Kivizidiale - silmatilgad, lahus (5mcg +40mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivizidiale 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina). INN. Travoprostum, timololum.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml lahust sisaldab 2 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40 (vt lõik 4.4) ja 7,5 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad).

Selge värvitu vesilahus, milles peaaegu puuduvad nähtavad osakesed.

pH: 5,5...7,5

Osmolaalsus: 290 mOsm/kg ± 10% (261...319 mOsm/kg)

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Silmasisese rõhu langetamine täiskasvanutel avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile paiksete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud, sh eakad

Annus on üks tilk Kivizidialet haigestunud silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, hommikul või õhtul. Ravimit tuleb manustada iga päev samal ajal.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise plaanilise annusega. Annus ei tohi ületada ühte tilka haigestunud silma(desse) ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja neerukahjustus

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahusega ega timolooli 5 mg/ml silmatilkadega tehtud.

Travoprosti on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ja kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens kõigest 14 ml/min). Nendel patsientidel ei olnud annuse kohandamine vajalik.

Tõenäoliselt ei ole maksa- või neerukahjustusega patsientidel vaja Kivizidiale annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18- aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Kivizidiale silmatilgad on steriilne lahus, mis ei sisalda säilitusainet.

Patsiente tuleb juhendada, et enne tilkade kasutamist tuleb pesta käed ja vältida pudeli otsa kokkupuudet silma või silma ümbritsevate kudedega, sest see võib põhjustada silmavigastuse. Samuti tuleb patsiente juhendada, et okulaarsete lahuste vale käsitsemise tagajärjel võib lahus saastuda levinud bakteritega, mis teadaolevalt põhjustavad silmainfektsioone. Saastunud lahuste kasutamine võib põhjustada raskeid silmakahjustusi, mille tagajärjeks võib olla nägemise kaotus. Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, peab hoolikalt jälgima, et pudeli tilguti otsaga ei puudutataks silmalauge, ümbritsevaid alasid või teisi pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui kaheks minutiks sulgeda nina-pisarakanal või silmalaud. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja parandada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse rohkem kui ühte paikset oftalmilist ravimpreparaati, peab kahe ravimpreparaadi manustamise vahe olema vähemalt viis minutit (vt lõik 4.5).

Kui mõni teine glaukoomivastane silmaravim asendatakse Kivizidialega, tuleb teise ravimpreparaadi kasutamine lõpetada ja järgmisel päeval alustada ravi Kivizidialega.

Patsientidele peab ütlema, et nad eemaldaksid pehmed kontaktläätsed enne Kivizidiale tilgutamist ja need võib uuesti paigaldada 15 minutit pärast ravimi manustamist (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ilma südamestimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

Süsteemsed toimed

Sarnaselt teiste paikselt manustatavate silmaravimitega imenduvad ka travoprost ja timolool süsteemselt. Beetaadrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad tekkida sama tüüpi kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ka süsteemselt manustatavate beeta-adrenoblokaatorite puhul. Pärast paikset oftalmilist manustamist on süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus väiksem kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Südame-veresoonkonna haigustega (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Südame-veresoonkonna haigusi põdevaid patsiente tuleb jälgida haiguse süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Negatiivse toime tõttu juhteajale tuleb beetablokaatoreid esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidele manustada ettevaatlikult.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehaigustega/häiretega (st Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Hingamisteede häired

Astmat põdevatel patsientidel on pärast mõne oftalmilise beetablokaatori manustamist esinenud respiratoorseid reaktsioone, sh surmaga lõppenud bronhospasm.

Kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel tuleb Kivizidialet kasutada ettevaatusega ja vaid juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb manustada ettevaatlikult nendele patsientidele, kellel esineb spontaanset hüpoglükeemiat või labiilset diabeeti, sest beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Lihasnõrkus

Seoses beetablokaatorite kasutamisega on teatatud lihasnõrkuse süvenemisest koos teatud müasteeniliste sümptomitega (nt diploopia, ptoos ja üldine nõrkus).

Sarvkesta haigused

Oftalmilised beetablokaatorid võivad esile kutsuda silmade kuivuse. Sarvkesta haigustega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Soonkesta irdumine

Soonkesta irdumisest on teatatud seoses vesivedeliku supressioonraviga (nt timolool, atsetasoolamiid) pärast filtratsiooniprotseduuri.

Teised beetablokaatorid

Kui timolooli manustatakse patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võib mõju silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaatori teadaolevad mõjud tugevneda. Nende patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikse beetablokaatori kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).

