Losartan accord 25mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Losartan Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg losartaankaaliumi, mis vastab 22,9 mg
losartaanile.
INN. Losartanum

Abiaine:
26 mg laktoosi õhukese polümeerikattega tabletis.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett
Valged kuni tuhmvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel
küljel on poolitusjoon ja teisele küljele pressitud ,,25".
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

· Essentsiaalne hüpertensioon.
· Neerukahjustuse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi
diabeediga patsientidel proteinuuriaga 0,5 g või rohkem päevas.
· Insuldi riski vähendamine hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on vasaku vatsakese hüpertroofia
(EKG alusel vt lõik 5.1 LIFE-uuring, rass).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Losartaani tabletid tuleb alla neelata klaasitäie veega.
Losartaani tableti võib manustada koos toiduga või ilma.

Hüpertensioon
Tavaline alg- ja säilitusannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalne antihüpertensiivne toime
saabub 3...6 nädalat pärast ravi alustamist. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada annuse
suurendamisest 100 mg-ni üks kord ööpäevas (hommikul).
Losartaani tablette võib manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, eriti
diureetikumidega (nt hüdroklorotiasiid).

Laste hüpertensioon
6...16-aastastele lastele ja noorukitele hüpertensiooni raviks manustatud losartaani efektiivsuse ja
ohutuse kohta on andmed vähesed (vt lõik 5.1). Üle ühe kuu vanuste hüpertensiooniga laste kohta on
farmakokineetilisi andmeid saadud vähe (vt lõik 5.2).

Patsientide jaoks, kes suudavad tablette neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas
kehakaalu puhul >20 kg kuni <50 kg. Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalselt 50 mg-ni
üks kord ööpäevas. Annust tuleb korrigeerida vastavalt vererõhuväärtustele.

Patsientidel kehakaaluga >50 kg on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib
annust suurendada maksimaalselt 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuseid üle 1,4 mg/kg (või üle
100 mg) ei ole laste puhul uuritud.

Losartaani ei soovitata kasutada alla 6 aasta vanustel lastel, sest selle vanuserühma kohta on saadud
vähe andmeid.

Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2
vastavate andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.4).

Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.4).

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel esineb proteinuuria 0,5 g päevas
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuse põhjal võib pärast ühe kuu
möödumist ravi algusest annust suurendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Losartaani tablette võib
manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega (nt diureetikumid,
kaltsiumikanaliblokaatorid, alfa- või beetablokaatorid ja tsentraalselt toimivad ravimid) ning samuti
koos insuliini ja teiste tavaliselt kasutatavate veresuhkru taset langetavate ravimitega (nt
sulfonüüluuread, glitasoonid ja glükosidaasi inhibiitorid).

Insuldi riski vähendamine hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku
vatsakese hüpertroofia
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuste alusel tuleb lisada väikeses
annuses hüdroklorotiasiid ja/või suurendada Losartaani tablettide annust 100 mg-ni üks kord
ööpäevas.

Kasutamine vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientidel
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsiendile (nt suures annuses diureetikume saavad
patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kasutamine neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel
Neerukahjustustega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole esialgne annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel
Maksakahjustuse anamneesiga patsientide ravimisel tuleb mõelda väiksema annuse kasutamisele.
Raske maksakahjustuse korral ravikogemused puuduvad. Seetõttu ei soovitata losartaani kasutada
raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kasutamine eakatel
Kuigi üle 75-aastastel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist annusega 25 mg, ei ole annuse
kohandamine eakate patsientide puhul tavaliselt vajalik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Imetamine (vt lõik 4.6).
Raske maksakahjustus.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus
Angioödeem
Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt
lõik 4.8).

Hüpotensioon ja elektrolüütide/vedeliku tasakaaluhäired
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga ja/või naatriumi vähesusega patsientidel (nt suurtes
annustes diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu) võib tekkida
sümptomaatiline hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise ja annuse suurendamise järgselt.
Need seisundid tuleb korrigeerida enne losartaaniga ravi alustamist või kasutada väiksemat algannust
(vt lõik 4.2). See kehtib ka laste kohta.

