Losartan bmm pharma - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Losartan BMM Pharma 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg losartaankaaliumi.

INN. Losartanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged või valkjad mandlikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele
on pressitud ,,100" ja teisele küljele ,,BL".


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

· Essentsiaalne hüpertensioon.
· Neeruhaiguse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi
diabeediga patsientidel, kellel esineb proteinuuria 0,5 g päevas.
· Kroonilise südamepuudulikkuse ravi (patsientidel vanuses 60 eluaasta), kui ravi angiotensiini
konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriga ei sobi, eriti köha või vastunäidustuse tõttu.
Südamepuudulikkusega patsiente, kes on stabiliseeritud AKE inhibiitoriga, ei tohi üle viia
losartaanravile. Patsientide vasaku vatsakese väljutusfraktsioon peab olema 40%, nad peavad
olema kliiniliselt stabiilsed ning saama kroonilise südamepuudulikkuse standardravi.
· Insuldi riski vähendamine täiskasvanud hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel
dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Losartaani tabletid tuleb alla neelata klaasitäie veega.
Losartaani tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Losartaan 100 mg tabletid:
Näidustuste puhul, kus losartaani soovituslikud päevased annused jäävad alla 100 mg, tuleb kasutada 12,5,
25 või 50 mg toimeainet sisaldavaid tablette.

Hüpertensioon
Enamikele patsientidele on tavaliseks alg- ja säilitusannuseks 50 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalne
antihüpertensiivne toime saabub 3...6 nädalat pärast ravi algust. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada
annuse suurendamisest 100 mg-ni üks kord ööpäevas (hommikul). Losartaani võib manustada koos teiste
hüpertensioonivastaste ravimitega, eriti diureetikumidega (nt hüdroklorotiasiid).

Lapsed
Andmed losartaani kasutamise kohta hüpertensiooni raviks 6...16-aastastel lastel ja noorukitel on piiratud
(vt lõik 5.1). Üle ühe kuu vanuste hüpertensiooniga laste kohta on farmakokineetilisi andmeid saadud
vähe (vt lõik 5.2).

Patsientide jaoks, kes suudavad tablette alla neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas, 20 kg
kuni 50 kg kehakaalu puhul. Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalse annuseni 50 mg üks kord
ööpäevas. Annust tuleb korrigeerida vastavalt vererõhu väärtustele. Patsientidel kehakaaluga > 50 kg, on
tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalse annuseni
100 mg üks kord ööpäevas. Annuseid üle 1,4 mg/kg (või üle 100 mg) ööpäevas ei ole laste puhul uuritud.

Losartaani ei soovitata kasutada alla 6-aastastel lastel, kuna ohutuse ja efektiivsuse andmed on antud
vanuserühma kohta ebapiisavad.

Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2 vastavate
andmete puudumise tõttu (vt ka lõik 4.4).

Samuti ei soovitata losartaani maksapuudulikkusega lastele (vt ka lõik 4.4).

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel esineb proteinuuria 0,5 g päevas
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuse kohaselt võib pärast ühe kuu
möödumist ravi algusest annust suurendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Losartaani võib manustada
koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega (nt diureetikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, alfa- või
beetablokaatorid ja tsentraalselt toimivad ravimid) ning samuti koos insuliini ja teiste tavaliselt veresuhkru
taseme langetamiseks kasutatavate ravimitega (nt sulfonüüluuread, glitasoonid ja glükosidaasi
inhibiitorid).

Südamepuudulikkus
Losartaankaaliumi tavaline algannus südamepuudulikkusega patsientide puhul on 12,5 mg üks kord
ööpäevas.
Vastavalt patsiendi taluvusele tiitritakse annust nädalaste intervallidega (nt 12,5 mg ööpäevas, 25 mg
ööpäevas, 50 mg ööpäevas) kuni tavalise säilitusannuseni, milleks on 50 mg üks kord ööpäevas.