Operatsiooniaegne anesteesia

Oftalmilised beetablokaatorid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide, nt adrenaliini toimet. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Hüpertüreoidism

Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kokkupuude nahaga

Prostaglandiinid ja prostaglandiini analoogid on bioloogiliselt aktiivsed toimeained, mis võivad imenduda naha kaudu. Rasedad või rasestuda üritavad naised peavad rakendama vajalikke ettevaatusabinõusid, et vältida otsest kokkupuudet pudeli sisuga. Juhul kui nahale peaks sattuma märkimisväärne kogus pudeli sisust (mis on küll ebatõenäoline), tuleb kokkupuutunud nahk kohe hoolikalt puhastada.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida nende allergeenidega korduvale kokkupuutele tugevamini ja mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide korral kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Samaaegne ravi

Timoloolil võivad olla koostoimed teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Kahe paikse prostaglandiini kasutamist ei soovitata.

Okulaarsed kõrvaltoimed

Travoprost suurendab melanosoomide (pigmendigraanulid) arvu melanotsüütides ja võib seeläbi pikkamööda muuta silma värvust. Enne ravi alustamist peab patsiente teavitama, et silma värvus võib püsivalt muutuda. Ühepoolse ravi tulemusel võib kujuneda püsiv heterokroomia. Pikaajaline mõju melanotsüütidele ja selle võimalikud tagajärjed ei ole praegu teada. Vikerkesta värvuse muutumine toimub aeglaselt ja võib kuudeks kuni aastateks märkamatuks jääda. Silma värvuse muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste, näiteks sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide vikerkestadega patsientidel, kuid ka pruunide silmadega patsientidel. Tavaliselt levib kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunikamaks võib muutuda ka kogu vikerkest või osa sellest. Pärast ravi lõpetamist ei ole vikerkesta pruuni pigmendi hulga edasist suurenemist täheldatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on travoprosti kasutamisega seoses kirjeldatud silmaümbruse ja/või laugude naha tumenemist.

Prostaglandiini analoogide kasutamisel on täheldatud silmaümbruse ja silmalau muutusi, sh silmalau vao süvenemist.

Travoprost võib ravitud silma(de)s esile kutsuda järkjärgulisi ripsmete muutusi; umbes pooltel kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest leiti muutusi ja nende hulka kuuluvad ripsmete pikenemine, paksenemine, pigmenteerumine ja/või ripsemete arvu suurenemine. Ripsmete muutuste mehhanism ja selle pikaajalised tagajärjed ei ole praegu teada.

Ahvidel tehtud katsetes on travoprost põhjustanud lauäärtevahelise pilu vähest suurenemist. Kliinilistes uuringutes seda toimet siiski ei täheldatud ja seda peetakse liigispetsiifiliseks.

Puudub travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamise kogemus silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarse seisundi, suletudnurga, kitsanurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise kogemus türeoidse oftalmopaatia korral, pseudofaakilise avatudnurga glaukoomi ja pigment- või pseudoeksfoliatiivse glaukoomi korral.

Ravi ajal prostaglandiin F2α analoogidega on teatatud makulaarsest tursest. Kivizidialet soovitatakse kasutada ettevaatusega afaakiaga patsientidel ja pseodofaakiaga patsientidel, kellel on läätse tagakapsli või eeskambri läätse rebend ning patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid tsüstoidse makulaarse turse tekkeks.

Teadaolevate iriidi/uveiidi riskiteguritega patsientidel, samuti aktiivse intraokulaarse põletikuga patsientidel tuleb Kivizidialet kasutada ettevaatusega.

Abiained

Kivizidiale sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40, mis võib põhjustada nahareaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Travoprosti ega timolooliga ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid tehtud.

Kui oftalmilist beetablokaatori lahust manustatakse samal ajal suukaudsete kaltsiumikanali blokaatoritega, beetaadrenoblokaatorite, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), digitaalise glükosiididega, parasümpatomimeetikumidega või guanetidiiniga, võivad tekkida aditiivsed kõrvaltoimed, mis seisnevad vererõhu languses ja/või väljendunud bradükardias.

Beetablokaatorid võivad tugevdada klonidiini järsul ärajätmisel tekkivat hüpertensiivset reaktsiooni.

Kombineeritud ravi ajal timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) on täheldatud tugevamat süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine, depressioon).

Oftalmiliste beetablokaatorite kasutamisel koos adrenaliiniga (epinefriin) on mõnikord täheldatud müdriaasi.