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral esineb diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäireid sageli
ning neile tuleb tähelepanu pöörata. Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises
uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani kasutamisel suurem kui platseeborühmas (vt
lõik 4.8). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi plasmakontsentratsiooni ning ka kreatiniini
kliirensi väärtusi, eriti südamepuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on
30...50 ml/min.
Samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate
soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Maksafunktsiooni häired
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas
märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks maksakahjustusega haigete ravimisel kasutada
väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske maksakahjustuse
korral. Seetõttu ei tohi raske maksakahjustusega patsientidele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3
ja 5.2).
Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häired
Reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise tulemusena on tekkinud neerufunktsiooni häired, sh
neerupuudulikkus (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniini-angiotensiini-aldosterooni
süsteemist, nt raske südamepuudulikkuse või olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsiendid).

Nagu ka teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite puhul, võib
mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru arteri stenoosiga patsientidel suureneda uurea
sisaldus veres ja kreatiniini sisaldus seerumis; need neerufunktsiooni muutused võivad olla ravi
lõpetamise järgselt pöörduvad. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ühe neeru arteri stenoosiga
patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.

Kasutamine neerufunktsiooni häirega lastel
Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2, sest andmed
selle kohta puuduvad (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, sest see võib halveneda. See kehtib
eriti siis, kui losartaani manustatakse teiste seisundite (palavik, dehüdratsioon) esinemise korral, mis
halvendavad tõenäoliselt neerufunktsiooni.
On näidatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab neerufunktsiooni.
Seetõttu samaaegset kasutamist ei soovitata.

Neeru siirdamine
Puudub kogemus hiljuti neerusiirdamise läbi teinud patsientidega.

Primaarne hüperaldosteronism
Üldiselt ei allu primaarse aldosteronismiga patsiendid antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad
reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole losartaani kasutamine soovitatav.

Koronaartõbi ja tserebrovaskulaarne haigus
Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise
kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või
insulti.

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkuse korral esineb neerukahjustusega või ­kahjustuseta patsientidel ­ nagu ka teiste
reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul ­ risk raske arteriaalse hüpotensiooni ning
(sageli ägeda) neerupuudulikkuse tekkeks.
Südamepuudulikkuse ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske südamepuudulikkusega
(NYHA IV klass) ning südamepuudulikkuse ja sümptomaatiliste eluohtlike südame rütmihäiretega
patsientidel pole losartaanravi kasutamise kogemus piisav. Seetõttu tuleb losartaani nendel patsientidel
kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsioonis beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt
lõik 5.1).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalstenoosiga või
obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Rasedus
Losartaanravi ei tohi alustada raseduse ajal. Kui losartaanravi jätkamist peetakse oluliseks, tuleb
rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil
on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga otsekohe
lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud
Nagu on täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, on losartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vähem efektiivsed vererõhu langetamisel musta rassi kuuluvate inimeste
seas, arvatavasti vähese reniinisisaldusega seisundite sagedasema esinemise tõttu musta rassi kuuluvas
hüpertensiivses populatsioonis.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet. Muud
ravimid, mis põhjustavad hüpotensiooni, nagu tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid,
baklofeen, amifostiin: samaaegne kasutamine koos nende ravimitega, mis langetavad vererõhku
peamise või kõrvaltoimena, võib suurendada hüpotensiooni riski.

Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP) 2C9 vahendusel aktiivseks
karboksüülhappe metaboliidiks. Kliinilises uuringus leiti, et flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor) toimel
väheneb aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 50%. Leiti, et losartaani ja rifampitsiini
(metaboolsete ensüümide indutseerija) samaaegsel manustamisel vähenes aktiivse metaboliidi
plasmakontsentratsioon 40%. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Fluvastatiiniga (CYP2C9 nõrk
inhibiitor) koosmanustamisel ekspositsiooni erinevusi ei leitud.