Hüpertensiivsete patsientide insuldi riski vähendamine, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku
vatsakese hüpertroofia
Tavaline algannus on 50 mg losartaankaaliumi üks kord ööpäevas. Vererõhu vastuse alusel tuleb lisada
hüdroklorotiasiidi väike annus ja/või suurendada losartaani annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas.

Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsiendid:
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientide raviks (nt suures annuses diureetikume
saavad patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg (25 mg tablett) üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavad patsiendid:
Neerukahjustustega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid:
Maksakahjustuse anamneesiga patsientide ravimisel tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist.
Raske maksakahjustusega patsientidega ravikogemused puuduvad. Seetõttu on losartaan raske
maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad
Kuigi üle 75-aastaste patsientide raviks tuleb kaaluda ravi alustamist annusega 25 mg, ei ole tavaliselt
annuse kohandamine eakate patsientide puhul vajalik.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1)
- Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
- Raske maksapuudulikkus

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus
Angioödeem. Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt
jälgida (vt lõik 4.8).

Hüpotensioon ja elektrolüütide/vedeliku tasakaalu häired
Patsientidel, kellel esineb diureetikumravi järgselt vedeliku ja/või naatriumi vähesus või kes on piiratud
soolatarbimisega dieedil või esineb kõhulahtisus või oksendamine, võib tekkida sümptomaatiline
hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise ja annuse suurendamise järgselt. Need seisundid tuleb
korrigeerida enne ravi alustamist losartaaniga või kasutada väiksemat algannust (vt lõik 4.2). See kehtib
ka laste kohta.

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral on nii diabeediga kui diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäirete esinemine
tavaline ning sellele tuleb tähelepanu pöörata. Nefropaatiaga II tüüpi diabeediga patsientidel läbi viidud
kliinilises uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani grupis suurem kui platseebo grupis (vt
lõik 4.8, ,,Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neerukahjustusega- Uuringud" ja ,,Turustamisjärgsed
kogemused- Uuringud"). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi plasmakontsentratsioone nagu ka
kreatiniini kliirensi väärtusi kui need on vahemikus 30...50 ml/min. Samaaegne kaaliumi säästvate
diureetikumide, kaaliumilisandite ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei
ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Maksafunktsiooni kahjustus
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas
märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks maksakahjustusega haigete ravimisel kaaluda väiksemate
annuste kasutamist. Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske maksakahjustuse korral. Seetõttu ei
tohi raske maksakahjustusega patsientidele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Samuti ei
soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus
Reniin-angiotensiin süsteemi inhibeerimise tulemusena on teatatud neerufunktsiooni häirete, sh
neerupuudulikkuse tekkest (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiini
aldosterooni süsteemist, nt raskekujulise südamepuudulikkusega või olemasoleva neerufunktsiooni
häirega patsiendid). Nagu ka teiste reniin-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite puhul,
on mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel teatatud uurea
sisalduse suurenemisest veres ning kreatiniini sisalduse suurenemisest seerumis; need muutused võivad
olla ravi katkestamisel pöörduvad. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga
patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustusega lapsed
Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2, sest andmed selle
kohta puuduvad (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, kuna see võib halveneda. See kehtib eriti
siis, kui losartaani manustatakse teiste neerufunktsiooni halvendavate seisundite olemasolul (palavik,
dehüdratsioon).

On täheldatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab neerufunktsiooni.
Seetõttu samaaegset kasutamist ei soovitata.

Neerusiirdamine
Puudub kogemus äsjase neerusiirdamise läbinud patsientidega.

Primaarne hüperaldosteronism
Üldiselt ei vasta primaarse aldosteronismiga patsiendid antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad
reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole losartaani kasutamine soovitatav.