Beetablokaatorid võivad tugevdada diabeedivastaste ravimpreparaatide hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised ei tohi Kivizidialet kasutada, v.a juhul, kui kasutatakse tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Travoprostil on kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse või selle üksikkomponentide kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või üldse mitte. Timolooli võib raseduse korral kasutada ainult äärmise vajaduse korral.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel väärarengute esinemist täheldatud, kuid on ilmnenud üsasisese kasvupeetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on beetablokaatoreid manustatud kuni sünnituseni. Kui Kivizidialet manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Kivizidialet tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui see on hädavajalik. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetamine

Ei ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud travoprosti ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima. Timolool eritub rinnapiima ning võib rinnaga toidetaval imikul põhjustada raskeid kõrvaltoimeid. Kuid ei ole tõenäoline, et terapeutiliste annuste kasutamisel satuks silmatilkades sisalduvat timolooli rinnapiima imikul beetablokaadi kliiniliste sümptomite esilekutsumiseks piisavas koguses. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2. Kivizidiale kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Puuduvad andmed travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole näidanud travoprosti ega timolooli mõju viljakusele inimese maksimaalsetest okulaarsetest annustest rohkem kui 250 korda suuremate annuste juures.

Toime reaktsioonikiirusele

Kivizidiale ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nagu mis tahes silmatilkadega, võib pärast tilgutamist esineda ajutist hägust nägemist või teisi nägemishäireid. Kui ravimi tilgutamisel muutub nägemine häguseks, peab patsient enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama selge nägemise taastumiseni.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli 2170 patsiendil, kes said raviks travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahust, kõige sagedasemaks raviga seotud kõrvaltoimeks silma hüpereemia (12,0%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Allpool toodud tabelis esitatud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt. Need on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa ning klassifitseeritud järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme alusel kahanevas järjestuses.

Kivizidiale kasutamisel võivad tekkida ka kõrvaltoimed, mida on täheldatud kummagi toimeaine puhul eraldi.

Travoprost

Timolool

Nagu teisedki paikselt manustatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See võib põhjustada samasuguseid soovimatuid toimeid nagu süsteemsed beetablokeerivad ained.

Lisakõrvaltoimetena on loetletud reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite ravimiklassi kasutamisel. Pärast paikset oftalmilist manustamist on süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus väiksem kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Kivizidiale paikne üleannustamine on ebatõenäoline ega põhjusta toksilisust.

Juhuslikul allaneelamisel võivad süsteemse beetablokaadi üleannustamise sümptomiteks olla bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südamepuudulikkus.

Kivizidiale üleannustamise ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid; ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

Kivizidiale sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Need kaks komponenti langetavad silmasisest rõhku teineteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime tulemusel alaneb silmasisene rõhk rohkem kui mõlema koostisosaga eraldi.

Travoprost, prostaglandiin F2α analoog, on täielik agonist, mis on suure selektiivsusega ja suure afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes. See langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu trabekulaarvõrgustiku kaudu ja uveoskleraalvooluga. Inimesel hakkab silmasisene rõhk alanema umbes 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni pärast. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav ühekordse annusega.

Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist sümpatomimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust alla suruvat ega membraane stabiliseerivat toimet. Inimesel tehtud tonograafiliste ja fluorofotomeetriliste uuringute tulemused viitavad sellele, et selle peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu kerge soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia

Pärast ravimi 7-päevast paikset okulaarset manustamist (1,4 mikrogrammi üks kord ööpäevas) suurendas travoprost küülikutel märkimisväärselt verevoolu nägemisnärvi peas.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed

Avatud nurga glaukoomiga või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 25...27 mmHg) läbi viidud 12 kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahus, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 8...10 mmHg. Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse toime keskmise silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus võrreldes latanoprosti/timolooli 50 µg/5 mg/ml leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

Avatud nurga glaukoomiga või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 27...30 mmHg) läbi viidud 3 kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahus, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9...12 mmHg, mis oli kuni 2 mmHg rohkem kui üks kord ööpäevas õhtuti manustatud travoprostiga 40 µg/ml ja 2...3 mmHg rohkem kui kaks korda ööpäevas manustatud timolooliga 5 mg/ml. Travoprostiga võrreldes täheldati statistiliselt suuremat hommikuse (kl 8.00, 24 tundi pärast travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse viimast annust) keskmise silmasisese rõhu alanemist kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Avatudnurga glaukoomiga või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 23...26 mmHg) läbi viidud kahes kolm kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et

travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahus, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 7...9 mmHg. Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem (kuigi oli arvuliselt väiksem) võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegsel ravimisel travoprostiga annuses 40 µg/ml üks kord ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml üks kord ööpäevas hommikuti.

Avatudnurga glaukoomiga või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 24...26 mmHg) läbi viidud kuus nädalat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahus (säilitusaine polükvaternium-1), manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 8 mmHg, olles samaväärne travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahusega (säilitusaine bensalkooniumkloriid).