Nagu ka teiste angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul, võib samaaegsel kaaliumi säästvate
diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen, spironolaktoon), kaaliumitaset tõstvate ravimite (nt
hepariin), kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel suureneda
kaaliumisisaldus seerumis. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Liitiumi ja AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi liitiumisisalduse ja
liitiumi toksilisuse pöörduvat suurenemist. Väga harva on seda kirjeldatud ka angiotensiin II
antagonistide puhul. Liitiumi ja losartaani saamaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Kui selle
kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb ravi ajal kontrollida seerumi liitiumisisaldust.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes ja mitteselektiivsed
MSPVAd) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samaaegsel angiotensiin II antagonistide või
diureetikumide ja MSPVAde kasutamisel võib suureneda neerufunktsiooni halvenemise, sealhulgas
võimaliku ägeda neerupuudulikkuse ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemise risk, eriti olemasoleva
neerufunktsiooni häirega patsientidel. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult eriti
eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja kaaluda tuleb neerufunktsiooni
jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt ka hiljem.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Losartaani ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). Losartaani
kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei näita teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimesel trimestril, siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad
kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRAd),
võivad ka selle ravimite klassi puhul esineda sarnased riskid. Kui ARB-ravi jätkamist ei peeta
äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia antihüpertensiivsele ravile, millel
on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga otsekohe
lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et kokkupuude losartaaniga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust
(neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, aeglustunud kolju luustumine) ja neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui kokkupuude losartaaniga on
toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Lapsi, kelle emad on võtnud losartaani, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud
4.3 ja 4.4).

Imetamine
Ei ole teada, kas losartaan eritub inimese rinnapiima. Samas eritub losartaan lakteerivate rottide piima.
Kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu lapsel on losartaan imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Siiski tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestada sellega, et hüpertensioonivastase
raviga (eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel) võib mõnikord kaasneda pearinglus või
uimasus.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:
väga sage ( 1/10);
sage ( 1/100, < 1/10);
aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100),
harv ( 1/10000, < 1/1000),
väga harv (< 1/10000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Arteriaalse hüpertensiooni kontrollitud kliinilistes uuringutes oli vasaku vatsakese hüpertroofia ja
hüpertensiooniga, kroonilise südamepuudulikkusega ning samuti II tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega
hüpertensiivsetel patsientidel kõige sagedasem kõrvaltoime pearinglus.

Hüpertensioon
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus losartaani kasutati arteriaalse hüpertensiooni raviks, kirjeldati
järgmisi kõrvaltoimeid

Närvisüsteemi häired:
Sage: pearinglus, vertiigo
Aeg-ajalt: somnolentsus, peavalu, unehäired

Südame häired:
Aeg-ajalt: südamepekslemine, stenokardia

Vaskulaarsed häired:
Aeg-ajalt: sümptomaatiline hüpotensioon (eriti vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga
patsientidel, nagu nt raske südamepuudulikkusega või suurtes annustes diureetikume saavad
patsiendid), annusest sõltuvad ortostaatilised toimed, lööve.

Seedetrakti häired:
Aeg-ajalt: kõhuvalu, kõhukinnisus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Aeg-ajalt: asteenia, väsimus, tursed

Hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsiendid
Hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilises
uuringus kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired:
Sage: pearinglus

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Sage: vertiigo

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage: asteenia/väsimus

Krooniline südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus kirjeldati järgmisi
kõrvaltoimeid:

Närvisüsteemi häired:
Aeg-ajalt: pearinglus, peavalu
Harv: paresteesia

Südame häired:
Harv: minestus, kodade virvendus, tserebrovaskulaarne sündmus

Vaskulaarsed häired:
Aeg-ajalt: hüpotensioon, sealhulgas ortostaatiline hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Aeg-ajalt: hingeldus

Seedetrakti häired:
Aeg-ajalt: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Aeg-ajalt: urtikaaria, sügelus, lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Aeg-ajalt: asteenia/väsimus

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega
Proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus (RENAAL-uuring,
vt lõik 5.1) olid losartaani puhul kirjeldatud kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed
järgmised:

Närvisüsteemi häired:
Sage: pearinglus

Vaskulaarsed häired:
Sage: hüpotensioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage: asteenia/väsimus

Uuringud:
Sage: hüpoglükeemia, hüperkaleemia

Järgmisi kõrvaltoimeid esines sagedamini losartaani kui platseebot saanud patsientidel:
Vere ja lümfisüsteemi häired:
Teadmata: aneemia

Südame häired:
Teadmata: minestus, südamepekslemine

Vaskulaarsed häired:
Teadmata: ortostaatiline hüpotensioon

Seedetrakti häired:
Teadmata: kõhulahtisus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Teadmata: seljavalu

Neerude ja kuseteede häired:
Teadmata: kuseteede infektsioonid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Teadmata: gripitaolised sümptomid

Turustamisjärgne kogemus
Turustamisjärgselt on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Teadmata: aneemia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired:
Harv: ülitundlikkus: anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem, sh kõri ja häälepaelte piirkonna turse
koos hingamisteede obstruktsiooniga ja/või näo-, huulte-, neelu- ja/või keeleturse; mõnedel neist
patsientidest on angioödeemi esinenud ka varem seoses teiste ravimite, sh AKE inhibiitorite
manustamisega; vaskuliit, sh Henochi-Schönleini purpur.

