Libmeldy – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Libmeldy 2…10 × 106 rakku/ml infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Libmeldy (atidarsageenautotemtseel) on geneetiliselt muundatud autoloogsete CD34+ rakkudega rikastatud rakupopulatsioon, milles on ex vivo arüülsulfataas A (ARSA) geeni ekspresseeriva lentiviirusvektoriga transdutseeritud vereloome tüvirakud ja nende eellasrakud (HSPC).

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks Libmeldy patsiendispetsiifiline infusioonikott sisaldab atidarsageenautotemtseeli partiist sõltuvas kontsentratsioonis geneetiliselt muundatud autoloogsete CD34+ rakkudega rikastatud rakupopulatsiooni. Ravim on pakendatud ühte või mitmesse infusioonikotti, mis sisaldavad kokku rakkude dispersiooni 2…10 ×106 rakku/ml elujõuliste CD34+ rakkudega rikastatud rakupopulatsiooni, mis on suspendeeritud külmsäilituslahuses.

Iga infusioonikott sisaldab 10…20 ml Libmeldyt.

Ravimi kvantitatiivne teave, sealhulgas manustatavate infusioonikottide arv (vt lõik 6), on esitatud partii infolehes (LIS), mis asub transportimiseks kasutatava krüokonteineri kaane sees.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 3,5vmg naatriumi ühes ml ja 55 mg dimetüülsulfoksiidi (DMSO) ühes ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon.

Selge või kergelt hägune, värvitu kuni kollakas või roosa dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Libmeldy on näidustatud metakromaatilise leukodüstroofia (MLD) raviks, mida iseloomustavad bialleelsed mutatsioonid arüülsulfataasi A (ARSA) geenis, mille tulemusel väheneb ARSA ensümaatiline aktiivsus:

• lastel, kellel on presümptomaatiline hilisinfantiilne (pre-symptomatic late infantile, PSLI) või

presümptomaatiline varajuveniilne (pre-symptomatic early juvenile, PSEJ) vorm;

• varasümptomaatilise varajuveniilse (early symptomatic early juvenile, ESEJ) vormiga lastel, kes

suudavad veel iseseisvalt kõndida, enne kognitiivse allakäigu algust (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Libmeldyt peab manustama kvalifitseeritud ravikeskuses arst, kellel on kogemus vereloome tüvirakkude siirdamisel (Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) ning kes on saanud väljaõppe selle ravimi manustamiseks ja patsientide haldamise väljaõppe.

Annustamine

Libmeldy on ette nähtud autoloogseks kasutamiseks (vt lõik 4.4) ja seda tohib manustada ainult üks kord.

Libmeldy annus tuleb määrata patsiendi infusiooniaegse kehamassi järgi.

Ravi koosneb ühest annusest infusioonina, mis sisaldab elujõuliste CD34+ rakkude dispersiooni ühes või mitmes infusioonikotis.

Libmeldy minimaalne soovitatav annus on 3 × 106 CD34+ rakku/kg kehamassi kohta. Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 30 × 106 CD34+ rakku/kg. Vt annuse lisateavet kaasasolevast partii infolehest (LIS).

Perifeerse vere mobiliseerimine ja aferees Autoloogseid CD34+ rakke isoleeritakse mobiliseeritud perifeersest verest (mPB). Selleks tehakse afereesiprotseduur(id) pärast perifeerse vere mobiliseerimist.

Patsient peab annetama vähemalt 8 × 106 CD34+ rakku/kg, mis on vajalik Libmeldy tootmiseks, arvestades, et optimaalne vahemik on 20…30 × 106 CD34+ rakku/kg. CD34+ rakkude väikseima koguse võib saada afereesi ühe või mitme päevaga.

Kui pärast ravimi tootmist ei ole saavutatud Libmeldy minimaalset annust 3 × 106 CD34+ rakku/kg, võib patsiendile teha veel ühe mobiliseerimisprotokolli koos afereesi ühe või mitme tsükliga, et saada täiendavaks tootmiseks rohkem rakke (vt „Mobilisatsioon ja aferees“ lõik 5.1).

Samuti on vaja päästeraviks hematopoeetiliste tüvirakkude ja eellasrakkude varukogu, mis sisaldab vähemalt 2 × 106 CD34+ rakku/kg, juhuks kui Libmeldy kvaliteet on halvenenud pärast müeloablatiivse konditsioneerimise alustamist või ja enne Libmeldy infusiooni, kui esmane siirdamine on ebaõnnestunud või pärast Libmeldyga ravimist on tekkinud pikaajaline luuüdi aplaasia (vt lõik 4.4). Need rakud tuleb koguda patsiendilt ning külmsäilitada enne müeloablatiivset konditsioneerimist asutusesiseste protseduuride järgi. Tagavararakud võib koguda mobiliseeritud perifeerse vere afereesi või luuüdi kogumise teel.

Perifeerse vere mobiliseerimine Patsientidele tuleb teha vereloome tüvirakkude ja eellasrakkude mobiliseerimine granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) koos pleriksafooriga või ilma ning seejärel aferees, et saada ravimi tootmiseks CD34+ tüvirakke (vt kliinilistes uuringutes kasutatava mobiliseerimisrežiimi kirjeldus lõik 5.1).

Eelravi (konditsioneerimine)

Raviarst peab enne müeloablatiivse konditsioneerimise alustamist veenduma, et autoloogne HSPC-geeniteraapia on patsiendile kliiniliselt sobiv (vt lõik 4.4).

Enne Libmeldy infusiooni on nõutav müeloablatiivne konditsioneerimine, et soodustada geneetiliselt muundatud autoloogsete CD34+ rakkude efektiivset siirdumist (vt kliinilistes uuringutes kasutatava müeloablatiivse režiimi kirjeldus lõik 5.1). Busulfaan on soovitatav konditsioneeriv preparaat. Müeloablatiivset konditsioneerimist ei tohi alustada enne, kui Libmeldy annust sisaldava(te) infusioonikoti/-kottide täiskomplekt on kätte saadud, talletatud kvalifitseeritud ravikeskuses ja varukoguse kättesaadavus on kinnitatud.

Samaaegselt konditsioneerimisrežiimiga ja enne ravi Libmeldyga on soovitatav kooskõlas kohalike suunistega teha patsiendile profülaktikat venooklusiivse haiguse ja seonduvate endoteelivigastuste, st transplantaadiga seotud trombootilise mikroangiopaatia (TA-TMA) või atüüpilise hemolüütilis- ureemilise sündroomi (aHUS) ennetamiseks.

Sõltuvalt kasutatavast müeloablatiivsest konditsioneerimisrežiimist tuleb kaaluda ka krambihoogude profülaktikat. Fenütoiini ei soovitata kasutada, sest see võib suurendada busulfaani kliirensit.

Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks eelkõige konditsioneerimisjärgse neutropeenia ajal tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, antifungaalsete, antiviraalsete) preparaatide profülaktilist ja empiirilist kasutamist. Vastavalt kohalikele juhistele soovitatakse rutiinselt jälgida kõige levinumate viiruste taasaktiveerumist. Haiglaravi ajal tuleb kasutada infektsioonitõrjemeetmeid ja isoleerimisprotseduure vastavalt kohalikele standarditele.

Eelravi

Soovitatav on eelravi intravenoosse kloorfeniramiiniga (0,25 mg/kg, suurim annus 10 mg) või samaväärsete preparaatidega 15…30 minutit enne Libmeldy infusiooni, et vähendada infusioonireaktsiooni võimalikkust.

Patsientide erirühmad

Eakad Libmeldy kasutamist üle 65-aastastel patsientidel ei ole uuritud.

Neerukahjustus Libmeldy kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Patsiente tuleb uurida neerupuudulikkuse suhtes, et veenduda autoloogse HSPC-geeniteraapia sobivuses. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Libmeldy toimet maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Patsiente tuleb uurida maksakahjustuse suhtes, et veenduda autoloogse HSPC-geeniteraapia sobivuses. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed Libmeldy ohutust ja efektiivsust haiguse hilisjuveniilse vormiga (st algab tüüpiliselt pärast 7. eluaastat) patsientidel ei ole veel tõendatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Libmeldy on ette nähtud ainult veeniinfusiooniks.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid See ravim sisaldab inimese geneetiliselt muundatud rakke. Tervishoiutöötajad peavad seetõttu rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid ja prille), et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekandumist ravimi käsitsemisel.

Valmistumine infusiooniks Enne manustamist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Libmeldy infusioonikotikottidel olevale ainulaadsele patsienditeabele ja saatedokumentidele. Manustatavate infusioonikottide koguarv tuleb samuti kinnitada patsiendispetsiifilise teabe alusel, mis on esitatud partii infolehel (vt lõik 4.4) Libmeldy sulatamine ja infusiooni ajastamine peab olema koordineeritud. Infusiooni algusaeg tuleb eelnevalt kinnitada, võttes arvesse sulamisaega, et Libmeldy oleks infusiooniks saadaval, kui patsient on valmis. Et ravimi elujõulisus oleks pärast sulatamist tagatud, on soovitatav manustada Libmeldy kohe. Manustamine peab toimuma 2 tunni jooksul pärast sulamist.

Manustamine Ravimit tuleb manustada veeniinfusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu. Kui on vaja mitut Libmeldy kotti, tuleb infusiooni teel manustada vaid üks kott tunnis. Iga kotti tuleb infundeerida infusioonikiirusega, mis ei ületa 5 ml/kg/h umbes 30 minuti jooksul. Soovitatav manustamiskomplekt koosneb 200 µm filtriga varustatud vereülekandekomplektist (vt lõik 6.6).

Libmeldy ettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuute korral võetavate meetmete ja hävitamise üksikasjalikud juhised on lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Eelnev ravi vereloome tüvirakkude geeniteraapiaga.

Arvestada tuleb ka vastunäidustusi mobiliseerimisele ja müeloablatiivsete ravimite kasutamisele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Täita tuleb kõrgtehnoloogiliste rakupõhiste ravimite jälgitavuse nõudeid. Jälgitavuse tagamiseks tuleb ravimpreparaadi nimetust, partiinumbrit ja ravitud patsiendi nime säilitada 30 aastat pärast ravimi aegumiskuupäeva.