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes ühesugused, erinev oli algse silmasisese rõhu kriteerium ja vastus eelnevale silmasisese rõhu ravile. Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse kliiniline arendus hõlmas nii eelnevalt ravimata kui ka ravitud patsiente. Ebapiisav ravivastus monoteraapiale ei olnud uuringusse kaasamise kriteeriumiks.

Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtusel ravimi manustamisel võib olla keskmise silmasisese rõhu langetamisel eeliseid. Hommikust vs. õhtust annustamist soovitades tuleb kaaluda patsiendile mugavamat varianti ja tema tõenäolist ravisoostumust.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on eelravim, mis sarvkestas estri hüdrolüüsi käigus muutub kiiresti aktiivseks vabaks happeks. Pärast tervetel katsealustel (n = 22) 5 päeva kestnud travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse üks kord ööpäevas manustamist ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate (94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üks tund pärast annustamist ei olnud üldiselt tuvastatav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli ≥ 0,01 ng/ml) jäid vahemikku 0,01 kuni 0,03 ng/ml. Timolooli tasakaalukontsentratsiooni keskmine CMAX oli 1,34 ng/ml ja TMAX saavutati travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse üks kord ööpäevas manustamisel ligikaudu 0,69 tunni pärast.

Jaotumine

Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse okulaarset manustamist. Timolooli on võimalik määrata pärast timolooli okulaarset manustamist inimese vesivedelikus ja pärast travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse okulaarset manustamist plasmas kuni 12 tunni jooksul.

Biotransformatsioon

Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Need on endogeense prostaglandiin F2α-ga paralleelsed süsteemse metabolismi rajad, mida iseloomustab 13- 14 topeltsideme redutseerimine, 15-hüdroksüüli oksüdatsioon ja ahela ülemise poole -oksüdatiivneβ lõhustamine.

Timolool metaboliseerub kahe raja kaudu. Ühel juhul on tulemuseks etanoolamiini külgahela lisandumine tiadiasoolringile, teisel juhul morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ja teine sarnane külgahel, milles karbonüülrühm on seotud lämmastikuga. Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse okulaarsel manustamisel saabub timolooli t1/2 plasmas 4 tunni pärast.

Eritumine

Travoprosti vaba hape ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% travoprosti okulaarsest annusest oli uriinis vaba happena määratav. Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ligikaudu 20% timolooli annusest eritub uriiniga muutumatul kujul, ülejäänu metaboliitidena.

Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel on näidatud, et travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab lauäärtevahelise pilu suurenemist ja sarnaselt prostanoidide okulaarsele manustamisele vikerkesta pigmentatsiooni tugevnemist.

Travoprosti/timolooli 40 µg/5 mg/ml silmatilkade lahus, milles oli säilitusaineks polükvaternium-1, avaldas inimese sarvkesta rakukultuuril ja pärast paikset okulaarset manustamist küülikutele silma pinnal minimaalset toksilist toimet võrreldes silmatilkadega, milles oli säilitusaineks bensalkooniumkloriid.

Travoprost

Travoprosti paiksel manustamisel ahvidele paremasse silma kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda ööpäevas ühe aasta vältel süsteemset toksilisust ei ilmnenud.

Travoprosti võimalikku reproduktsioonitoksilisust on süsteemsel manustamisel uuritud rottidel, hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu tekivad varased embrüosurmad, loote implantatsioonijärgne hukk ja fetotoksilisus. Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui 200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarendite esinemissageduse suurenemist. Pärast H- travoprosti manustamist tiinetele rottidele tuvastati amnionivedelikus ja loote kudedes vähesel määral radioaktiivsust. Reproduktsiooni ja arengu uuringud on näidanud tugevat sagedasi tiinuste katkemisi esilekutsuvat toimet rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml), kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2...6 korda suuremas annuses (kuni

25 pg/ml).

Timolool

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised andmed ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid rottidel loote luustumisprotsesside hilinemist, mis ei avaldanud kahjulikku mõju sünnijärgsele arengule (kliinilisest annusest 7000 korda suurema annuse juures), ja sagedamat loote resorbeerumist küülikutel (kliinilisest annusest 14 000 korda suurema annuse juures).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40

Naatriumkloriid

Propüleenglükool (E1520)

Boorhape

Mannitool (E421)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Puhastatud vesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kivizidiale silmatilkade lahust ei tohi pärast mitmeannuselise mahuti esmast avamist kasutada kauem kui 28 päeva.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pappkarbis on pumbaga (PP, HDPE, LDPE) ja survesilindri ning korgiga (HDPE) 5 ml valge mitmeannuseline mahuti (PP), mis sisaldab 2,5 ml oftalmilist lahust.

Ravim on saadaval järgmistes pakendi suurustes: 1 või 3 pudelit karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Ceská republika, s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

Praha 7

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018