Klacid i.v. - infusioonilahuse pulber (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Klacid i.v., 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 739,5 mg klaritromütsiinlaktobionaati, mis vastab 500 mg klaritromütsiinile. INN. Clarithromycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Lüofiliseeritud infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Klaritromütsiini intravenoosselt manustatava ravimvormi näol on tegemist valge kuni tuhmvalge paakunud lüofiliseeritud pulbriga, mis sisaldab 500 mg klaritromütsiini (ühes viaalis) ning laktobioonhapet (lahustumist soodustav aine).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Klacid i.v.’le tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid, kui vajalik on parenteraalne ravi:

• pneumoonia (tundlikkus: vt lõigud 4.4 ja 5.1);
• tonsillofarüngiit;
• legionelloos;
• klamüdioos;
• läkaköha;
• naha ja pehmete kudede infektsioon (tundlikkus: vt lõigud 4.4 ja 5.1);
• atüüpilised mükobakterioosid;
• mükoplasmoos.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Bordetella, Chlamydia, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptococcus.

Klacid i.v. on näidustatud täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele lastele.

Annustamine ja manustamisviis

Ainult intravenoosseks manustamiseks.

Klaritromütsiini võib intravenoosselt manustada 2...5 päeva jooksul ning seejärel tuleb sobival hetkel lülituda ravimi suukaudsele manustamisele. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Täiskasvanud

Klacid i.v. soovitatav annus vähemalt 12-aastastele täiskasvanutele on 500 mg iga 12 tunni järel (1 g ööpäevas).

Lapsed

Hetkel on liiga vähe andmeid, et anda soovitusi klaritromütsiini intravenoosse ravimvormi annustamisskeemide kohta alla 12-aastastel patsientidel. 6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga. Seetõttu tuleb alla 12- aastastel lastel kasutada klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni (suukaudse suspensiooni graanuleid).

Noorukitel (12...18-aastased) on annustamine samasugune nagu täiskasvanutel.

Eakad patsiendid

Kehtivad samad soovitused mis täiskasvanutel.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada poole võrra tavalisest annusest.

Mükobakteriaalsete infektsioonidega patsiendid

Ehkki käesoleval hetkel puuduvad andmed klaritromütsiini intravenoosse kasutamise kohta immuunpuudulikel patsientidel, on olemas andmed klaritromütsiini peroraalse kasutamise kohta HIV- infektsiooniga patsientidel.

Dissemineerunud või lokaliseerunud infektsioonide korral (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) on soovitatav annus täiskasvanuil 1000 mg/ööpäevas, jagatuna kaheks üksikannuseks.

Patsiendid, kellele manustatakse samaaegselt ritonaviiri ning kellel on:

Normaalne neerufunktsioon

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole annuste vähendamine vajalik, siiski ei tohi ritonaviiri ja klaritromütsiini 1000 mg ööpäevast annust samaaegselt manustada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens 30 ...60 ml/min)

Patsientidel, kes kasutavad ritonaviiri ning kelle kreatiniini kliirens on 30...60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50% võrra (vt lõik 4.5).

Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

Patsientidel, kes kasutavad ritonaviiri ning kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75% võrra (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Klacid i.v. tuleks manustada 60 minuti jooksul mõnda suuremasse pindmisse veeni (intravenoosse infusioonina), kusjuures lahuse kontsentratsioon peab olema ligikaudu 2 mg/ml.

Klaritromütsiini ei tohi manustada intravenoosse boolusena või intramuskulaarse süstena.

Kasutamiseks ettevalmistamine

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, makroliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Klaritromütsiini samaaegne manustamine koos järgmiste ravimitega on vastunäidustatud:

• astemisool, tsisapriid, pimosiid või terfenadiin, kuna selle tulemusena võib pikeneda QTintervall ja tekkida südame rütmihäired, kaasa arvatud ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon ja torsade de pointes (vt lõik 4.5).
• tikagreloor või ranolasiin.
• tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin või dihüdroergotamiin), sest selle tulemusel võib tekkida ergotamiinimürgistus (vt lõik 4.5).
• suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5).
• HMGCoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin), kuna esineb müopaatia, sh rabdomüolüüsi suurenenud tekkerisk (vt lõik 4.5).
• kolhitsiin. Sarnaselt teistele tugevatele CYP3A4 inhibiitoritele ei tohi klaritromütsiini kasutada patsientidel, kes võtavad kolhitsiini.

Klaritromütsiini ei tohi anda hüpokaleemiaga patsientidele (risk pikenenud QT intervalli tekkeks).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel, kellel on ka neerukahjustus.

