ja 121%.
Glibenkamiid annuses 5 kuni 20 mg päevas suurendas fluvastatiini Cmax ja AUC vastavalt 44% ja
51%. Selles uuringus ei täheldatud muutusi glükoosi, insuliini ja C-peptiidide tasemes. Fluvastatiini
annuse suurendamisel kuni annuseni 80 mg/päevas tuleb samaaegselt glibenkamiidi (gliburiidi)
kasutavate patsientide vastavat monitooringut jätkata.
Kolhitsiin. Fluvastatiini ja kolhitsiini farmakokineetilise koostoime kohat puuduvad andmed. Siiski on
kolhitsiiniga koosmanustamisel teatatud kinnitamata müotoksilisuse, sh lihasvalu ja ­ nõrkuse ning
rabdomüolüüsi juhtudest.
Fenütoiin. Fenütoiin mõjutab fluvastatiini farmakokineetikat minimaalselt ja seetõttu ei ole nende
ravimite koosmanustamisel fluvastatiini annust vaja muuta.
Propranolooli, losartaani, amlodipiini ja digoksiini manustamisel koos fluvastatiiniga ei ilmne
kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, mistõttu jälgimine või annuse muutmine ei ole
vajalik.
Histamiin-2-retseptorite blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid. Fluvastatiini manustamine koos
tsimetidiini, ranitidiini või omeprasooliga suurendab fluvastatiini biosaadavust, kuid see ei oma
kliinilist tähtsust. Kuna täiendavaid uuringuid koostoimetest ei ole läbi viidud, võib eeldada, et ka
teised histamiin-2-retseptorite blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid ei mõjuta fluvastatiini
biosaadavust.
Varfariin. Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud fluvastatiini ja varfariini (üksikannus) kooskasutamine
varfariini sisaldust plasmas ja protrombiini aega, võrreldes ainult varfariini kasutamisega. Siiski on
väga harva teatatud verejooksust ja/või protrombiiniaja suurenemisest patsientidel, kellele manustati
fluvastatiini ja varfariini. Varfariin-ravi saavatel patsientidel on soovitatav fluvastatiin-ravi
alustamisel, lõpetamisel või annuse muutmisel jälgida protrombiini aega.
Teised ravimid. Kliinilistes uuringutes ei leitud koostoimeid fluvastatiini manustamisel koos AKE
inhibiitorite, ß-blokaatorite, kaltsiumi antagonistide, salitsüülhappe, histamiin-2-retseptori blokaatorite
ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.
Farmakodünaamilised koostoimed. Kuna on andmeid müopaatia tekkimisest HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorite ja immuunosupressantide (k.a. tsüklosporiin), gemfibrosiili, nikotiinhappe ja
erütromütsiini koosmanustamisel, tuleks hoolikalt kaaluda võimaliku riski ja eeldatava kasu suhet.

4.6
Rasedus ja imetamine

Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid pidurdavad kolesterooli ja tõenäoliselt ka teiste kolesteroolist
tekkivate bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesi, võib nende kasutamine raseduse ajal kahjustada
loodet. Seetõttu on Lescol vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naistel,
kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisel Lescol"i kasutamise ajal tuleb
ravi katkestada.
Lescol"i ei tohi kasutada imetamise ajal.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Andmed fluvastatiini toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele puuduvad.

4.8
Kõrvaltoimed

Esinemissagedus: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv
(1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga
harv:
trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired

Väga harv:
anafülaktiline reaktsioon
Psühhiaatrilised häired
Sage:

unetus
Närvisüsteemi häired
Sage:

peavalu

Väga harv:
paresteesia, düsesteesia, hüpesteesia, mis on seotud ka kaasuva
hüperlipideemiaga
Vaskulaarsed häired

Väga harv:
vaskuliit
Seedetrakti häired

Sage:
düspepsia, kõhuvalu, iiveldus
Väga
harv:
pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Väga
harv:
hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv:
ülitundlikkusreaktsioonid nagu lööve, urtikaaria

Väga harv:
teised nahareaktsioonid (nt ekseem, dermatiit, bulloosne
eksanteem), näoturse, angioödeem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv:
müalgia, lihasnõrkus, müopaatia