Närvisüsteemi häired:
Teadmata: migreen

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Teadmata: köha

Seedetrakti häired:
Teadmata: kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired:
Harv: hepatiit
Teadmata: maksafunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Teadmata: urtikaaria, sügelus, lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Teadmata: lihasvalu, liigesvalu

Neerude häired:
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on riskirühma patsientidel
kirjeldatud neerufunktsiooni häireid, sh neerupuudulikkust; need neerufunktsiooni muutused võivad
ravi lõpetamise järgselt olla pöörduvad (vt lõik 4.4)

Uuringud:
Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli losartaani tablettide manustamisega harva seotud standardsete
laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. ALAT aktiivsuse suurenemine tekkis harva ja
tavaliselt möödus pärast ravi katkestamist. Hüperkaleemiat (seerumi kaaliumisisaldus >5,5 mmol/l)
esines hüpertensiooni kliinilistes uuringutes 1,5% patsientidest. Nefropaatiaga II tüüpi
diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus tekkis hüperkaleemia (>5,5 mEq/l) 9,9% losartaani
tablettidega ravitud ja 3,4% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus on kirjeldatud vere
uureasisalduse, seerumi kreatiniini- ja kaaliumisisalduse suurenemist.

Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil tundub olevat sarnane täiskasvanud patsientide omaga.
Andmed laste kohta on piiratud.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Üleannustamisest ei ole teatatud. Üleannustamise raskusest sõltuvalt on kõige tõenäolisemad
kõrvaltoimed hüpotensioon, tahhükardia, võimalikult bradükardia.

Ravi
Meetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Kõige tähtsam
on vereringe stabiliseerimine. Suukaudse manustamise järgselt on näidustatud piisavas annuses
aktiivsöe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi näitajaid ning neid vajadusel
korrigeerida. Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole organismist eemaldatavad hemodialüüsi teel.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Angiotensiin II antagonistid
ATC-kood: C09CA01

Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1) antagonist.
Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi tähtsaim aktiivne hormoon,
millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub kudedes (veresoonte
silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT1-retseptoritega ja kutsub esile olulisi
bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja aldosterooni vabanemist. Samuti stimuleerib
angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.

Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vitro ja in vivo blokeerivad nii losartaan kui
losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II
füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest.

Losartaanil ei ole agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega
ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan
AKE"t (kininaas II), ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt
vahendatud soovimatud toimed.
Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus plasmas.
Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi see ei mõjuta
losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni; angiotensiin II retseptorite
efektiivne blokaad säilib.
Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini aktiivsus plasmas ja angiotensiin II väärtused kolme
päeva jooksul algväärtusteni.

Nii losartaanil kui aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT1- kui AT2-retseptorite
suhtes. Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.

Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge ja mõõduka
arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt olulise
languse. Vererõhu mõõtmine 24 tundi ja 5...6 tundi pärast ravimi manustamist näitas vererõhu langust
24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm. Vererõhu langus vahetult enne uut annust oli
70...80% võrreldes 5...6 tundi pärast eelmise annuse manustamist täheldatud toimega.

Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu
(tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil
kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele.
Losartaan on võrdselt efektiivne nii nais- kui meespatsientidel, nii noorematel (vanus alla 65 aasta) kui
vanematel hüpertensiooniga patsientidel.

LIFE-uuring
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud,
aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa 9193
hüpertensiooniga patsienti vanuses 55...80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks tehtud vasaku
vatsakese hüpertroofia. Patsiendid randomiseeriti saama 50 mg losartaani või 50 mg atenolooli üks
kord ööpäevas. Kui vererõhu sihtväärtust (<140/90 mmHg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati
kõigepealt hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis suurendada losartaani või
atenolooli annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Vererõhu sihtväärtuse saavutamiseks lisati vajaduse
korral teisi antihüpertensiivseid ravimeid (välja arvatud AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid
või beetablokaatorid). Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus, mida mõõdeti
kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse vähenemise
järgi. Kahes grupis langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase kombineeritud
tulemusnäitaja riski vähendas losartaan 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik 0,77...0,98) võrreldes
atenolooliga. See oli peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse vähenemisest. Losartaani
manustamisel vähenes insuldi tekkerisk 25% võrreldes atenolooliga (p=0,001, 95% usaldusvahemik
0,63...0,89). Kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev
ravigruppide vahel.