Autoloogne kasutamine

Libmeldy on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja seda ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele. Libmeldyt ei tohi manustada, kui ravimi silt ja partii infoleht ei vasta patsiendi isikule.

Haiguse kiiresti progresseeruv faas

Libmeldy-ravi tuleb teha enne haiguse kiiresti progresseeruvat faasi. Raviarst peab kõigepealt hindama Libmeldyga tehtava ravi kohasust täieliku neuroloogilise läbivaatuse, motoorse funktsiooni hindamise ja neurokognitiivse hindamise teel vastavalt patsiendi vanusele. Enne rakkude kogumisega alustamist ja enne konditsioneerimist peab raviarst veenduma, et autoloogne HSPC-geeniteraapia on patsiendi jaoks kliiniliselt asjakohane ja ravi Libmeldyga on endiselt näidustatud. Mobiliseerimise ja müeloablatiivse konditsioneerimise ravimpreparaadid

Mobiliseerimise ja müeloablatiivse konditsioneerimise ravimpreparaatide kasutamisel tuleb arvesse võtta vastavaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Tsentraalse veenikateetri kasutamisega seotud tüsistused, sh infektsioonid ja tromboosid

Kliinilistes uuringutes on teatatud tsentraalse veenikateetri kasutamisega seotud infektsioonidest ja

tromboosiriskist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike infektsioonide ja kateetriga seotud nähtude suhtes. Nakkustekitaja ülekandumine

Kuigi Libmeldyt on testitud steriilsuse ja mükoplasma suhtes, on olemas nakkustekitajate ülekandumise risk. Seetõttu peavad Libmeldyt manustavad tervishoiutöötajad jälgima ravi järel patsiente infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning vajaduse korral asjakohaselt ravima.

Viroloogiliste uuringute häirimine

Kuna Libmeldy tootmiseks kasutatud lentiviirusvektor ja HIV sisaldavad piiratud hulgal lühikesi identseid geneetilise info lõike, võib mõni HIV-nukleiinhappe test (nucleic acid tests, NAT) anda valepositiivse tulemuse. Libmeldyt saanud patsientidele ei tohi teha HIV-infektsiooni uuringut PCR- põhise analüüsiga.

Vere-, elundi-, koe- ja rakudoonorlus

Libmeldyga ravitud patsiendid ei tohi annetada siirdamiseks verd, elundeid, kudesid ega rakke. See teave kantakse patsiendi hoiatuskaardile, mis tuleb anda patsiendile pärast ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid ja infusioonireaktsioonid

Libmeldys sisalduva dimetüülsulfoksiidi (DMSO) tõttu võivad tekkida rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia. Patsiente, kes ei ole varem DMSO-ga kokku puutunud, tuleb tähelepanelikult jälgida. Elulisi näitajaid (vererõhk, pulss ja vere hapnikuküllastus) ja mis tahes sümptomite teket tuleb jälgida enne infusiooni, selle ajal ja pärast iga Libmeldy koti infusiooni raviasutuse juhendite kohaselt.

Kui on vaja mitut Libmeldy kotti, tuleb infundeerida ainult üks preparaadikott tunnis ning enne järgmise koti infundeerimise alustamist tuleb veenduda vahetute ülitundlikkusreaktsioonide puudumises.

Siirdumishäire

Kliiniliste uuringute ajal ei tekkinud ühelgi patsiendil luuüdi siirdumishäiret , mida näitas neutrofiilide hulk perifeerses veres. Neutrofiilide siirdumishäire on lühiajaline, kuid potentsiaalselt oluline risk, mida määratletakse kui neutrofiilide üldarvu (ANC) > 500 rakku/μl mittesaavutamist ja luuüdi mittetaastumist (st hüpotsellulaarse luuüdi) 60. päevaks pärast Libmeldy infusiooni. Siirdumishäire korral tuleb kohalike standardite järgi infundeerida varundatud transdutseerimata tüvirakke (vt lõik 4.2).

Pikaajaline tsütopeenia

Patsientidel võib esineda raskeid tsütopeeniaid, sh rasket neutropeeniat (määratletud kui neutrofiilide üldarv (ANC) < 500 rakku/µl) ja pikaajalist trombotsütopeeniat, mitme nädala jooksul pärast müeloablatiivset konditsioneerimist ja Libmeldy infusiooni. Kliinilistes uuringutes oli absoluutse aplaasiaga päevade mediaanne arv 6 (vahemik 2 kuni 29 päeva, s.t kuni 4 nädalat) ja mediaanne päevade arv ravist Libmeldyga kuni neutrofiilide siirdumiseni oli 38 (vahemik 18 kuni 50 päeva, s.t kuni 7 nädalat). Seetõttu tuleb patsiente jälgida tsütopeenia nähtude ja sümptomite suhtes vähemalt 7 nädalat pärast infusiooni. Vere punaliblesid tuleb jälgida vastavalt meditsiinilisele hinnangule, kuni saavutatakse rakkude siirdumine asukohta ja patsiendi paranemine. Toetav punaliblede ja vereliistakute ülekanne tuleb teha meditsiinilise hinnangu ja institutsionaalsete tavade kohaselt. Vererakkude arvu määramist ja muid vajalikke analüüse tuleb kaaluda kohe, kui tekivad aneemiale viitavad kliinilised sümptomid.

Kui tsütopeenia püsib kauem kui 7…8 nädalat, tuleb hoolimata granulotsüüte mobiliseeriva preparaadi kasutamisest infundeerida varundatud transdutseerimata tüvirakke. Kui tsütopeenia püsib hoolimata transdutseerimata tüvirakkude infusioonist, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Vereliistakute hilinenud siirdumine

Vereliistakute siirdumine on määratletud kui esimesed 3 järjestikust päeva, mil saavutati vereliistakute sisaldus ≥ 20 × 109/l pärast Libmeldy infusiooni, kusjuures vereliistakute transfusiooni ei tehtud 7 päeval vahetult enne hindamist ega selle ajal (kuni 60 päeva pärast geeniteraapiat). Kliinilistes uuringutes oli päevade mediaanne arv ravist Libmeldyga kuni vereliistakute siirdumiseni 35 (vahemik 11 kuni 109 päeva). Neljal patsiendil 49-st (8%) oli vereliistakute hilinenud siirdumine (mediaan: 85,5 päeva, vahemik 67…109 päeva), mis ei olnud korrelatsioonis veritsusjuhtumite sagenemisega. Standardravi/-profülaktika raames said kõik patsiendid (N=49) transfusiooni toetava vereliistakute ülekande. Vereliistakute arvu tuleb jälgida vastavalt meditsiinilisele hinnangule, kuni saavutatakse rakkude siirdumine ja patsiendi paranemine. Toetav vereliistakute ülekanne tuleb teha vastavalt meditsiinilisele hinnangule ja institutsionaalsete tavade kohaselt.

Metaboolne atsidoos

Enne Libmeldyga ravi alustamist tuleb hinnata renaalse tubulaaratsidoosi esinemist koos konditsioneeriva ravi ja geeniteraapiaga seotud riskidega, mis võivad soodustada metaboolse atsidoosi teket. Kogu konditsioneerimise vältel ja kuni metaboolne stress on kadunud, tuleb jälgida happe-aluse tasakaalu. Raviarst peab kaaluma naatriumbikarbonaadi asendamist koos muu vajaliku raviga ning püüdma ennetada mis tahes samaaegseid kõrvaltoimeid, mis võivad soodustada metaboolse atsidoosi teket.

Kilpnäärme funktsiooni jälgimine

Mõnel patsiendil täheldati kliiniliste uuringute käigus kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH), vaba T4 (FT4; türoksiin) ja vaba T3 (FT3; trijodotüroniin) koguse ajutist suurenemist. Kuna kriitilised haigused võivad kilpnäärmehäireid varjata ja samaaegselt manustatavad ravimid neid tekitada, tuleb enne Libmeldyga ravimist hinnata patsientide kilpnäärme talitlust ja struktuuri. Kilpnäärme talitlust ja struktuuri tuleb jälgida ka lühikest aega pärast ravi ja vajadusel kauem.

Insertsiooniline onkogenees

Teoreetiliselt võib pärast Libmeldyga ravimist tekkida leukeemia- või lümfoomioht. Kui mõnel Libmeldyt saanud patsiendil avastatakse leukeemia või lümfoom, tuleb integratsioonikoha analüüsimiseks võtta vereproovid. ARSA-vastased antikehad

Kliinilistes uuringutes testiti kõiki patsiente (n = 39) ARSA-vastaste antikehade (anti-ARSA antibodies, AAA) suhtes ja 15%-l saadi positiivsed tulemused. Nii ravimit nominaalse eriloaga kasutavate kui ka kaubanduslikku ravimit kasutavate patsientide seas oli ARSA-vastaste antikehade suhtes positiivsete osakaal sarnane. Tiitrid olid üldiselt madalad ja enamikul juhtudel kadusid iseenesest või pärast ravi rituksimabiga (vt lõik 4.8). ARSA-vastaseid antikehi soovitatakse jälgida enne ravi, 1…2 kuud pärast geeniteraapiat ning seejärel 6 kuu, 1 aasta, 3 aastat, 5 aastat, 7 aastat, 9 aastat, 12 aastat ja 15 aastat pärast ravi. Haiguse tekke või märkimisväärse süvenemise korral on soovitatav ARSA-vastaseid antikehi täiendavalt jälgida.

Seroloogiline testimine

Libmeldy kasutamist HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, HBV, HCV või mükoplasmainfektsiooniga patsientidel ei ole uuritud.

Kõiki patsiente tuleb enne mobiliseerimist kontrollida HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV, HCV ja mükoplasma suhtes, et tagada rakumaterjali sobivus Libmeldy tootmiseks.

Retroviirusvastane kasutamine

Patsiendid ei tohi võtta retroviirusvastaseid ravimeid vähemalt üks kuu enne mobiliseerimist kuni vähemalt 7 päeva pärast Libmeldy infusiooni (vt lõik 4.5). Kui patsient vajab pärast kokkupuudet HIV/HTLV-ga retroviirusvastaseid ravimeid, tuleb Libmeldy-ravi edasi lükata, kuni on tehtud HIV/HTLV immunoblotanalüüs ja vireemia taseme test 6 kuud pärast kokkupuudet.