Väga
harv:
rabdomüolüüs,
müosiit,
lupus erythematosuse sarnased
reaktsioonid

Laboratoorsed näitajad: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja teiste lipiidide sisaldust vähendavate
ravimite ning ka Lescol/Lescol XL kasutamisel on mõnikord täheldatud maksafunktsiooni
biokeemiliste näitajate muutusi ja mõõdukalt suurenenud seerumi transaminaaside taset (alla 3 korra
normi ülemisest piirist). Rohkem kui kolmekordset tõusu normi ülemisest piirist on täheldatud
vähestel (<1%) juhtudel ning enamasti pärast ravi katkestamist tase langes või saavutas isegi ravieelse
väärtuse.
Märkimisväärne CK taseme tõus (rohkem kui 5 korda normi ülemisest piirist) esines väga väikesel
osal patsientidest (0,3...1,0%).
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid.
9...14-aastasel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 114-l lapsel ja noorukil läbi
viidud kahes avatud, kontrollgrupita uuringus oli fluvastatiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel
täheldatuga. Kummaski uuringus ei täheldatud mõju kasvule ja seksuaalsele arengule. Siiski ei olnud
need uuringud piisava võimsusega avastamaks ravi mistahes mõju nendele näitajatele.

4.9
Üleannustamine

Platseebo-kontrolliga uuringus, milles osales 40 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kellele manustati
kahe nädala jooksul kuni 320 mg fluvastatiini ööpäevas (7 patsienti grupis) Lescol XL 80 mg
tablettidena, oli ravimi talutavus hea.
Üleannustamise ravi kohta puuduvad spetsiaalsed soovitused. Ravi on sümptomaatiline ja vastavalt
vajadusele toetav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

ATC-kood: C10AA04

Fluvastatiin on sünteetiline kolesteroolisisaldust vähendav aine. Ta inhibeerib konkureerivalt HMG-
CoA reduktaasi, mis muudab HMG-CoA mevalonaadiks - steroidide, sh kolesterooli, eelproduktiks.
Fluvastatiini põhitoime avaldub maksas: kolesterooli biosünteesi inhibeerimine vähendab
kolesteroolisisaldust maksarakkudes. See stimuleerib LDL-lipoproteiini retseptorite sünteesi, mis
suurendab LDL osakeste sidumist. Lõpptulemuseks on plasma üldkolesterooli- ja LDL-
kolesteroolisisalduse vähenemine.

Lescol/Lescol XL vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide sisaldust ning
suurendab HDL-kolesterooli sisaldust hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia korral.
Ravitoime saabub 2 nädala jooksul ning saavutab maksimumi 4 nädala jooksul ravi alustamisest ning
säilib kogu ravi vältel.
Lescol XL 80 mg tablettide ja Lescol 40 mg kapslite efektiivsust võrreldi kolmes multitsentrilises
topeltpime-uuringus, kus ligi 1700 patsiendile manustati ravimit vastavalt õhtul enne magamaminekut
või kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul.
Nendes uuringutes vähendasid Lescol/Lescol XL 24-nädalase ravi jooksul märkimisväärselt
üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide sisaldust ning suurendasid HDL-
kolesterooli sisaldust (tabel 1).

Tabel 1
Keskmine muutus %-des võrreldes algväärtusega pärast 24-nädalast ravi (kõik patsiendid).

Annus Üld-C
LDL-C
HDL-
HDL-C (algväärtus Apo-B TG*
C
<0,9 mmol/l)
Lescol 40
- 17%
- 25%
6%
10%
- 18%
- 12%
Lescol XL 80
- 23%
- 34%
9%
14%
- 26%
- 19%
* keskmine muutuse %

Lescol XL 80 mg tablette saanud 857 patsiendist 271-l primaarse segatüüpi düslipideemiaga
(Fredrickson tüüp IIb) patsiendil, kellel plasma triglütseriidide sisalduse algväärtus oli >2,26 mmol/l,
langes triglütseriidide sisaldus keskmiselt 25%. Nendel patsientidel tõusis HDL-kolesterooli tase 13%.
See tõus oli veelgi tähelepanuväärsem ­ 16% väga madala (<0,9 mmol/l) HDL-kolesterooli sisalduse
algväärtusega patsientidel. Märkimisväärselt vähenes ka üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apo-B
sisaldus (tabel 2). Nendesse uuringutesse ei lülitatud patsiente, kellel triglütseriidide tase oli üle
4,5 mmol/l.