Klaritromütsiini ei tohi anda patsientidele, kellel on anamneesis QT intervalli pikenemine (kaasasündinud või registreeritud omandatud QT intervalli pikenemine) või ventrikulaarne südame rütmihäire, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arst ei tohi ilma eelneva kasude ja riskide hoolika kaalumiseta rasedale naisele klaritromütsiini välja kirjutada, eriti raseduse esimese kolme kuu jooksul (vt lõik 4.6).

Klaritromütsiin metaboliseerub peamiselt maksa kaudu. Seetõttu tuleb selle antibiootikumi manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele rakendada ettevaatust.

Samuti tuleb rakendada ettevaatust klaritromütsiini manustamisel mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele.

Seoses klaritromütsiiniga on teatatud maksafunktsiooni häiretest, sh maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest ja/või kolestaatilisest hepatiidist koos ikterusega või ilma. Need maksafunktsiooni häired võivad olla tõsised ning on tavaliselt pöörduvad. Teatatud on surmaga lõppenud maksapuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil võis eelnevalt olla maksahaigus või nad kasutasid teisi maksatoksilisi ravimeid. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad maksahaiguse nähud ja sümptomid, nagu isutus, ikterus, tume uriin, kihelus või valulikkus kõhus.

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete toimeainete, sh makroliidide korral on teatatud pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskuselt ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibakteriaalsete toimeainete, sh ka klaritromütsiini kasutamisel on teatatud Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisusest (CDAD), mis võib raskuselt ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete toimeainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis võib viia Clostridium difficile ülekasvule. Kõigil patsientidel, kellel esineb antibiootikumide kasutamise järgselt kõhulahtisus, tuleb arvestada CDAD-ga. Kuna CDAD tekkest on teatatud kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete toimeainete manustamist, on vajalik hoolikas meditsiiniline anamnees. Seetõttu tuleb kaaluda klaritromütsiinravi katkestamist vaatamata näidustusele. Tuleb teostada mikrobioloogiline uuring ja alustada adekvaatset ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid tuleb vältida.

Kolhitsiin

Turuletulekujärgselt on teatatud kolhitsiinimürgistustest klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel, eeskätt eakatel, kusjuures mõnel juhul esines patsiendil neerupuudulikkus. Mõnedel sellistest patsientidest on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel triasolobensodiasepiinide, nt triasolaami ja intravenoosse või oromukosaalse midasolaamiga on soovitav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Makroliidide, sh klaritromütsiiniga ravimisel on täheldatud südame repolarisatsiooniaja ja QT intervalli pikenemist, millega kaasneb risk südamearütmiate ja torsade de pointes tekkeks (vt lõik 4.8). Seega, kuna järgmistes situatsioonides võib olla suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) tekkeks, tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega:

• südame isheemiatõve, raske südamepuudulikkuse, südame juhtehäirete või kliiniliselt olulise bradükardiaga patsientidel;
• elektrolüütide häiretega patsientidel, nt hüpomagneseemia korral. Klaritomütsiini ei tohi anda hüpokaleemiaga patsientidele (vt lõik 4.3);
• patsientidel, kes samaaegselt võtavad teisi QT intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid (vt lõik 4.5);
• klaritromütsiini samaaegne manustamine astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi või terfenadiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või registreeritud omandatud QT intervalli pikenemine või anamneesis ventrikulaarne arütmia (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised uuringud, milles on hinnatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ohtu makroliidide kasutajatel, on olnud varieeruvate tulemustega. Mõnes ülevaateuuringus on siiski tuvastatud harva lühiajalist arütmia, müokardiinfarkti ja kardiovaskulaarse suremuse riski seoses makroliididega (sh klaritromütsiiniga). Klaritromütsiini määramisel patsiendile tuleb kaaluda nii neid leide kui ka ravist tulenevat kasu.

Pneumoonia

Streptococcus pneumoniae suureneva resistentsuse tõttu makroliidide suhtes on tähtis, et klaritromütsiini väljakirjutamisel keskkonnatekkese pneumoonia raviks on teostatud tundlikkuse uuring. Hospitaalse pneumoonia korral tuleb klaritromütsiini kasutada kombinatsioonis täiendavate sobivate antibiootikumidega.

Kerge kuni mõõduka raskusega naha ja pehmete kudede infektsioonid

Nende infektsioonide põhjustajateks on kõige sagedamini Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, mis mõlemad võivad olla resistentsed makroliidide suhtes. Seetõttu on tähtis teostada tundlikkuse uuring. Juhul kui ei saa kasutada beetalaktaamantibiootikume (nt allergia tõttu), võivad esmavaliku ravimiks olla teised antibiootikumid, nt klindamütsiin. Praegu arvatakse, et makroliidid mängivad rolli vaid mõnede naha ja pehmete kudede infektsioonide ravis, nt need, mille põhjustajaks on Corynebacterium minutissimum, roosi või acne vulgaris’e puhul ning olukorras kus penitsilliinravi ei saa kasutada.