Pärast Libmeldy manustamist

Infusioonile peavad järgnema hematopoeetiliste tüvirakkude ja eellasrakkude transplantatsiooni järgsed standardsed patsiendi hooldamise protseduurid. Afereesist ja konditsioneerimisest tingitud hüpogammaglobulineemiaga seotud raskete hiliste infektsioonide (esinevad hiljem kui 100 päeva pärast ravi) ennetamiseks tuleb immunoglobuliin G sisaldus hoida üle 5 g/l. Pärast Libmeldy infusiooni tuleb kõiki esimese kolme kuu jooksul vajalikke veretooteid kiiritada.

Pikaajaline jälgimine

Eeldatakse, et patsiendid kaasatakse pikaajalisse jälgimiskavasse, et paremini mõista Libmeldy pikaajalist ohutust ja efektiivsust.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 35…560 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 2…28 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Libmeldy olemus on selline, et farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega ei eeldata.

Retroviirusvastased ravimid

Patsiendid ei tohi võtta retroviirusvastaseid ravimeid vähemalt üks kuu enne mobiliseerimist kuni vähemalt 7 päeva pärast Libmeldy infusiooni (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid

Viraalsete elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust Libmeldyga ravi ajal või järel ei ole uuritud. Ettevaatusmeetmena ei ole elusvaktsiinidega vaktsineerimine soovitatav vähemalt 6 nädala jooksul enne konditsioneerivaid raviskeeme, ravi ajal Libmeldyga ja kuni hematoloogilise taastumiseni pärast ravi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Et Libmeldy ei ole ette nähtud täiskasvanutele, puuduvad andmed inimestel kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal; tehtud pole ka loomade reproduktsiooniuuringuid.

Fertiilsuse kohta tuleb lugeda müeloablatiivse konditsioneeriva preparaadi omaduste kokkuvõttest. Raviarst peab teavitama patsiendi vanemaid/hooldajaid spermatogoonsete tüvirakkude või munasarjakoe krüopreservatsiooni võimalustest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.Libmeldy ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Libmeldy ohutust hinnati 49 metakromaatilise leukodüstroofiaga patsiendil. Jälgimise mediaanne kestus oli 5,6 aastat (vahemik: 0,5…13,2 aastat). Kolm patsienti suri ja jälgimisfaasi jäi kokku 46 patsienti. Arvestades väikest patsiendipopulatsiooni, ei anna allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimed nende juhtude olemusest ja esinemissagedusest täielikku ülevaadet.

Libmeldyga ravimisele eelnevad meditsiinilised sekkumised, nimelt vereloome tüvirakkude kogumine perifeerse vere mobiliseerimise teel G-CSF-iga koos pleriksafooriga või ilma, millele järgnevad aferees ja müeloablatiivne konditsioneerimine (eelistatavalt busulfaaniga), millega samuti kaasnevad riskid. Libmeldyga tehtava ravi ohutuse hindamisel tuleb lisaks geeniteraapiaga seotud riskidele uurida ka perifeerse vere mobiliseerimiseks ja müeloablatiivseks konditsioneerimiseks kasutatavate ravimite ohutusprofiili ja ravimiteavet.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on tabelis loetletud MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) ja sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Tabel 1 Libmeldyga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Immuunsüsteemi häired Antikehade test

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud müeloablatiivse konditsioneerimisega*

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Infektsioonid ja Tsütomegaloviiruse infektsioon, infestatsioonid pneumoonia, riniit, sepsis, Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia, Aneemia, leukopeenia, Ainevahetus- ja Metaboolne atsidoos, toitumishäired hüpervoleemia Psühhiaatrilised häired Unetus Närvisüsteemi häired Peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks, orofarüngeaalne mediastiinumi häired valu Seedetrakti häired Stomatiit, oksendamine Astsiit, kõhukinnisus, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired Hepatomegaalia Hüpertransaminaseemia,

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Nahaketendus, mähkmedermatiit, kahjustused sügelus, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia, seljavalu, luuvalu kahjustused Neerude ja kuseteede häired Oliguuria Reproduktiivse süsteemi ja Munasarjade puudulikkus rinnanäärme häired Üldised häired ja Palavik, limaskestapõletik manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Alaniinaminotransferaasi sisalduse * Uuringus osales 49 patsienti, kellel on tehtud integreeritud ohutusandmete rühmas müeloablatiivne konditsioneerimine busulfaaniga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

ARSA-vastaste antikehade olemasolu Kõiki patsiente (n = 39) testiti kliinilistes uuringutes ARSA-vastaste antikehade (AAA) suhtes ja 15%-l oli tulemus positiivne. Nii nominaalse eriloaga kasutavate kui ka kaubanduslikku ravimit kasutavate patsientide seas oli ARSA-vastaste antikehade suhtes positiivsete osakaal sarnane (vt lõik 4.4). Antikehade tiitrid olid üldiselt madalad ja enamikul juhtudel kadusid kas iseenesest või pärast ravi rituksimabiga. Libmeldyga ravitavaid patsiente tuleb ARSA-vastaste antikehade suhtes regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Perifeerse vere mobiliseerimine ja aferees Kliinilistes uuringutes viidi vereloome tüvirakkude kogumine läbi luuüdi kogumise või perifeerse vere mobiliseerimise teel. Luuüdi kogumise ja mobiliseerimise/afereesi ohutusprofiil vastas mõlema protseduuri teadaolevale ohutusele ja talutavusele ning mobiliseerivate ainete (G-CSF ja pleriksafoor) toote omaduste kokkuvõttele. Ei teatatud ühestki raskest kõrvaltoimest, mis võiks olla seotud mobiliseerimise ja afereesiga, ning ühelgi patsiendil, kellele tehti mobilisatsioon, ei esinenud ravieelses faasis mingeid kõrvaltoimeid, mida oleks saanud seostada mobilisatsiooni ainetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kliiniliste uuringute andmed Libmeldy üleannustamise kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, ATC-kood: A16AB21.

Toimemehhanism

Libmeldy on ex vivo geneetiliselt muundatud autoloogsete CD34+ hematopoeetiliste tüvi- ja eellasrakkudega (HSPC) geeniteraapia. Autoloogsed CD34+ hematopoeetilised tüvi- ja eellasrakud kogutakse mobiliseeritud perifeersest verest ning transdutseeritakse lentiviirusvektoriga (ARSA LVV), mis sisestab rakkude genoomi inimese ARSA komplementaarse desoksüribonukleiinhappe (cDNA) ühe või mitu koopiat, et geneetiliselt muundatud rakud suudaksid ekspresseerida funktsionaalset ARSA ensüümi. Pärast müeloablatiivset konditsioneerimist patsiendile manustatavad geneetiliselt muundatud rakud siirduvad ja suudavad hematopoeetilise piirkonna uuesti asustada. Infundeeritud hematopoeetiliste tüvi- ja eellasrakkude ja/või nende müeloidsete järglaste alampopulatsioon on võimeline migreeruma üle hematoentsefaalbarjääri ajju ning siirduma kesknärvisüsteemi residentse mikrogliiana ja perivaskulaarse kesknärvisüsteemi makrofaagidena; hematopoeetilised tüvi- ja eellasrakud tekitavad ka perifeerses närvisüsteemis endoneuraalseid makrofaage. Need geneetiliselt muundatud rakud suudavad toota ja eritada funktsionaalset ARSA ensüümi, mida ümbritsevad rakud saavad omastada (nn ristkorrektsiooni protsess) ja mida saab kasutada kahjulike sulfatiidide lõhustamiseks või nende kogunemise takistamiseks. Pärast ravimi edukat ja stabiilset siirdumist patsiendis võib eeldada selle toime püsimist.

Farmakodünaamilised toimed

Üks kuu pärast Libmeldy manustamist täheldati geneetiliselt muundatud rakkude püsivat ja stabiilset perifeerset siirdumist, s.t vektorikoopiate arvu (vector copy number, VCN) perifeerse vere mononukleaarsete rakkude üldarvus ning see püsis kogu järelkontrolli jooksul. Kogu jälgimisperioodi vältel täheldati ka püsivat vektorikoopiate arvu luuüdist isoleeritud CD34+ rakkudes. Bioloogilised leiud näitavad korrigeeritud geeniga rakkude püsivat mitmeliinilist siirdumist, mis on oluline ARSA pikaajalise tootmise tagamiseks ja sellest tuleneva pikaajalise kliiniline kasu saamiseks.

Järelravi 1. aastal oli luuüdist saadud LVV-genoomiga (%LV+) kolooniate geomeetriline keskmine osakaal kliinilistes uuringutes ravitud PLSI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel 56,9% (95% usaldusvahemik: 47,6…68,0%, [n = 33]). 5. aastal oli luuüdist saadud LVV-genoomiga (%LV+) kolooniate geomeetriline keskmine osakaal 59,8% (95% usaldusvahemik: 45,6…78,5% [n = 15)], mis viitab ajas stabiilsele siirdumisele ravitud populatsioonis.

Kõigil kliinilistes uuringutes ravitud PLSI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga metakromaatilise leukodüstroofiaga patsientidel täheldati ARSA aktiivsuse taastumist hematopoeetilises süsteemis koos ARSA tasemete järkjärgulise taastumisega perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC), mis saavutasid normivahemiku geomeetrilised keskmised väärtused 3 kuu jooksul pärast järelravi ja püsisid kogu jälgimisaja jooksul stabiilsena kas normivahemikus või sellest kõrgemal (vt joonis 1).