Tabel 2
Keskmine muutus %-des võrreldes algväärtusega pärast 24-nädalast ravi (primaarne segatüüpi
düslipideemia).

Annus Üld-C
LDL-C
HDL-C
Apo-B
TG*
Lescol 40
- 17%
- 23%
7%
- 17%
- 18%
Lescol XL 80
- 24%
- 33%
13%
- 24%
- 25%
* keskmine muutuse %

Lipoproteiini- ja koronaarateroskleroosi uuringus (LCAS) hinnati fluvastatiini toimet
koronaarateroskleroosile kvantitatiivse koronaarangiograafia läbiviimisega 35...75-aastastel mõlemast
soost südame isheemiatõvega ja kerge kuni mõõduka hüperkolesteroleemiaga (LDL-kolesterooli
algväärtus 2,97...4,91 mmol/l) patsientidel. Selles randomiseeritud, topeltpimedas, kontrollitud
uuringus said 429 patsienti kas 40 mg fluvastatiini ööpäevas või platseebot. Kvantitatiivne
koronaarangiogramm tehti uuringusse lülitumisel ja pärast 2,5-aastast ravi.
Fluvastatiin-ravi aeglustas koronaararterite ateroskleroseerumist 0,072 mm (95% usaldatavus
vahemikus ­0,122 kuni ­0,022 mm) võrra 2,5 aasta jooksul väljendatuna arteri valendiku minimaalse
läbimõõdu muutusena (fluvastatiin ­0.028 mm vs platseebo ­0,100 mm).
Lescol"i interventsiooni preventsiooni uuringus (LIPS) hinnati 4 aasta vältel fluvastatiini mõju raskete
kardiaalsete tüsistuste ennetamisel. Uuringus osalesid mõlemast soost 18...80-aastased
koronaartõvega patsiendid, kelle üldkolesterooli väärtused olid 3,5-7,0 mmol/L. Selles
randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vähendas fluvastatiin (N = 844) annuses
80 mg üks kord ööpäevas võrrelduna platseeboga (N = 833) esimese raske kardiaalse tüsistuse
tekkeriski 22% võrra. Tulemused ilmnesid eriti ilmekalt diabeetikutel ning mitme pärgarteri
kahjustusega patsientidel. Ravi fluvastatiiniga vähendas kardiaalse surma ja müokardiinfarkti riski
31% võrra (p=0,065).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid.
Lescol"i ohutust ja efektiivsust 9...16-aastasel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga
lapsel ja noorukil on hinnatud kahes avatud, kontrollgrupita, 2 aastat kestnud kliinilises uuringus. 114-
le patsiendile (66 poissi ja 48 tüdrukut) manustati fluvastatiini kas Lescol kapslitena 20...40 mg 2
korda ööpäevas või Lescol 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena, tiitrides annust
vastavalt LDC-kolesterooli tasemele.
Esimesse uuringusse kaasati 29 9...12-aastast puberteedieelses eas poissi, kelle LDL-kolesterooli tase
oli üle eale vastava 90. protsentiili ja üks vanematest primaarse hüperkolesteroleemiaga ning kellel oli
kas perekondlikus anamneesis varane südame isheemiatõbi või kõõluse ksantoom. LDL-kolesterooli
keskmine algväärtus oli 226 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemikus 137...354 mg/dl, mis vastab
3,6...9,2 mmol/l). Kõik patsiendid said esialgu Lescol 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas. Iga 6 nädala
tagant suurendati annust, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (40 mg kaks korda
ööpäevas) saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust 96,7...123,7 mg/dl (2,5...3,2 mmol/l). Teise
uuringusse kaasati 85 10...16-aastast mees- ja naispatisenti, kelle LDL-kolesterooli tase oli >190
mg/dl (vastab 4,9 mmol/l) või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl (vastab 4,1 mmol/l) ja kellel
esines üks või enam südamepärgarteritõve riskifaktorit või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl
(vastab 4,1 mmol/l) ja kellel esines LDL-retseptorite vähesus. LDL-kolesterooli keskmine algväärtus
oli 225 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemikus 148...343 mg/dl, mis vastab 3,8...8,9 mmol/l). Kõik
patsiendid said esialgu Lescol 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas. Iga 6 nädala tagant suurendati
annust, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (Lescol 80 mg toimeainet prolongeeritult