Südame koronaartõbi ja tserebrovaskulaarne haigus
Nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise
kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkuse korral esineb neerukahjustusega või -kahjustuseta patsientidel ­ nagu ka teiste
reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite kasutamise puhul ­ risk raske arteriaalse hüpotensiooni
ning (sageli ägeda) neerukahjustuse tekkeks.
Südamepuudulikkusega ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske südamepuudulikkusega
(NYHA IV klass) ning südamepuudulikkusega ja sümptomaatiliste eluohtlike südamearütmiatega
patsientidel pole losartaanravi kasutamise kogemus piisav. Seetõttu tuleb losartaani nendel patsientidel
kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsiooni beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt lõik
5.1).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalstenoosiga või
obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Galaktoosi talumatus, laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Rasedus
Losartaanravi ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui losartaanravi jätkamist peetakse
oluliseks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille
ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga kohe
katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud
Nagu täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite korral, on losartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vähem tõhusad vererõhu langetamisel musta rassi kuuluvate inimeste puhul.
Põhjuseks on arvatavasti vähese reniinisisaldusega seisundite sagedasem esinemine musta rassi kuuluvas
hüpertensiivses populatsioonis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet. Teised ravimid,
mis indutseerivad hüpotensiooni teket on tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, baklofeen ja
amifostiin: samaaegne kasutamine koos nende ravimitega võib kõrvaltoimena indutseerida hüpotensiooni
riski.

Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)2C9 vahendusel aktiivseks karboksüülhappe
metaboliidiks. Kliinilises uuringus leiti, et flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor) toimel väheneb aktiivse
metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 50%. Leiti, et losartaani ja rifampitsiini (metaboolsete ensüümide
indutseerija) samaaegsel manustamisel vähenes aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon 40%. Selle
leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Fluvastatiiniga (CYP2C9 nõrk inhibiitor) koosmanustamisel
ekspositsiooni erinevusi ei leitud.

Nagu ka teiste angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul, võib samaaegne kaaliumitaset säilitavate
ravimite (nt kaaliumi säästvate diureetikumide: amiloriid, triamtereen, spironolaktoon) või kaaliumitaset
tõstvate ravimite (nt hepariin), kaaliumi asendajate ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamine
viia kaaliumisisalduse suurenemiseni seerumis. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Liitiumi ja AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi liitiumisisalduse ja liitiumi
toksilisuse pöörduvat suurenemist. Väga harva on seda kirjeldatud ka angiotensiin II antagonistide puhul.
Liitiumi ja losartaani samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Kui selle kombinatsiooni
kasutamine on vajalik, tuleb ravi ajal kontrollida seerumi liitiumisisaldust.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes ja mitteselektiivsed
MSPVAd) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samaaegne angiotensiin II antagonistide või
diureetikumide ja MSPVAde kasutamine võib viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele,
sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, eriti eelneva
neerufunktsiooniga patsientide puhul. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult, eriti eakatele
patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist
pärast kaasuva ravi alustamist ja perioodiliselt ka hiljem.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Losartaani ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). Losartaani kasutamine on
vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed seoses teratogeensuse riskiga pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi
puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega
(AIIRAd), võivad selle ravimite klassi jaoks eksisteerida sarnased riskid. Kui jätkuvat ARB ravi ei peeta
äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensiivsele ravile,
millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
losartaaniga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et kokkupuude AIIRA raviga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust
(vähenenud neerufunktsioon, oliogohüdramnion, kolju luustumise pidurdus) ja neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).
Kui kokkupuude losartaaniga on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerufunktsiooni ja
kolju ultraheliuuring.

Vastsündinuid, kelle emad on võtnud losartaani, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka
lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine
Kuna puuduvad andmed losartaani kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole losartaani kasutamine
soovitatav ning eelistatavad on alternatiivsed ravivõimalused, mille ohutusprofiil imetamise ajal on
paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski
tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada sellega, et hüpertensioonivastase raviga võib
mõnikord kaasneda pearinglus või uimasus, seda eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10); sage (
1/100, 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000, 1/100); harv ( 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei
saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Essentsiaalse hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ning hüpertensiooni ja II tüüpi diabeedi (koos kaasuva
neeruhaigusega) kontrollitud kliinilistes uuringutes, oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks pearinglus.