Joonis 1 ARSA aktiivsus perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes aja jooksul (geomeetriline keskmine ja 95 % usaldusvahemik) PLSI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel (N = 35)

)h /h m /lo m n ( su sviitk a A S R A 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5 Patsientide arv ajapunktis

PSLI kokku: geomeetriline keskmine ja 95% CI PSEJ kokku: gemeetriline keskmine ja 95% CI ESEJ kokku: geomeetriline keskmine ja 95% CI PSLI individuaalsed andmed PSLI individuaalsed andmed ESEJ individuaalsed andmed NB! Väärtused < LLQ esitatakse LLQ-l. LLQ on 25,79 nmol/mg/h. Geomeetriline keskmine ja 95 % usaldusvahemik esitatakse, kui on vähemalt 3 patsienti, kelle kohta pole puuduvaid andmeid. ARSA: arüülsulfataas A; LLQ: alumine määramispiir (lower limit of quantification); PSLI: presümptomaatiline hilisinfantiilne; PSEJ: presümptomaatiline varajuveniilne; ESEJ: varasümptomaatiline varajuveniilne. ARSA aktiivsust mõõdeti ka tserebrospinaalvedelikus kui metaboolse korrektsiooni asendus komponenti ajus. ARSA aktiivsuse geomeetriline keskmine väärtus tserebrospinaalvedelikus suurenes algselt tuvastamatust pärast ravi 6. kuuks võrdlusvahemikuni ja püsis kogu järelkontrolli aja jooksul võrdlusvahemiku lähedal.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilist efektiivsust hinnati integreeritud efektiivsuse rühmas (n = 45), sealhulgas PSLI, PSEJ, ESEJ- ga metakromaatilise leukodüstroofiaga patsientidel, keda raviti Libmeldyga. Sealhulgas patsientidel, keda raviti registreerimisuuringus (uuring 201222), kaubandusliku (külmsäilitatud) ravimvormi uuringus (uuring 205756) ravitud patsientidel, patsientidel, keda raviti 3 laiendatud juurdepääsuprogrammi raames, ja patsientidel, kes kaasati pikaajalisse järelkontrolli vaatlusuuringusse ja keda raviti kas nominaalse eriloaga ravimiga või kaubandusliku ravimiga. Jälgimisperioodi mediaanne kestus oli PSLI-ga patsientidel 6,1 aastat (vahemik: 2,0…13,2 aastat), PSEJ-ga patsientidel 3,3 aastat (vahemik 0,6 kuni 11,0 aastat) ja ESEJ-ga patsientidel 9,2 aastat (vahemik 0,5 kuni 10,9 aastat).

Metakromaatiline leukodüstroofia võib esineda erinevates kliinilistes vormides, mis põhinevad peamiselt vanusel, mil ilmnesid haiguse esimesed sümptomid. Libmeldy kliinilistesse uuringutesse kaasati PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga metakromaatilise leukodüstroofiaga patsiendid, kelle ARSA geenis olid toimunud bialleelsed mutatsioonid, mis vähendasid ARSA ensümaatilist aktiivsust. „Bialleelsed mutatsioonid, mis vähendavad ARSA ensümaatilist aktiivsust“ on mutatsioonid, mis põhjustavad ARSA ensümaatilise aktiivsuse osalist või täielikku häirumist ja sulfatiidide kogunemist. Need bialleelsed mutatsioonid välistavad tavalised neutraalsed mutatsioonid, mida on kirjeldatud seoses ARSA pseudopuudulikkuse alleeliga.

Patsientide ja haiguste omadused

Metakromaatilise leukodüstroofia alatüüpe määratleti kliinilise arenduse ajal järgmiste kriteeriumide järgi:

• Hilisinfantiilne (LI): vanemate õdede-vendade vanus sümptomite tekkimisel ≤ 30 kuud ja/või 2 nullmutantset (0) ARSA alleeli ja/või perifeerne neuropaatia elektroneurograafia uuringus.
• Varajuveniilne (EJ): vanus sümptomite tekkimisel (patsiendil või vanematel õdedel-vendadel) 30 kuust kuni 7. eluaastani ja/või 1 nullmutantne (0) ja 1 ARSA jäänukalleel ja/või perifeerne neuropaatia elektroneurograafia uuringus.

Eespool toodud määratluse kohaselt viitavad null- (0) või jäänukalleelid kas teadaolevatele või uutele mutatsioonidele.

Patsientide sümptomaatilist seisundit määratleti järgmiselt:

• Eelsümptomaatilised: uuringusse kaasamise ajal olid hilisinfantiilse või varajuveniilse haigusvormiga patsiendid ilma neuroloogilise häireta (haigusega seotud sümptomid), instrumentaalsel hindamisel, st elektroneurograafia uuringus ja aju magnetresonantstomograafia uuringus tuvastatud haigusnähtudega või ilma.

Lähtudes kliinilise arenduse programmi käigus ravitud hilisinfantiilse või varajuveniilse haigusvormiga eelsümptomaatiliste patsientide algnäitajate analüüsist, täpsustati eelsümptomaatilise seisundi määratlust, et suurendada ravist saadavat kasu. Selle analüüsi tulemusi arvesse võttes tuleb kaaluda eelsümptomaatilise patsiendi ravimist Libmeldyga:

• haiguse hilisinfantiilse vormiga patsientidel, kellel puudub neuroloogilises uuringus ilmnevate kõrvalekalletega seotud viivitus enne iseseisva seismise või kõndimise saavutamist; haiguse varajuveniilse vormiga patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised tunnused või haigussümptomid, mis põhjustaksid kognitiivseid, motoorseid või käitumuslikke funktsionaalseid häireid või regressiooni (tõendatud neuroloogilise uuringu, jämemotoorsete funktsioonide hindamise ja/või eakohaste neuropsühholoogiliste testidega);

• varasümptomaatilistel patsientidel, kui kliinilistesse uuringutesse kaasamise ajal vastasid varasümptomaatilised varajuveniilse vormiga patsiendid järgmisele kahele kriteeriumile: intelligentsuskoefitsient (IQ) ≥ 70 ja suutlikkus iseseisvalt kõndida ≥ 10 sammu.

Analüüsides kliiniliselt olulist kasu motoorsetele ja kognitiivsetele funktsioonidele, tõestati efektiivsus ainult neil patsientidel, keda raviti enne kognitiivsete võimete langust, kui nad suutsid veel iseseisvalt kõndida. Neid tulemusi arvesse võttes tuleb kaaluda ravi Libmeldyga varasümptomaatilise varajuveniilse vormiga patsientidel,

• kui patsient suudab iseseisvalt kõndida, st patsiendi GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy, jämemotoorse funktsiooni klassifikatsioon metakromaatilise leukodüstroofia korral) skoor on ≤ 1, ja kui patsiendi kognitiivne funktsioon ei ole kiiresti nõrgenev ja patsiendi IQ on ≥ 85.

Integreeritud efektiivsuse rühmas olid 45-st varase metakromaatilise leukodüstroofiaga patsiendist 24 PSLI-ga, 14 olid PSEJ-ga ja 7 olid ESEJ-ga (vt tabel 3). Kõik presümptomaatilised patsiendid identifitseeriti pärast seda, kui nende vanemal õel-vennal olid tekkinud sümptomid ja ta oli saanud metakromaatilise leukodüstroofia diagnoosi, mis ärgitas uurima ka teisi pereliikmeid.

Tabel 3 Kokkuvõte PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientide demograafilistest tunnustest geeniravi ajal (integreeritud efektiivsuse rühm [n = 45])

Sugu, n (%)

Naine 9 (38) 3 (21) 3 (43) Mees 15 (63) 11 (79) 4 (57)

Vanus GT-uuringu ajal, aastates Mediaan 10,9 3,1 7,8

Min 0,6 0,8 3,2 Max 1,5 6,3 11,6

Mobiliseerimine ja aferees

Kliiniliste uuringute ajal manustati CD34+ rakkude mobiliseerimiseks enne afereesiprotseduuri G- CSF-i (vahemik 7,9…13,6 mcg/kg ööpäevas) 17 patsiendile, kelle kohta olid andmed saadaval ja kelle puhul tehti otsus kasutada lähtematerjalina mobiliseeritud perifeerset verd ja mitte koguda luuüdi. Alates G-CSF-i manustamise 3. päevast anti kord ööpäevas täiendavat mobiliseerivat ravimit pleriksafoori (vahemik 0,22…0,37 mg/kg subkutaanselt), kui see oli kliiniliselt näidustatud leukotsüütide ja CD34+ rakkude sisalduste põhjal patsiendi perifeerses veres. Aferees viidi läbi niipea, kui CD34+ rakkude hulk saavutas standardprotseduuriks piisava taseme.

Kui Libmeldy tootmiseks ja varutransplantatsiooniks vajalik CD34+ rakkude arv ei täitunud ühe afereesiga, tehti veel üks protseduur. Kõigil patsientidel koguti Libmeldy tootmiseks vajalik minimaalne arv CD34+ rakke (8 × 106 CD34+ rakku/kg) ühe mobiliseerimistsükliga ja ühe või kahe afereesi päevaga.

Ravieelne konditsioneerimine

Ravieelse konditsioneerimise kontsentratsioone hinnati integreeritud ohutusühmas (n = 49).

Kõiki 49 patsienti konditsioneeriti enne ravi Libmeldyga süsteemselt busulfaaniga. Kumulatiivne kõvearaluse pindala (AUC) mediaan oli integreeritud ohutusrühmas 79 964 mcg*h/l (vahemik 63 420…88 310 mcg*h/l [n = 49]). PSLI-ga patsientidel oli kumulatiivne kõvearaluse pindala (AUC) mediaan 79 948 mcg*h/l (vahemik 63 420…87 741 mcg*h/l [n = 24]), PSEJ-ga patsientidel 79 995 (vahemik 72 000…84 995 mcg*h/l [n = 14]) ja ESEJ-ga patsientidel 79 299 mcg*h/l (vahemik 70 843…85 000 mcg*h/l [n = 7]).

Integreeritud ohutusrühmas oli patsientidel, keda raviti kliinilise arendamise uuringutes või laiendatud juurdepääsuprogrammi raames (n = 39), raviti 13 patsienti (33,3%) submüeloablatiivse konditsioneerimise (sub-myeloablative conditioning, SMAC) režiimiga, et saavutada kumulatiivne AUC 67 200 mcg*h/l. 26 patsienti (66,7%) raviti müeloablatiivse konditsioneerimise (myeloablative conditioning, MAC) režiimiga, et saavutada kumulatiivne AUC 85 000 mcg*h/l.