Rass
LIFE-uuringu tulemuste põhjal esines losartaaniga ravitud mustanahalistel patsientidel suurem risk
esmase kombineeritud tulemusnäitaja, st kardiovaskulaarse sündmuse (nt südameinfarkti,
kardiovaskulaarse surma) ja eriti insuldi tekkeks võrreldes atenolooliga ravitud mustanahaliste
patsientidega. Seetõttu ei kehti LIFE-uuringus losartaani ja atenolooli võrdlemisel saadud tulemused
kardiovaskulaarse haigestumuse/suremuse kohta mustanahalistel patsientidel, kellel esineb
hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia.

RENAAL uuring
RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan) oli ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 1513 proteinuuriaga II tüüpi
diabeedihaiget kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti raviti losartaaniga. Uuringu eesmärk
oli lisaks losartaankaaliumi vererõhku langetavale toimele demonstreerida ka selle nefroprotektiivset
toimet.
Proteinuuria ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3...3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti saama
losartaani 50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust suurendada vastavalt vererõhu väärtustele,
või platseebot lisaks tavapärasele antihüpertensiivsele ravile, v.a AKE inhibiitorid ja angiotensiin II
antagonistid.

Uurijad võisid uuringuravimi annust vastavalt vajadusele suurendada 100 mg-ni ööpäevas; 72%
patsientidest kasutas enamuse ajast 100 mg ööpäevast annust. Mõlemas grupis võis vastavalt
vajadusele lisada teisi antihüpertensiivseid ravimeid (diureetikumid, kaltsiumkanali blokaatorid, alfa-
ja beetablokaatorid ning ka tsentraalselt toimivad ravimid). Patsiente jälgiti kuni 4,6 aastat (keskmiselt
3,4 aastat).
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise,
lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või transplantatsiooni järele) või surma
esinemine.

Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtu) vähendas esmase kombineeritud tulemusnäitaja
riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtu). Losartaani grupis vähenes risk oluliselt
järgmiste esmase tulemusnäitaja üksikute ja kombineeritud komponentide osas: seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006), lõppstaadiumis
neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või
surma esinemise risk vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või
lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 21,0% (p=0,01).
Üldine suremus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud.
Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines
sarnaselt platseebogrupiga.

Uuringud ELITE I ja ELITE II
48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass) ei
täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja osas,
milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE I uuringu leid, et võrreldes kaptopriiliga
vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud uuringus ELITE II, mida on
kirjeldatud alljärgnevalt.

Uuringus ELITE II võrreldi losartaani annuses 50 mg üks kord päevas (algannust 12,5 mg suurendati
25 mg ja seejärel 50 mg-ni üks kord ööpäevas) kaptopriiliga annuses 50 mg kolm korda päevas
(algannust 12,5 mg suurendati 25 mg ja seejärel 50 mg-ni kolm korda ööpäevas). Selle prospektiivse
uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine suremus.

Selles uuringus jälgiti 3152 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II...IV klass) peaaegu 2 aastat
(keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldist suremust enam kui
kaptopriil. Esmane tulemusnäitaja üldise suremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili vahel
statistiliselt olulist erinevust.

Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus südamepuudulikkusega
patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati kõrvaltoimete tõttu ravi
katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.

Suurenenud suremust täheldati uuringus ELITE II väikeses patsientide alarühmas (22% kõikidest
südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses kasutasid beetablokaatoreid.