vabastav tablett) saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust <130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Esimeses uuringus vähendas Lescol annuses 20...80 mg ööpäevas üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli
taset plasmas vastavalt 21% ja 27%. Keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus oli 161 mg/dl,
mis vastab 4,2 mmol/l (vahemikus 74...336 mg/dl, mis vastab 1,9...8,7 mmol/l). Teises uuringus
vähendas Lescol annuses 20...80 mg ööpäevas üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset plasmas
vastavalt 22% ja 28%. Keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus oli 159 mg/dl, mis vastab 4,1
mmol/l (vahemikus 90...295 mg/dl, mis vastab 2,3...7,6 mmol/l).
Enamikel patsientidest kummaski uuringus (83% esimeses uuringus ja 89% teises uuringus) tõsteti
ööpäevane annus maksimaalse tasemeni, so 80 mg-ni. Uuringu lõpuks saavutas kummaski uuringus
vastavalt 26% ja 30% patsientidest LDL-kolesterooli sihtväärtuse <130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2
Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Kapslite manustamisel imendub fluvastatiin kiiresti ja täielikult (98%). Võrreldes
kapslitega on fluvastatiini imendumine Lescol XL 80 mg tablettidest umbes 60% aeglasem, samas
püsib fluvastatiin organismis umbes 4 tundi kauem. Täis kõhuga on imendumine aeglasem.
Jaotumine. Fluvastatiin avaldab peamist toimet maksas, kus ta ka metaboliseerub. Absoluutne
biosaadavus, mõõdetuna süsteemse kontsentratsiooni järgi veres, on 24%. Üldine jaotusruumala (Vz/f)
on 330 l. Üle 98% ringluses olevast fluvastatiinist seondub plasmavalkudega ning see seondumine ei
sõltu fluvastatiini kontsentratsioonist ega ka varfariinist, salitsüülhappest ja gliburiidist.
Metabolism. Fluvastatiin metaboliseerub peamiselt maksas. Peamisteks veres tsirkuleerivateks
komponentideks on fluvastatiin ja farmakoloogiliselt inaktiivne metaboliit - N-
desisopropüülpropioonhape. Ravimi hüdroksüleeritud metaboliidid on farmakoloogiliselt aktiivsed,
kuid need ei tsirkuleeri süsteemselt. Fluvastatiini maksas metaboliseerumise teed on täpselt välja
selgitatud. Fluvastatiini biotransformatsioon toimub mitmete alternatiivsete tsütokroom P450
(CYP450) süsteemide vahendusel, mistõttu on fluvastatiini metabolism suhteliselt vähe mõjutatav
peamiseks ravimite koostoimete põhjuseks olevast CYP450 inhibeerimisest.
Fluvastatiini võimet inhibeerida peamisi CYP isoensüüme on uuritud mitmetes põhjalikes in vitro
uuringutes. Fluvastatiin inhibeeris vaid nende ainete metabolismi, mis metaboliseeruvad CYP2C9
kaudu. Seega on alus fluvastatiini koostoimeks CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega, nt
diklofenak, fenütoiin, tolbutamiid ja varfariin, kuid kliinilised andmed näitavad, et see on
vähetõenäoline.
Eliminatsioon. 3H-fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele eritus radioaktiivne isotoop
umbes 6% uriiniga ja 93% ulatuses sapiga. Fluvastatiin moodustas vähem kui 2% eritunud
radioaktiivse isotoobi üldhulgast. Fluvastatiini plasma kliirens (CL/f) on 1,8±0,8 l/min. 80 mg
manustamisel ei viita püsiv kontsentratsioon plasmas kumuleerumisele. Pärast 40 mg suukaudset
manustamist on fluvastatiini lõplik poolväärtusaeg 2,3±0,9 tundi.
Fluvastatiini manustamisel koos õhtusöögiga või 4 tundi pärast sööki ei esinenud märkimisväärseid
muutusi AUC näitajates.
Farmakokineetilised näitajad patsientidel. Fluvastatiini plasmakontsentratsioon ei sõltu
üldpopulatsioonis vanusest ega soost. Ravile reageerisid enam naised ja vanemaealised.
Kuna fluvastatiin elimineerub peamisel sapiga ja metaboliseerub märkimsiväärselt pre-süsteemselt, on
maksapuudulikkusega patsientidel ravimi kumuleerumise oht.
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid.
Farmakokineetika andmed lastel puuduvad.