SMAC-režiimi patsiendid said kokku 14 busulfaani annust (vastavalt patsiendi kehamassile) 2-tunnise intravenoosse infusioonina iga 6 tunni järel alates päevast -4 kuni päevani -1. Busulfaani plasmakontsentratsiooni jälgiti farmakokineetiliste proovide analüüsiga ja reguleeriti sihtannuse AUC-ga 4800 mcg*h/l (vahemik: 4200…5600 mcg*h/l), mis vastas oodatavale kumulatiivsele AUC- le 67 200 mcg*h/l (vahemik 58 800…78 400 mcg*h/l). Keskmine, kumulatiivne AUC oli SMAC- režiimi patsientidel oodatust suurem, kuid jäi ikkagi sihtvahemikku (mediaan 70 843 mcg*h/l; vahemik 63 420…84 305 mcg*h/l ).

MAC-režiimi patsiendid said kehapinnajärgsed busulfaani annused kooskõlas patsiendi vanusega (80 mg/m2/annus ≤ 1 aasta; 120 mg/m2/annus > 1 aasta): kokku 4 annust 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 20…24 tunni järel päevast -4 päevani -1. Busulfaani plasmakontsentratsiooni jälgiti farmakokineetiliste proovide analüüsiga ja reguleeriti kumulatiivse siht-AUC-ga 85 000 mcg*h/l (vahemik: 76 500…93 500 mcg*h/l). Keskmine kumulatiivne AUC MAC-raviskeemi saanud patsientidel jäi sihtvahemikku (mediaan 80 036 mcg*h/l; vahemik 78 000…88 310 mcg*h/l). Alarühmade analüüsid konditsioneerimisrežiimi järgi, st MAC- ja SMAC-režiimi patsientide alarühmade võrdluses, ei näidanud märkimisväärseid erinevusi transdutseeritud rakkude siirdumise taseme ega ARSA ensüümi aktiivsuse osas (perifeerse vere mononukleaarsed rakud ja luuüdist saadud mononukleaarsed rakud kokku). Lisaks osutusid mõlema režiimi ohutusprofiilid võrreldavaks. Raviarst otsustab, kas kasutada ravieelseks konditsioneerimiseks MAC- või SMAC-režiimi, arvestades patsiendi kliinilisi näitajaid, nt vanust, maksatalitlust, varaküpsust ja trombofiiliat. Soovitatav on täielikult müeloablatiivne busulfaani raviskeem (vt lõik 4.2).

Kliinilise arenduse ajal oli ursodeoksükoolhappe või defibrotiidi kasutamisel institutsionaalses praktikas vaja venooklusiivse haiguse ja sellega seotud endoteelikahjustuse tüsistuste profülaktikat.

Libmeldy manustamine

Kõigile patsientidele (n = 49) manustati ravimit veeniinfusioonina mediaanse (min, max) rakuannusega 14,3 × 106 (4,2, 37,2) CD34+ rakku/kg.

Integreeritud efektiivsuse tulemused PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel (n=45)

GMFM ja ARSA aktiivsus perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes

Libmeldy registreerimisuuringus (uuring 201222) olid esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad:

• Jämemotoorsete funktsioonide hindamine (Gross Motor Function Measure, GMFM): ravitud patsientide GMFM-üldskoori paranemine > 10 % võrreldes GMFM-skooridega vastavas vanuses ravimata metakromaatilise leukodüstroofiaga kontrollisikute populatsioonis (loomuliku kulu uuring TIGET [NHx]), mida hinnati 2. aastal pärast ravi (vt tabel 4), ning
• ARSA aktiivsus: ARSA jääkaktiivsuse oluline suurenemine (≥ 2 SD) võrreldes ravieelsete näitajatega mõõdetuna perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes 2. aastal pärast ravi (vt farmakodünaamilised toimed, joonis 1 ja tabel 5).

Nende tulemusnäitajate andmed on esitatud integreeritud ohutusrühma (n = 45) PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientide kohta 2, 3 ja 5 aastat pärast ravi. Varase algusega metakromaatilise leukodüstroofiaga patsientidel, keda raviti enne ilmsete sümptomite tekkimist, ilmnes normaalne motoorne areng, stabiliseerumine või motoorse düsfunktsiooni progresseerumise aeglustumine, mõõdetuna GMFM-üldskooriga (%) (vt tabel 4).

Vanusele kohandatud ANCOVA mudeli kasutamisel GMFM-hindamisel ja ravis oli keskmine erinevus ravitud PSLI-vormiga patsientide ja NHx-uuringu vastavas vanuses ravimata hilisinfantiilse vormiga patsientide vahel 70,5% 2. aastal, 82,5% 3. aastal ja 81,7% 5. aastal. Keskmine erinevus ravitud PSEJ-vormiga patsientide ja vastavas vanuses ravimata varajuveniilse vormiga patsientide vahel oli 45,4% 2. aastal ja 49,9% 3. aastal. PSEJ-vormiga patsientide 5. aasta andmed olid piiratud. Keskmine erinevus ravitud ESEJ-vormiga patsientide ja vastavas vanuses ravimata varajuveniilse

vormiga patsientide vahel oli 2. aastal 41,3% ja 3. aastal 43,8%. Need ravierinevused olid kõik statistiliselt olulised Libmeldy kasuks. Statistiliselt ebaolulist, kuid siiski selget erinevust GMFM-üldkooris täheldati ka ravitud ESEJ-vormiga patsientide ja vastavas vanuses ravimata varajuveniilse vormiga patsientide vahel 5. aastal (31,4% aastal 2, p=0,176).

Tabel 4 Jämemotoorsete funktsioonide hindamise (GMFM) üldskoor (%) 2., 3. ja

5. aastal pärast ravi PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel võrreldes

vastavas eas ja vastava haiguse alatüübiga loomuliku kuluga patsientide andmetega (integreeritud efektiivsuse rühm). Aastad Kohandatud keskmine GMFM-üldskoor Keskmine ravitulemuste erinevus pärast Ravitud Mitteravitud GMFM-üldskooris ravitud ravi patsiendid NHx-patsiendid patsientide ja vastavas vanuses

Aasta 2a 80,1% 9,6% 70,5% (95% CI: 62,7…78,2); (n = 17) (n = 12) p<0,001 Aasta 3 86,4% 4,0% 82,5% (95% CI: 75,1…89,8); (n = 19) (n = 9) p<0,001 Aasta 5 83,3% 1,6% 81,7% (95% CI: 62,9…100,0); (n = 10) (n = 9) p < 0,001 Aasta 2a 95,2% 49,9% 45,4% (95% CI: 21,9…68,8); (n = 10) (n = 10) p = 0,002 Aasta 3 95,4% 45,5% 49,9% (95% CI: 26,9…72,8); (n = 10) (n = 11) p<0,001 Aasta 5 NC NC NC (n = 1) (n = 1) Aasta 2a 75,9% 34,6% 41,3% (95% CI: 2,0…80,6); (n = 5) (n = 11) p = 0,041 Aasta 3 69,6% 25,8% 43,8% (95% CI: 4,1…83,5); p=0,034 (n = 5) (n = 10) Aasta 5 44,9% 13,6% 31,4% (95% CI: –23,6…86,3); (n = 3) (n = 7) p = 0,176

a Jämemotoorsete funktsioonide hindamine kaks aastat pärast ravi oli kliinilise registreerimisuuringu esmaseks kaastulemusnäitajaks. Märkus: kodispersiooni analüüs ravi ja vanuse järgi kohandamiseks. P-väärtused pärinevad kahepoolsest 5 % hüpoteesi testist 10 % erinevuse nullhüpoteesiga. CI: usaldusvahemik; GMFM: jämemotoorsete funktsioonide hindamine; NC: arvutamata; NHx: loomuliku kuluga. Statistiliselt olulist ARSA aktiivsuse suurenemist perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes täheldati PSLI-ga patsientidel võrreldes ravieelsete lähtetasemega 2. ravijärgsel aastal (46,2-kordne suurenemine; p < 0,001), 3. aastal (54,7-kordne suurenemine; p < 0,001) ja 5. aastal (43,1-kordne suurenemine; p < 0,001). PSEJ-ga patsientidel täheldati statistiliselt olulist ARSA aktiivsuse suurenemist perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes 2. aastal (13,4-kordne suurenemine; p < 0,001) ja 3. aastal (26,5-kordne suurenemine; p < 0,001). 5. aasta andmed PSEJ-ga patsientide kohta olid piiratud. ESEJ-ga patsientidel täheldati statistiliselt olulist ARSA aktiivsuse suurenemist perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes 2. aastal (4,7-kordne suurenemine; p = 0,033), 3. aastal (8,7-kordne suurenemine; p = 0,004) ja 5. aastal (16,6-kordne suurenemine; p = 0,002) (vt tabel 5).

Tabel 5 ARSA aktiivsus mõõdetuna perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (nmol/mg/h) lähtetasemel ja 2., 3. ja 5. aastal pärast PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel (integreeritud efektiivsuse rühm). Kohandatud keskmine ARSA aktiivsus Suurenemine Suurenemin Suurenemi perifeerse vere mononukleaarsetes kordades e kordades ne kordades Lähtetase Aasta 2 Aasta 3 Aasta 5 aastani 2a st aastani 3 st aastani 5

PSLI 25,9 1195,7 1416,9 1116,5 46,2 54,7 43,1 (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: 15,1; 44,3) 652,9; 782,8; 543,8; 18,0; 118,5) 26,9; 111,1) 21,4; 86,7) (n = 21) 2189,7) 2564,3) 2292,5) p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 PSEJ 27,5 368,0 730,6 NC 13,4 26,5 NC (95% CI: (95% CI: (95% CI: (n = 0) (95% CI: 5,8; (95% CI: 15,5; 48,9) 200,7; 400,4; 30,8) 15,3; 46,1) (n = 11) 675,0) 1333,4) p < 0,001 p < 0,001 ESEJ 26,2 122,1 227,6 435,1 4,7 8,7 16,6 (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: 1,2; (95% CI: (95% CI: 10,9; 63,3) 44,1; 94,3; 549,5) 129,4; 18,6) 2,4; 31,6) 3,6 ; 76,6) (n = 5) 338,0) (n = (n = 5) 1463,3) p = 0,033 p = 0,004 p = 0,002 a Suhe kohandatud keskmiste segamudeli andmete korduvmõõtmiste logiskaalal, kohandamine visiidi, lähtetaseme, lähtetaseme visiidi, haiguse alatüübi ja haiguse alatüübi visiidi järgi. CI: usaldusvahemik; NC: arvutamata. Raske motoorse funktsiooni halvenemiseta elulemus

Jämemotoorse funktsiooni halvenemist hinnati integreeritud efektiivsuse rühmas (n = 45) PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel ka raske motoorse halvenemiseta elulemuse tulemusnäitaja põhjal (intervall sünnist kuni GMFC-MLD järgi 5. taseme või kõrgema taseme tekkimiseni või surmani, kui see saabub varem).