Hüpertensioon
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kasutati losartaani arteriaalse hüpertensiooni raviks, kirjeldati
järgmisi kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus, vertiigo.
Aeg-ajalt: somnolentsus, peavalu, unehäired.

Südame häired
Aeg-ajalt: südamepekslemine, stenokardia.

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: sümptomaatiline hüpotensioon (eriti intravaskulaarse veremahu vähenemisega patsientidel,
st raske südamepuudulikkusega või suurte diureetikumide annustega ravitavate patsientide puhul),
annusest sõltuvad ortostaatilised toimed, lööve.

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: kõhuvalu, kõhukinnisus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: asteenia, väsimus, tursed.

Vasaku vatsakese hüpertroofiaga hüpertensiivsed patsiendid
Vasaku vatsakese hüpertroofiaga hüpertensiivsetel patsientidel läbiviidud kontrollitud kliinilistes
uuringutes, kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: vertiigo.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia/väsimus.

Krooniline südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel läbiviidud kontrollitud kliinilises uuringus, kirjeldati järgmisi
kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt: pearinglus, peavalu.
Harv: paresteesia.

Südame häired
Harv: minestus, kodade virvendus, tserebrovaskulaarne sündmus.

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: hüpotensioon, sealhulgas ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: hingeldus.

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: urtikaaria, sügelus, lööve.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: asteenia/väsimus.

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega
Proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaigetel läbiviidud kontrollitud kliinilises uuringus (RENAAL uuring, vt
lõik 5.1), olid losartaani puhul kirjeldatud kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed järgmised:

Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus.

Vaskulaarsed häired
Sage: hüpotensioon.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia/väsimus.

Uuringud:
Sage: hüpoglükeemia, hüperkaleemia.

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini losartaani saanud patsientidel võrreldes platseebot
saanud patsientidega:

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata: aneemia.

Südame häired
Teadmata: minestus, südamepekslemine.

Vaskulaarsed häired
Teadmata: ortostaatiline hüpotensioon.

Seedetrakti häired
Teadmata: kõhulahtisus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata: seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: kuseteede infektsioonid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata: gripisarnased sümptomid.

Turustamisjärgne kogemus
Turustamisjärgselt on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata: aneemia, trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Harv: ülitundlikkus: anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem, sh kõri ja häälepaelte piirkonna turse
koos hingamisteede obstruktsiooniga ja/või näo-, huulte-, neelu- ja/või keeleturse. Mõnedel neist
patsientidest on angioödeemi esinenud ka varem seoses teiste ravimite, sh AKE inhibiitorite
manustamisega, vaskuliit, sh Henochi-Schönleini purpur.

Närvisüsteemi häired
Teadmata: migreen.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: köha.

Seedetrakti häired
Teadmata: kõhulahtisus.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit.
Teadmata: maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata: urtikaaria, sügelus, lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata: lihasvalu, liigesvalu.

Neerude häired
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on riskirühma patsientidel kirjeldatud
neerufunktsiooni häireid, sh neerupuudulikkust; need neerufunktsiooni muutused võivad ravi lõpetamise
järgselt olla pöörduvad (vt lõik 4.4).

Uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulised muutused harva seotud
losartaani tablettide manustamisega. ALAT aktiivsuse suurenemine tekkis harva ning taandus enamasti
pärast ravi lõpetamist. Hüpertensiooni kliinilistes uuringutes tekkis hüperkaleemia (seerumi
kaaliumisisaldus >5,5 mmol/l) 1,5% patsientidest. Nefropaatiaga II tüüpi diabeeti põdevatel patsientidel
läbiviidud kliinilistes uuringutes, tekkis hüperkaleemia >5.5 mEq/l 9,9 %-l losartaani ning 3,4 %-l
platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4 ,,Elektrolüütide tasakaaluhäired").