5.3
Prekliinilised ohutusandmed

Korduva toksilisuse uuringutes fluvastatiiniga ilmnesid muutused, mis on omased HMG-CoA
reduktaasi inhibiitoritele: närilistel tekkis mitte-näärmelise mao hüperplaasia ja hüperkeratoos, koertel
katarakt, närilistel müopaatia, kerged muutused maksas tekkisid enamikul katseloomadest, lisaks
sapipõie muutused koeral, ahvil ja hamstril, kilpnäärme suurenemine rotil, testiste degeneratsioon
hamstril. Erinevalt teistest samasse gruppi kuuluvatest ravimitest pole uuringutes koertega
fluvastatiinil KNS vaskulaarseid ja degeneratiivseid muutusi täheldatud.

Kartsinogeensusuuringutes rottidel ja hiirtel ilmnes eesmao soomuseliste papilloomide madal
esinemissagedus ja üks kartsinoomijuhtum rotil kõrgeima annusega (18 mg/kg kohta päevas, mida
suurendati ühe aasta pärast 24 mg/kg päevas). Eesmao neoplasmad väljenduvad kroonilise
hüperplaasiana, mis on põhjustatud pigem otsesest kontaktist fluvastatiiniga, mitte aga ravimi
genotoksilisusest. Kilpnäärme follikulaarsete rakkude neoplasmade esinemissagedus isastel rottidel
sagenes fluvastatiini kõrgeima annuse juures ning see on kooskõlas liigispetsiifilisusega, mis avaldus
ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul. Vastupidiselt teistele HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritele ei avastatud raviga seotud hepaatiliste adenoomide või kartsinoomide esinemissageduse
kasvu.
In vitro ja in vivo mutageensuse uuringud ei andnud tõendeid mutageensuse kohta.

Reproduktiivse toksilisuse uuringud näitasid, et fluvastatiinil ei ole ebasoodsaid toimeid viljakusele,
samuti ei olnud fluvastatiinil embrüotoksilist või teratogeenset toimet. Fluvastatiini suurte annuste
manustamisel tiinuse ajal oli tulemuseks emaslooma surm tiinuse lõpus ning fetaalne ja neonataalne
lõpe, mis on seotud fluvastatiini suurenenud farmakoloogilise toimega tiinuse ajal.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1
Abiainete loetelu

Lescol 40 mg kapslid. Magneesiumstearaat, naatriumvesinikkarbonaat, talk, mikrokristalne tselluloos
peenpulbrina, mikrokristalne tselluloos granuleeritud pulbrina, maisitärklis, kaltsiumkarbonaat,
titaandioksiid, punane raudoksiid, kollane raudoksiid, zhelatiin, shellak.
Lescol XL 80 mg tabletid. Mikrokristalne tselluloos, hüpromelloos, hüdroksüpropüültselluloos,
kaaliumvesinikkarbonaat, povidoon, magneesiumstearaat, kollane raudoksiid, titaandioksiid,
makrogool 8000.

6.2
Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3
Kõlblikkusaeg

Lescol 40 mg kapslid ja Lescol XL 80 mg tabletid. 3 aastat.

6.4
Säilitamise eritingimused

Lescol 40 mg kapslid: Hoida tempemperatuuril kuni 25°C, originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Kapsleid peab säilitama blisterpakendis ning pakendist tuleb nad välja võtta vahetult enne
manustamist.
Lescol XL 80 mg tabletid: Hoida temperatuuril kuni 30°C, originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Tablette peab säilitama blisterpakendis ning pakendist tuleb nad välja võtta vahetult enne manustamist.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

40 mg kapslid, 28 tk pakendis.
80 mg tabletid, 28 tk, 70 tk või 98 tk pakendis.

6.6
Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10,
FIN-02130 Espoo, Soome


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Lescol 40, 40 mg kapslid: 115795
Lescol XL, 80 mg tabletid: 334100


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Lescol 40, 40 mg kapslid: 21.12.2000/11.11.2005
Lescol XL, 80 mg tabletid: 21.12.2000/13.03.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud: märtsis 2009