Ravitud PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel oli raske motoorse funktsiooni halvenemise (GMFC-MLD tase ≥ 5) või surma saabumise risk oluliselt väiksem võrreldes MLD sama alatüübiga vastavate NHx-patsientidega (stratifitseerimata logaritmiline astaktest p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (vt joonis 2).

Joonis 2. Raske motoorse funktsiooni halvenemiseta elulemuse Kaplani-Meieri diagramm ravitud PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel ravi järgi

ig rä j ire ie M in - a lp a K tn e sto rP Libmeldy Loodusliku kuluga TSENSEERITUD Riskiga uuringus osalejate arv Libmeldy Loodusliku kuluga PSEJ

ig rä j ire ie M in - a lp a K tn e sto rP Libmeldy Loodusliku kuluga TSENSEERITUD Riskiga uuringus osalejate arv Libmeldy Loodusliku kuluga

ig rä j ire ie M in - a lp a K tn e sto rP Libmeldy Loodusliku kuluga TSENSEERITUD Riskiga uuringus osalejate arv Libmeldy Loodusliku kuluga Raske motoorse funktsiooni halvenemiseta elulemust määratletakse intervallina sünnist kuni liikumisvõime ja toeta istumise võime kaotamiseni (GMFC-MLD tase 5 või kõrgem) või surmani ükskõik millisel põhjusel; muidu patsient tsenseeritakse viimase GMFC-MLD hindamise kuupäeval. Kognitiivne funktsioon Kognitiivset funktsiooni hinnati integreeritud efektiivsuse rühmas (n = 45) PSLI-ga, PSEJ-ga ja ESEJ-ga patsientidel. Kognitiivset funktsiooni määratleti järgmiselt: normaalne kognitiivne funktsioon, IQ skoor ≥ 85; kerge kognitiivse funktsiooni halvenemine, IQ skoor ≥ 70 ja < 85; mõõdukas kognitiivse funktsiooni halvenemine, IQ skoor > 55 ja < 70; raske kognitiivse funktsiooni halvenemine, IQ skoor ≤ 55. Kognitiivset funktsiooni hinnati regulaarselt sooritusliku IQ (PIQ) ja sõnalise IQ (VIQ) järgi. PSLI rühmas on andmed saadaval 24 patsiendi kohta perioodil mediaanse kestusega 4,3 aastat (vahemik 0,9…13,2 aastat) pärast ravi. PIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli kokku 17/24 patsiendi skoor ≥ 85, 5/24 patsiendi skoor ≥ 70 ja < 85, 1/24 patsiendi skoor oli > 55 ja < 70 ning 1/24 patsiendi skoor ≤ 55. VIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli 14/24 patsiendi skoor ≥ 85, 7/24 patsiendi skoor ≥ 70 ja < 85 ning 3/24 patsiendi skoor > 55 ja < 70, mis näitas, et enamikul ravitud PSLI-ga patsientidest oli normaalne või kergelt halvenenud kognitiivne funktsioon. Ravimata hilisinfantiilsetel patsientidel oli raske kognitiivse funktsiooni halvenemine ja enamikul patsientidest olid madalaimad kognitiivse funktsiooni tasemed. PSEJ rühmas on andmed saadaval 10 patsiendi kohta perioodil mediaanse kestusega 3,5 aastat (vahemik 1,9…9,2 aastat) pärast ravi. PIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli kõigil 10 patsiendil skoor ≥ 85. VIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli 9/10 patsiendi skoor ≥ 85 ning 1/10 patsiendi skoor ≥ 70 ja < 85, mis näitas, et enamikul ravitud PSEJ-ga patsientidest oli normaalne või kergelt halvenenud kognitiivne funktsioon. ESEJ rühmas on andmed saadaval 5 patsiendi kohta perioodil mediaanse kestusega 3,5 aastat (vahemik 1,9 kuni 9,2 aastat) pärast ravi. PIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli 2/5 patsiendi skoor ≥ 85, 3/5 patsiendi skoor ≥ 70 ja < 85. VIQ viimase saadaval oleva järelkontrolli andmete kohaselt oli 1/5 patsiendi skoor ≥ 85, 2/5 patsiendi skoor ≥ 70 ja < 85 ning 2/5 patsiendi skoor > 55 ja < 70, mis näitas, et enamikul ravitud ESEJ-ga patsientidest oli normaalne või kergelt halvenenud kognitiivne funktsioon. Ravimata varajuveniilsetel patsientidel oli raske kognitiivse funktsiooni halvenemine ja enamikul patsientidest olid madalaimad kognitiivse funktsiooni tasemed.

Üldine elulemus

PSLI-ga patsientidel oli surma risk oluliselt väiksem kui hilisinfantiilsetel NHx-patsientidel (stratifitseerimata logaritmiline astaktest p < 0,001). Ravitud PSLI-ga patsiente ei ole surnud ning 6 patsienti 24-st said 10-aastaseks. Samas 20 patsienti 31-st hilisinfantiilsest NHx-patsiendist (65%) on surnud ning hilisinfantiilsete NHx-patsientide tegelik mediaanne vanus surma hetkel oli 5,9 aastat (vahemik 3,5…13,4 aastat).

Ravitud varajuveniilsete patsientide (PSEJ ja ESEJ) surmarisk oli sarnane varajuveniilsete NHx- patsientide riskiga (stratifitseerimata logaritmiline astaktest p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Ravimata varajuveniilsete NHx-patsientide seisund progresseerus kõigil raske nõrgenenud seisundini (vt joonis 2), kuid Libmeldyga ravitud varajuveniilsetel patsientidel motoorsed ja kognitiivsed võimed säilisid.

Üks 14-st (7%) PSEJ-ga patsiendist suri isheemilise insuldi tagajärjel, mida ei peeta Libmeldyga seotuks.

Tuleb märkida, et registreerimisuuringus (uuring 201222) oli varajuveniilse vormiga patsientide hulgas haiguse progresseerumise tõttu veel kaks surmajuhtumit: neil oli alanud ravi ajal haiguse kiire progresseerumise faas (vt järgmist lõiku). Mõlemat surmajuhtumit ei peeta Libmeldyga seotuks.

Libmeldyga kliinilise arenduse käigus ravitud kaugelearenenud sümptomitega patsiendid (n = 4)

Kliinilistes uuringutes ravitud ühte hilisinfantiilse vormiga ja 3 varajuveniilse vormiga patsienti ei arvestatud integreeritud efektiivsuse rühma, sest nende haigus oli ravi ajal liiga kaugele arenenud.

• Hilisinfantiilse vormiga patsiendil tekkisid haigusega seotud sümptomid sõeluuringu ja Libmeldy manustamise vahel ning ta loeti ravi ajal sümptomaatiliseks. Selle patsiendi ravijärgne progressioon oli võrreldav ravimata NHx-patsientide omaga nii kognitiivse kui ka motoorse funktsiooni osas.
• Kolmel sümptomaatilisel varajuveniilse vormiga patsiendil, kellel oli varasümptomaatiline staadium läinud ravi ajal Libmeldyga üle haiguse kiire progresseerumise faasiks, täheldati nii motoorsete kui ka kognitiivsete funktsioonide langust, mis oli võrreldav ravimata NHx- patsientidega, ning kaks neist surid haiguse progresseerumise tagajärjel. Kahel patsiendil kolmest täheldati seisundi langust skriinimise ja ravieelsete hindamiste alustamise vahel (konditsioneerimise alguses) ja neil oli ravieelne IQ < 85 (82 ja 58). Kolmandal patsiendil esinesid ravi ajal motoorse funktsiooni progresseeruv halvenemine, kõnehäired ja mitu neuroloogilist kõrvalekallet.