Südamepuudulikkusega patsientidel läbiviidud kontrollitud kliinilises uuringus, täheldati vere uurea
sisalduse ning seerumi kreatiniini ja kaaliumi sisalduse tõusu.

Kõrvaltoimete profiil tundub laste puhul olevat sarnane täiskasvanute omaga. Andmed laste populatsiooni
kohta on piiratud.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid
Üleannustamisest ei ole siiani teatatud. Üleannustamise raskusest sõltuvalt on kõige tõenäolisemad
kõrvaltoimed hüpotensioon, tahhükardia, võimalikult bradükardia.

Mürgistuse ravi
Meetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Kõige tähtsam on
kardiovaskulaarsüsteemi stabiliseerimine. Suukaudse manustamise järgselt on näidustatud piisavas
annuses aktiivsöe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi näitajaid ning neid vajadusel
korrigeerida.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole organismist eemaldatavad hemodialüüsi teel.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid
ATC-kood: C09CA01

Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1) antagonist.
Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi tähtsaim aktiivne hormoon,
millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub paljudes kudedes
(veresoonte silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT1-retseptoritega ja kutsub esile
olulisi bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja aldosterooni vabanemist. Samuti
stimuleerib angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.

Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vivo ja in vitro blokeerivad nii losartaan kui
losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II
füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest.

Losartaanil ei ole agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega ioonkanaleid,
mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan AKE"t (kininaas II),
ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt vahendatud soovimatud toimed.

Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus plasmas
(PRA). Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi see ei
mõjuta losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni; angiotensiin II
retseptorite efektiivne blokaad säilib. Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini aktiivsus plasmas
ja angiotensiin II väärtused kolme päeva jooksul algväärtusteni.

Nii losartaanil kui aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT1- kui AT2-retseptorite suhtes.
Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.

Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge ja mõõduka
arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt olulise languse.
Mõõtes vererõhku 24 tundi ja 5...6 tundi pärast ravimi manustamist, ei esinenud suuri vererõhu väärtuste
kõikumisi 24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm.
Vererõhu langus vahetult enne uut annust oli 70...80% võrreldes 5...6 tundi pärast eelmise annuse
manustamist täheldatud toimega.

Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu
(tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil
kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele.

Losartaan on võrdselt efektiivne nii nais- kui meespatsientidel, nii noorematel (vanus alla 65 a) kui
vanematel hüpertensiooniga patsientidel.

LIFE-uuring
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud,
aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa 9193 hüpertensiooniga
patsienti vanuses 55...80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks tehtud vasaku vatsakese hüpertroofia.
Patsiendid randomiseeriti grupidesse, kes said 50 mg losartaani või 50 mg atenolooli üks kord ööpäevas.
Kui vererõhu sihtväärtust (< 140/90 mmHg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati kõigepealt
hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis suurendada losartaani või atenolooli annust
100 mg-ni üks kord ööpäevas. Vererõhu sihtväärtuse saavutamiseks lisati vajaduse korral teisi
antihüpertensiivseid ravimeid välja arvatud AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid või
beetablokaatorid.

Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus, mida mõõdeti kardiovaskulaarse
surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse vähenemise järgi. Mõlemas grupis
langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski
vähendas losartaan võrreldes atenolooliga 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik 0,77...0,98). See oli
peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse vähenemisest. Losartaani manustamisel vähenes insuldi
tekkerisk võrreldes atenolooliga 25% (p=0,001, 95% usaldusvahemik 0,63...0,89). Kardiovaskulaarse
surma ja müokardiinfarkti esinemissagedus ei olnud ravigruppide vahel oluliselt erinev.