Laste hüpertensioon
Losartaankaaliumi vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales
177 hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni
kiirus > 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või
50 mg losartaani ööpäevas ning üle 50 kg kaaluvad patsiendid said 5, 50 või 100 mg losartaani
ööpäevas. Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse vererõhu
annusest sõltuva languseni.
Üldiselt oli ravivastus annusest sõltuv. Annuse-ravivastuse suhe ilmnes väga hästi väikese annuse
rühmas võrreldes keskmise annuse rühmaga (I etapp: ­6,2 mm Hg vs. ­11,65 mmHg), kuid see oli
väiksem võrreldes keskmise annuse rühma suure annuse rühmaga (I etapp: ­11,65 mmHg vs.
-12,21 mmHg). Väikseimad uuritud annused (2,5 mg ja 5 mg), mis vastavad keskmisele ööpäevasele
annusele 0,07 mg/kg, ei taganud ühesugust vererõhku langetavat toimet.
Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kus patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või
platseebo kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Vererõhu tõusu erinevus võrreldes platseeboga
oli suurim keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse vs. 5,38 mmHg suure annuse
korral). Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja kummaski grupis losartaani
väikseima annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas sellele, et mõlemas grupis kasutatud
väikseimal annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku langetavat toimet.

Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Kindlaks ei ole
tehtud ka losartaanravi pikaajalist efektiivsust kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse
vähendamisel lapseeas.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaazi, mille käigus
moodustuvad aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani tablettide
süsteemne biosaadavus on umbes 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne
kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3...4 tunni pärast.

Jaotumine
Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad 99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt
albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.

Biotransformatsioon
Umbes 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks
metaboliidiks. 14C-märgistatud losartaankaaliumi suukaudse ja intravenoosse manustamise järgselt
leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil. Umbes ühel
protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks metaboliidiks.
Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.

Eliminatsioon
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja
aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min. Suukaudsel manustamisel
eritub uriiniga muutumatul kujul umbes 4% ja aktiivse metaboliidina umbes 6% annusest. Losartaani
ja aktiivse metaboliidi farmakokineetika on lineaarne losartaankaaliumi kuni 200 mg suukaudsete
annuste puhul.

Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon
polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6...9 tundi. 100 mg
manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas
märkimisväärselt.

Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga. Pärast 14C-märgistatud losartaani suukaudset
manustamist inimesele on umbes 35%/43% radioaktiivsust määratav uriinis ja 58%/50% roojas.

Patsientide erirühmad
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ei erine oluliselt eakatel ja noortel
hüpertensiooniga patsientidel.

Hüpertensiooniga naistel oli losartaani plasmakontsentratsioon kuni kaks korda kõrgem kui
hüpertensiooniga meestel, samal ajal kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei olnud meestel
ja naistel erinev.

Kerge ja keskmise raskusega alkohoolse maksatsirroosiga patsientidele losartaani suu kaudu
manustamisel oli losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon vastavalt 5 ja 1,7 korda
kõrgem kui vabatahtlikel noortel meestel.

Losartaani plasmakontsentratsioon ei muutu patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min.
Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes on hemodialüüsi saavatel patsientidel losartaani
AUC umbes 2 korda suurem.

Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei ole muutunud neerukahjustusega või hemodialüüsi
saavatel patsientidel.

Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.

Farmakokineetika lastel
Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50 hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16 aastat
pärast umbes 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist üks kord
päevas.

Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades.
Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast
suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja
noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem.
Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega, muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks.
Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud
kahjulikku toimet inimesele. Kroonilise toksilisuse uuringutes põhjustas losartaani manustamine
erütrotsüütide parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) langust, uurealämmastiku
sisalduse suurenemist seerumis ja mõnikord seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist, südame kaalu
vähenemist (ilma histoloogilise korrelaadita) ja muutusi seedetraktis (limaskesta kahjustused,
haavandid, erosioonid, verejooksud). On näidatud, et sarnaselt teiste otseselt reniini-angiotensiini
süsteemi mõjutavate ravimitega kutsub losartaan esile kõrvalekaldeid loote hilises arengus,
põhjustades loote surma ja väärarendeid.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Laktoos
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Povidoon K-90 (E1201)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551)
Talk (E553b)
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:
Hüproloos (E463)
Hüpromelloos (E464)
Polüetüleenglükool 400
Titaandioksiid (E171)
Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast 250 mikro polüvinüülkloriidkilest (PVC), 90-gsm polüvinülideenkloriidist (PVdC) ja
siledast 25 mikro alumiiniumfooliumist blister.
Pakendi suurus: 21, 28, 30, või 98 tabletti blistris.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBER

634309


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

19.06.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009