Lapsed

Libmeldyt uuriti lastel raviaegses vanusevahemikus 0,6 kuud kuni 11,6 aastat. Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada metakromaatilise leukodüstroofiaga laste (st metakromaatilise leukodüstroofiaga patsiendid, kes olid haiguse avaldumise ajal vanusevahemikus 7 aastat kuni alla 17 aasta) hilisjuveniilse haigusvormi alarühmas Libmeldyga tehtud uuringute tulemused (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Libmeldy on geeniteraapia ravim, mis koosneb ex vivo geneetiliselt modifitseeritud autoloogsetest rakkudest. Libmeldy olemus on selline, et tavapäraseid farmakokineetika, imendumise, metabolismi ja eliminatsiooni uuringuid ei kohaldata. Siiski uuriti Libmeldy ja järglasrakkude biojaotumist ja täheldati tõendeid ravimi biojaotumisest hematopoeetilistesse kudedesse ja haiguse sihtorganitesse (sealhulgas ajju).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Libmeldy olemuse tõttu ei olnud standardne toksikoloogiline hindamine kohaldatav ning tavapäraseid mutageensuse, kantserogeensuse ning reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud. Libmeldy farmakoloogiat, toksikoloogiat ja genotoksilisust hinnati in vitro ja in vivo. Integreerumiskoha analüüs (ISA) ARSA LVV-ga transdutseeritud hiire Lin- luuüdirakkudega ja inimese CD34+ rakkudega tehti enne ja pärast transplanteerimist hiirtesse: see ei näidanud insertsioonide sagenemist vähiga seotud geenidesse ega nende lähedusse ega klonaalset domineerimist. ARSA LVV-ga seotud lentiviirusvektori prototüüp ei indutseerinud in vitro transformatsiooni ja tagas transdutseeritud metsik-tüüpi hiire Lin- luuüdirakkude kasvuinsertsioonilise transformatsiooni tõttu. Cdkn2a-/- hiirte Lin- luuüdirakud – tüvi, mis on vastuvõtlik gammaretroviiruse insertsioonilise mutageneesi poolt põhjustatud vähile ja mis transdutseeriti sama lentiviirusvektori prototüübiga – ei näidanud metsikut tüüpi hiirtesse transplanteerimisel genotoksilist potentsiaali. Toksilisuse ja onkogeneesi (tumorigeensuse) uuringud viidi läbi metakromaatilise leukodüstroofia hiiremudelis. ARSA üleekspressioonist tingitud toksilisust ja siiratud rakkude ebanormaalset või pahaloomulist kasvu või ARSA LVV integratsiooniga seotud hematopoeetilisi kasvajaid ei täheldatud. ARSA üleekspressioon inimese hematopoeetilistes tüvirakkudes ja nende eellasrakkudes ning ARSA Tg hiirtes ei kahjustanud teiste SUMF-1 sulfataasi aktivaatorist sõltuvate sulfataaside aktivatsiooni, ei mõjutanud transdutseeritud rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumisvõimet ega tekitanud ARSA Tg hiirtes toksilisust või funktsionaalseid häireid. Lisauuringud ARSA LVV-ga transdutseeritud inimese CD34+ rakkudega, mida manustati immuunpuudulikkusega, müeliinitutele hiirtele, ei näidanud toksilisust, vektori mobilisatsiooni ega isaslooma sugunäärmete kaasuvat transduktsiooni. Molekulaarne jälgimine ei tuvastanud paljunemisvõimelist lentiviirust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dimetüülsulfoksiid Naatriumkloriid Humaanalbumiin

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 kuud.

Pärast sulatamist kuni 2 tundi toatemperatuuril (20…25 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida infusioonikotid metallkarpides.

Libmeldyt tuleb säilitada vedela lämmastiku aurufaasis (< -130 °C) ja see peab jääma külmutatuks hetkeni, kuni patsient on raviks valmis. See tagab patsiendile elujõuliste rakkude manustamise. Sulatatud ravimit ei tohi uuesti külmutada. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamist: vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kahe süsteavaga 50 ml etüleenvinüülatsetaadist (EVA) infusioonikott EVA-st välispakendis ja metallkarbis.

Libmeldyt transporditakse tehasest ravikeskuse lattu krüokonteineris, mis võib sisaldada ühe patsiendi jaoks mitut metallkarpi. Iga metallkarp sisaldab ühte Libmeldy infusioonikotti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

• See ravim sisaldab inimvererakke. Libmeldyt käsitsevad tervishoiutöötajad peavad rakendama

asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja -prille), et vältida nakkushaiguste võimalikku levikut.

• Libmeldyt tuleb hoida temperatuuril < -130 °C, kuni koti sisu sulatatakse infusiooniks.

Manustatava annuse kindlaksmääramine

• Vastavalt lõigus 4.2 esitatud annustamisteabele tuleb infundeeritav annus ja kasutatavate kottide

arv määrata vastavalt teabelehele märgitud CD34+ rakkude koguarvule (st „tarnitud annuse“ järgi, mis on arvutatud patsiendi kehamassi põhjal rakkude kogumise ajal). Manustatava Libmeldy annuse puhul tuleb arvestada ka patsiendi kehamassi ravi ajal ja asjaolu, et manustada tuleb kogu koti sisu.

Manustamiseelne ettevalmistus

• Patsiendil võib vaja minna mitut infusioonikotti. Iga infusioonikott on välispakendis, mis on

pakendatud metallist karpi.

• Infusioonikotte tuleb hoida metallist karpides välispakendis vedela lämmastiku aurufaasis

< -130 °C juures kuni sulatamise ja infundeerimiseni.

• Pidage arvet kõigi infusioonikottide üle ja veenduge teabelehe põhjal, et kõikides

infusioonikottides oleva ravimi kõlblikkusaeg kehtib.

• Käepärast peab olema steriilne 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi süstelahus infusioonisüsteemi

ettevalmistamiseks enne infusiooni ning infusioonikoti ja -süsteemi loputamiseks pärast infusiooni.

Kontrollimine enne sulatamist

• Ärge võtke metallkarpi krüokonteinerist välja ega sulatage Libmeldyt enne, kui patsient on

infusiooniks valmis. Libmeldyt sisaldavate infusioonikottide sulatamis- ja infusiooniaega tuleb koordineerida. Kinnitage eelnevalt infusiooniaeg ja määrake sulatamise algusaeg selliselt, et ravim on infundeerimiseks kasutatav, kui patsient on valmis.

• Avage metallkarp ja veenduge enne sulatamist, et välispakend ja infusioonikott on terved. Kui

infusioonikott on kahjustatud, järgige kohalikke juhiseid inimpäritolu biojäätmete käitlemise kohta ja võtke viivitamatult ühendust Orchard Therapeuticsiga.

• Enne Libmeldy sulatamist veenduge, et patsiendi isik vastab pakendi etiketil ja kaasasoleval

teabelehel olevatele unikaalsetele patsiendiandmetele. Libmeldy on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks. Ärge sulatage ega infundeerige Libmeldyt, kui teave infusioonikotil oleval patsiendispetsiifilisel etiketil ei vasta konkreetsele patsiendile.

Sulatamine

• Kui olete infusioonikoti ettevaatlikult metallist karbist välja võtnud, sulatage see kontrollitavas

sulatusseadmes kinnises välispakendis 37 °C juures, kuni infusioonikotis pole enam jääd näha.

• Pärast sulatamise lõppu tuleb kott kohe sulatusseadmest välja võtta.

• Avage välispakend ettevaatlikult ja võtke välja infusioonikott, mida tuleb hoida kuni infusioonini

toatemperatuuril (20…25 °C).

• Rakkude resuspendeerimiseks masseerige õrnalt infusioonikotti. Infusioonikoti sisu tuleb

kontrollida võimalike nähtavate rakukogumite suhtes. Väikesed rakumaterjali klombid tuleb õrnalt käsitsi segades hajutada. Ärge raputage kotti.

• Infusioonikotti ei tohi enne infusiooni pesta, tsentrifuugida ja/või uues keskkonnas

resuspendeerida ning sellest ei tohi proove võtta.

• Libmeldyt ei tohi kiiritada, sest see võib ravimi inaktiveerida.
• Kui patsiendi raviannuseks on määratud mitu infusioonikotti, tohib järgmise koti üles sulatada

alles pärast kogu eelmise koti sisu infundeerimist. Manustamine

• Libmeldyt tuleb manustada veeniinfusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu vastavalt

rakuteraapia ravimite manustamiseks ette nähtud standardprotseduuridele.

• Soovitatav manustamiskomplekt koosneb 200 µm filtriga varustatud vereülekandesüsteemist.
• Ravimi maksimaalse elujõulisuse säilitamiseks tuleb iga kott infundeerida raskusjõu mõjul pärast

ülessulatamist 2 tunni jooksul, võimalikud katkestused kaasa arvatud.

• Maksimaalne infusioonikiirus on 5 ml/kg/h ja iga koti sisu tuleb infundeerida ligikaudu 30 minuti

jooksul.

• Kui on vaja mitut Libmeldy infusioonikotti, tuleb infundeerida ühe tunni jooksul vaid üks kott.
• Patsiente, keda ei ole varem DMSO-ga ravitud, tuleb tähelepanelikult jälgida. Elulisi näitajaid

(vererõhk, pulss ja hapnikuküllastatus) ja mis tahes sümptomite tekkimist tuleb jälgida enne infusiooni algust, infusiooni ajal ja pärast iga Libmeldy koti infusiooni raviasutuse juhendite kohaselt.

• Infusiooni lõpus loputage kogu infusioonikotti ja sellega ühendatud ülekandesüsteemi jäänud

Libmeldy 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi süstelahusega, et tagada patsiendile võimalikult paljude rakkude ülekanne. Infusioonikogus tuleb määrata hoolikalt, arvestades patsiendi vanust ja kehamassi. Juhusliku kokkupuute korral rakendatavad meetmed

• Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid.

Potentsiaalselt Libmeldyga kokku puutunud tööpinnad ja materjalid tuleb puhastada sobiva desinfitseeriva vahendiga.

Ravimi hävitamisel rakendatavad ettevaatusabinõud

• Kasutamata ravimpreparaat ja kõik Libmeldyga kokku puutunud materjalid (tahked ja vedelad

jäätmed) tuleb käidelda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikud jäätmed kooskõlas kohalike juhistega inimpäritolu materjalide käitlemise kohta.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200, 2333 CW Leiden, Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1493/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

AGC Biologics S.p.A. Zambon Scientific Park Via Meucci 3 20091 Bresso (MI) Itaalia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AGC Biologics S.p.A. Zambon Scientific Park Via Meucci 3 20091 Bresso (MI) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima kooskõlas müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavaga ja mis tahes järgmiste ajakohastatud riskijuhtimiskavadega.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Libmeldy turuletoomist igas liikmesriigis lepib müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku koolituskava ja kontrollitud jaotuskava sisu ja vormi. Koolituskava ja kontrollitud jaotuskava eesmärk on anda teavet Libmeldy ohutu kasutamise kohta.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Libmeldyt turustatakse, saavad kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes Libmeldyt eeldatavasti välja kirjutavad, väljastavad ja/või kasutavad, juurdepääsu järgmistele õppematerjalidele:

• arsti õppematerjal;
• patsiendi teabepakett.

Arsti õppematerjal peab sisaldama järgmist:

• toote omaduste kokkuvõte;
• tervishoiutöötaja juhend;
• käsitsemise ja manustamise juhend.