Rass:
LIFE-uuringu tulemuste põhjal esines losartaaniga ravitud mustanahalistel patsientidel kõrgem
primaarne kombineeritud tulemusnäitaja, st kardiovaskulaarse sündmuse (nt südameinfarkti,
kardiovaskulaarse surma) ja eriti insuldi risk, võrreldes atenolooliga ravitud mustanahaliste patsientidega.
Seetõttu ei kehti LIFE-uuringu käigus saadud losartaani ja atenolooli võrdluse tulemused
kardiovaskulaarse haigestumuse/suremuse kohta mustanahalistel hüpertensiooniga või vasaku vatsakese
hüpertroofiaga patsientidel.

RENAAL-uuring:
RENAAL (Mitteinsuliinsõltuva diabeedi korral tulemusnäitajate vähenemine angiotensiin II retseptori
antagonisti losartaaniga) uuring oli ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 1513
proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget patsienti koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti
raviti losartaaniga.
Lisaks losartaankaaliumi vererõhku langetavale toimele oli uuringu eesmärgiks demonstreerida ka selle
nefroprotektiivset toimet.
Proteinuuria ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3...3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti saama losartaani
50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust suurendada soovitud vererõhu väärtuste saavutamiseks, või
platseebot lisaks tavapärasele antihüpertensiivsele ravile, v.a AKE inhibiitorid ja angiotensiin II
antagonistid.
Uurijad võisid uuringuravimi annust vastavalt vajadusele suurendada 100 mg-ni ööpäevas; 72%
patsientidest kasutas enamuse ajast 100 mg ööpäevast annust. Mõlemas grupis võis vastavalt vajadusele
lisada teisi antihüpertensiivseid ravimeid (diureetikumid, kaltsiumkanali blokaatorid, alfa- ja beeta-
blokaatorid ning ka tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ravimid). Patsiente jälgiti kuni 4,6 aastat
(keskmiselt 3,4 aastat).
Uuringu esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise,
lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või transplantatsiooni järele) või surma esinemine.

Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtu) vähendas esmase kombineeritud tulemusnäitaja
riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtu). Lisaks vähenes losartaani grupis oluliselt risk
järgmiste esmase tulemusnäitaja üksikute ja kombineeritud komponentide osas: seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse
esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või surma esinemise risk
vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või lõppstaadiumis
neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 21,0% (p=0,01).

Üldine suremus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud. Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav
ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines sarnaselt platseebogrupiga.

Uuringud ELITE I ja ELITE II
48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass) ei
täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja osas,
milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE I uuringu leid, et võrreldes kaptopriiliga
vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud ELITE II uuringus, mida on
kirjeldatud alljärgnevalt.

Uuringus ELITE II võrreldi losartaani annuses 50 mg üks kord päevas (algannust 12,5 mg suurendati
25 mg ja 50 mg-ni üks kord ööpäevas) kaptopriiliga annuses 50 mg kolm korda päevas (algannust
12,5 mg suurendati 25 mg ja 50 mg-ni kolm korda ööpäevas). Selle prospektiivse uuringu esmane
tulemusnäitaja oli üldine suremus.

Selles uuringus jälgiti 3152 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II...IV klass) peaaegu 2 aastat
(keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldist suremust enam kui kaptopriil.
Esmane tulemusnäitaja üldise suremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili vahel statistiliselt olulist
erinevust.

Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus südamepuudulikkusega
patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati kõrvaltoimete tõttu ravi
katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.

Suurenenud suremust täheldati ELITE II uuringu väikeses patsientide alarühmas (22% kõigist
südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses tarvitasid beetablokaatoreid.

Laste hüpertensioon
Losartaani vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales 177
hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus
> 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või 50 mg
losartaani ööpäevas. Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse
annusest sõltuva vererõhu languseni.