• Tervishoiutöötaja juhend peab sisaldama järgmisi põhielemente:

• Hoiatus, et esineb teoreetiline võimalus, et Libmeldyga ravi võib olla seotud insertsioonilise onkogeneesi riskiga, mis võib põhjustada pahaloomulise kasvaja teket. Kõiki patsiente tuleb jälgida onkogeense transformatsiooni, leukeemia või lümfoomi nähtude ja sümptomite suhtes ning nõustada seoses leukeemia või lümfoomi sümptomite ja nähtudega, mille ilmnemisel peavad nad viivitamatult pöörduma arsti poole.
• Hoiatus trombotsüütide hilise transplantatsiooni kohta ja selle haldamise juhised
• Hoiatus ARSA-vastaste antikehade tekke kohta ja selle haldamise juhised
• Hoiatus siirdamise ebaõnnestumise võimaliku riski ja patsientide jälgimise vajaduse kohta

• Teave, et ravi Libmeldyga tuleb teha enne haiguse kiiresti progresseeruvat faasi.
• Teave pikaajalise metakromaatilise leukodüstroofia uuringu ja selle sisu kohta
• Soovitus pidada nõu patsientide ja/või nende hooldajatega seoses Libmeldyga: võimalikud Libmeldyga ravimise riskid mis tahes pahaloomulise kasvaja, nt leukeemia/lümfoomi nähud ja mida teha patsiendi ja tema vanema/hooldaja juhendi sisu vajadus kanda kaasas patsiendi hoiatuskaarti ja näidata seda igale tervishoiutöötajale regulaarse järelevalve ja pikaajalise järelkontrolli tähtsus
• Kontaktandmed, kuhu tuleb teatada kõikidest võimalikest kõrvaltoimetest, osutades patsiendi hoiatuskaardil oleva ravimipartii numbrile

• Tervishoiutöötaja juhend ravimi käsitsemise ja manustamise kohta peab sisaldama järgmisi

olulisi elemente:

• Märkus, et Libmeldyt tuleb manustada hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise kogemusega kvalifitseeritud ravikeskuses
• Juhised ettevaatusabinõude kohta, mida tuleb rakendada enne Libmeldy käsitsemist või manustamist
• Libmeldy vastuvõtmise ja hoidmise juhised
• Libmeldy manustamiseelse kontrolli juhised
• Libmeldy sulatamise juhised
• Kontaktandmed, kuhu tuleb teatada kõikidest võimalikest kõrvaltoimetest, osutades patsiendi hoiatuskaardil oleva ravimipartii numbrile

Patsiendi teabepake peab sisaldama järgmist:

• pakendi infoleht;
• patsiendi ja lapsevanema/hooldaja juhend;
• patsiendi hoiatuskaart.

• Patsiendi ja tema vanema/hooldaja juhend peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid:

• Hoiatus, et patsienti tuleb jälgida leukeemia või lümfoomi sümptomite suhtes ja et sümptomite ilmnemisel tuleb viivitamatult pöörduda eriarsti poole, sest esineb väike oht, et patsiendil võib

tekkida leukeemia või lümfoom. Eriarst kontrollib patsiendi verd leukeemia või lümfoomi nähtude suhtes iga-aastase rutiinse kontrolli käigus, mida jätkatakse pärast ravi.

• Teade, et patsiendil või tema vanemal/hooldajal peab olema kaasas patsiendi hoiatuskaart tervishoiutöötajate teavitamiseks ravist Libmeldyga

• Märkus lapse regulaarse jälgimise ja tema raviarstile kõikidest sümptomitest ja probleemidest teatamise tähtsuse kohta
• Teave pikaajalise metakromaatilise leukodüstroofia uuringu ja selle eesmärgi kohta
• Kontaktandmed patsiendil tekkivatest kõrvaltoimetest või sümptomitest teatamiseks ja selgitus, mida tähendab täiendava järelevalve alla kuuluv ravim (▼)

• Patsiendi hoiatuskaart sisaldab järgmist põhiteavet:
• Märge, et patsienti raviti Libmeldyga, ravimipartii number ja ravikuupäev, et tagada jälgitavus kooskõlas kõrgtehnoloogiliste ravimite ohutuse ja efektiivsuse järelkontrolli ja riskijuhtimise suunisega (EMEA/149995/2008)
• Raviarsti kontaktandmed
• Teave teatud kaubanduslike HIV-testide valepositiivsuse võimalusest Libmeldyga ravimisel
• Teave, et patsienti raviti geeniteraapiaga ja ta ei tohi annetada verd, organeid, kudesid ega rakke
• Üksikasjalik teave kõrvaltoimetest teatamise kohta ja märkus, et Libmeldy kuulub täiendava järelevalve alla▼
• Kontaktandmed, kust tervishoiutöötaja võib saada lisateavet

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Libmeldyt turustatakse, rakendatakse süsteemi, mille eesmärk on kontrollida selle levitamist rohkem, kui on tagatud tavapäraste riski minimeerimise meetmetega. Enne ravimi määramist, tootmist, väljastamist ja kasutamist peavad olema täidetud järgmised nõuded: Libmeldyt võib saada üksnes müügiloa hoidja poolt kvalifitseeritud ravikeskuste kaudu, et tagada patsiendi rakkude ja toodetud ravimi jälgitavus haigla ja tootmiskoha vahel. Ravikeskused valitakse koostöös asjakohaste riiklike tervishoiuasutustega. Tervishoiutöötajad saavad keskuse kvalifikatsiooniprotsessi raames arsti koolitusmaterjale käsitlevaid koolitusi.

•Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev

Libmeldy pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse täiendavaks iseloomustamiseks kooskõlas metakromaatilise leukodüstroofia hilisinfantiilse või varajuveniilse vormiga riskijuhtimiskavaga lastel viib müügiloa hoidja kokkulepitud protokolli järgi läbi registriandmetel põhineva prospektiivse uuringu ja esitab selle tulemused. Uuringu

VÄLISPAKENDIL JA VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

METALLKARP JA ÜMBRISKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Libmeldy 2…10 × 106 rakku/ml infusioonidispersioon, atidarsageenautotemtseel (CD34+ rakud)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Autoloogsete CD34+ rakkudega rikastatud populatsioon, mis sisaldab vereloome tüvirakke ja nende eellasrakke (HPSC), mida on ex vivo transdutseeritud inimese arüülsulfataas A (ARSA) geeni ekspresseeriva lentiviirusvektoriga. Ravim sisaldab inimpäritolu rakke.

3. ABIAINED

Sisaldab dimetüülsulfoksiidi, humaanalbumiini ja naatriumkloriidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon 10…20 ml ühes infusioonikotis Infusioonikottide arv ja CD34+ rakkude arv konkreetse patsiendi kohta vt teabeleht.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast sulatamist: 2 tundi toatemperatuuril (20…25 °C)

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmutatult (< -130 °C). Hoida infusioonikott enne sulatamist ja manustamist metallist karbis. Ärge eemaldage infusioonikoti välispakendit enne sulatamist. Pärast sulatamist ei tohi uuesti külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele juhistele inimpäritolu biojäätmete käitlemise kohta.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200, 2333 CW Leiden, Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1493/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD JA TOOTEKOOD

Eesnimi: Perekonnanimi: Patsiendi sünniaeg: DIN: COI ID: Partii: Koti ID:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INFUSIOONIKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Libmeldy 2…10 × 106 rakku/ml infusioonidispersioon atidarsageenautotemtseel (CD34+ rakud) Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD JA TOOTEKOOD(ID)

Eesnimi: Perekonnanimi Patsiendi sünniaeg: DIN: COI ID: Partii: Koti ID:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10…20 ml rakudispersiooni koti kohta.

Infusioonikottide arv ja CD34+ rakkude arv konkreetse patsiendi kohta vt partii teabeleht.

6. MUU

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA PATSIENDI IGA SAADETISEGA KAASAS OLEVAL PARTII INFOLEHEL (LIS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Libmeldy 2…10 × 106 rakku/ml infusioonidispersioon

2. TOIMEAINE SISALDUS

Autoloogsete CD34+ rakkudega rikastatud populatsioon, mis sisaldab vereloome tüvirakke ja eellasrakke, mida on ex vivo transdutseeritud inimese arüülsulfataas A (ARSA) geeni ekspresseeriva lentiviirusvektoriga.

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI NING RAVIMI ANNUS

TEAVE TARNITUD PARTII(DE) KOHTA

Tarnesse kuuluvad järgmised partiid: Partii Tugevus Kõlblikkusaeg Koti ID infundeerimiseks CD34+ rakke number (x 106 rakku/ml) (PP-KK-AAAA)

Kottide koguarv:

CD34+ rakkude koguarv (x 106):

Tarnitud annus (arvutatud rakkude kogumise ajal patsiendi kehamassi põhjal) on:

Väikseim soovitatav Libmeldy annus on 3 × 106 CD34+rakku/kg. Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 30 × 106 CD34+ rakku/kg.

Infundeeritava annuse määrab raviarst tarnitud CD34+ rakkude koguarvu ja patsiendi raviaegse kehamassi põhjal, arvestades, et manustada tuleb iga koti kogu sisu.

4. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida see dokument alles ja kättesaadavana Libmeldy manustamise ettevalmistamisel.

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

HOIDMISE JA KASUTAMISE JUHISED Hoida ja transportida külmutatult (< -130 °C). Hoida infusioonikott enne sulatamist ja manustamist metallist karbis. Ärge eemaldage infusioonikoti välispakendit enne sulatamist. Pärast sulatamist ei tohi uuesti külmutada.

Kõlblikkusaeg: 6 kuud < -130 °C juures. Kõlblikkusaeg pärast sulatamist: 2 tundi toatemperatuuril (20…25 °C).

7. KÕLBLIKKUSAEG JA MUU PARTIISPETSIIFILINE TEAVE

Teave on toodud eespool tabelis 3.

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

9. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

SEC: Eesnimi: Perekonnanimi: Patsiendi sünniaeg: Kehamass esimese kogumise ajal (kg): DIN: Samasusahela ID: Partii numbri ja koti ID-ga seotud teave on ülaltoodud tabelis 3.

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200, 2333 CW Leiden, Madalmaad

11. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1493/001