Üldiselt esines annusest sõltuv vastus. Annuse-ravivastuse suhe muutus eriti nähtavaks väikese annuse
rühmas võrreldes keskmise annuse rühmaga (I etapp: ­6,2 mm Hg vs. ­11,65 mmHg), kuid see oli
väiksem võrreldes keskmise annuse rühma suure annuse rühmaga (I etapp: ­11,65 mm Hg vs. ­
12,21 mm Hg). Väikseimad uuritud annused (2,5 mg ja 5 mg), mis vastavad keskmisele ööpäevasele
annusele 0,07 mg/kg, ei taganud järjepidevat vererõhku langetavat toimet.

Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kui patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või platseebo
kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Erinevus vererõhu tõusus võrreldes platseeboga oli suurim
keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse korral vs. 5,38 mm Hg suure annuse korral).
Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja kummaski grupis losartaani väikseima
annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas sellele, et mõlemas grupis kasutatud väikseimal
annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku langetavat toimet.

Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Samuti ei ole
kindlaks tehtud ka losartaanravi pikaajalist efektiivsust kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse
vähendamisel lapseeas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaazi, mille käigus
moodustuvad aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani tablettide
süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne
kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3...4 tunni pärast.

Jaotumine
Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad 99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.
Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.

Biotransformatsioon
Ligikaudu 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks
metaboliidiks. Suukaudse ja intravenoosse 14C-ga märgistatud losartaankaaliumi manustamise järgselt
leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil. Ligikaudu ühel
protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks metaboliidiks.

Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.

Eliminatsioon
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja
aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min. Suukaudsel manustamisel
eritub uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse metaboliidina ligikaudu 6% annusest.
Losartaani ja aktiivse metaboliidi farmakokineetika on lineaarne kuni 200 mg losartaankaaliumi
suukaudse annusega.

Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas
polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6...9 tundi. 100 mg
manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas märkimisväärselt.

Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga. Pärast suukaudset/intravenoosset 14C-ga märgistatud
losartaani manustamist on ligikaudu 35%/43% radioaktiivsust määratav uriinis ja 58%/50% roojas.

Patsientide erirühmad
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ei erine oluliselt eakatel ja noortel
hüpertensiooniga patsientidel.

Hüpertensiooniga naistel oli losartaani plasmakontsentratsioon kuni kaks korda kõrgem kui meestel,
samal ajal kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei olnud meestel ja naistel erinev.

Kerge ja mõõduka alkohoolse maksatsirroosiga haigetele losartaani suu kaudu manustamisel oli
losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui
vabatahtlikel noortel meestel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Losartaani plasmakontsentratsioon ei ole muutunud patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min.
Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes on hemodialüüsi saavatel patsientidel losartaani
AUC ligikaudu 2 korda suurem.

Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei ole muutunud neerukahjustusega või hemodialüüsi
saavatel patsientidel.

Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.

Farmakokineetika lastel
Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50-l hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16 aastat
pärast ligikaudu 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist üks kord
päevas.
Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades.
Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast
suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja
noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem.
Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks.
Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldfarmakoloogilistes, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali konventsionaalsetes uuringutes
ei näidanud prekliinilised ohutusandmed mingit erilist ohtu inimestele. Korduvtoksilisuse uuringutes
põhjustas losartaani manustamine erütrotsüütide parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit)
langust, uurea lämmastikutaseme tõusu seerumis ja mõnikord seerumi kreatiniini tõusu, südame kaalu
vähenemist (ilma histoloogilise korrelaadita) ja gastrointestinaalseid muutusi (limaskesta kahjustused,
haavandid, erosioonid, verejooksud). On täheldatud, et losartaan, nagu teised ravimid, mis otseselt
mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, põhjustab kõrvaltoimeid loote hilises arengus, põhjustades
loote surma ja väärarendeid.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Maisitärklis
Mikrokristalne tselluloos
Talk
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Talk
Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud blistrid (PVC/Al)
Pakendi suurused: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 98 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

BMM Pharma AB
Blasieholmsgatan 2,
111 48 Stockholm
Rootsi


8. MÜÜGILOA NUMBER

667810


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.02.2010


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.