Raskete ägedate ülitundlikkusreaktsioonide, nt anafülaksia, raskete naha kõrvaltoimete (nt ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning ravimist tingitud koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega esineva lööbe (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)) korral tuleb klaritromütsiinravi otsekohe lõpetada ja alustada viivitamatult sobivat ravi.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse üheaegselt ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ensüümi (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inihibiitorid (statiinid)

Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini määramisel koos teiste statiinidega tuleb olla ettevaatlik. Klaritromütsiini ja statiine võtvatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Olukorras, kus samaaegne klaritromütsiini ja statiinide kasutamine on möödapääsmatu, on soovitatav määrata statiine väikseimas võimalikus annuses. Kaaluda võib sellise statiini kasutamist, mis ei sõltu CYP3A metabolismist (nt fluvastatiin) (vt lõik 4.5).

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin

Klaritromütsiini samaaegne kasutamine suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nt sulfonüüluuread) ja/või insuliiniga võib põhjustada olulist hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosi taset (vt lõik 4.5).

Suukaudsed antikoagulandid

Klaritromütsiini manustamisel koos varfariiniga esineb risk tõsise verejooksu tekkeks ja INR (International Normalized Ratio) ning protrombiiniaja väärtuste oluliseks suurenemiseks (vt lõik 4.5). Kuni patsiendile manustatakse üheaegselt klaritromütsiini ja suukaudset antikoagulanti, tuleb sagedasti kontrollida INR ja protrombiiniaega.

Mistahes antimikroobse ravi, sh klaritromütsiini kasutamisel H. pylori raviks võib esineda ravimresistentseid mikroorganisme.

Sarnaselt teistele antibiootikumidele võib pikaajalise kasutamise tagajärjel tekkida mittetundlike bakterite ja seente kolooniate hulga suurenemine. Kui tekivad superinfektsioonid, tuleb alustada sobivat ravi.

Tähelepanelik tuleb olla ka võimaliku ristuva resistentsuse kujunemise suhtes klaritromütsiini ja teiste makroliidantibiootikumide ning linkomütsiini ja klindamütsiini vahel.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmiste ravimite samaaegne kasutamine koos klaritromütsiiniga on rangelt vastunäidustatud võimaliku tõsiste koostoimete tekkeohu tõttu.

Tsisapriid, pimosiid, astemisool ja terfenadiin

Patsientidel, kellele manustati samaaegselt klaritromütsiini ja tsisapriidi, täheldati tsisapriidi plasmakontsentratsiooni suurenemist. See võib aga põhjustada QT-intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste virvendust ja torsade de pointes-tüüpi rütmihäiret. Samasugust toimet on täheldatud patsientidel, kes kasutasid samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On täheldatud, et makroliidid mõjutavad ka terfenadiini metabolismi ning suurendavad viimase kontsentratsiooni vereplasmas. Seda on aeg-ajalt seostatud südame rütmihäiretega, nagu QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste virvendus ja torsade de pointes-tüüpi rütmihäire (vt lõik 4.3). 14. tervel vabatahtlikul läbiviidud uuring näitas, et klaritromütsiini (tablettide) ja terfenadiini samaaegne manustamine põhjustas terfenadiini happelise metaboliidi plasmakontsentratsiooni kahe- kuni kolmekordse tõusu ning QT-intervalli pikenemise, kuid kliiniliselt märkimisväärseid toimeid ei tekkinud. Sarnaseid toimeid on täheldatud ka astemisooli ja teiste makroliidide samaaegsel manustamisel.

Tungaltera alkaloidid

Turuletulekujärgsetest andmetest järeldub, et klaritromütsiini ja ergotamiini või dihüdroergotamiini samaaegset manustamist on seostatud ergot-alkaloidide ägeda toksilise toimega, mida iseloomustavad jäsemete ja teiste kudede (sh kesknärvisüsteemi) vasospasmid ja isheemia. Klaritromütsiini ja tungaltera alkaloidide samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Suukaudne midasolaam

Suukaudse midasolaami manustamisel koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 7-kordselt. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid)

Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest nende statiinide metabolism toimub ulatuslikult CYP3A4 vahendusel ning samaaegne ravi klaritromütsiiniga suurendab nende ainete kontsentratsioone plasmas. See omakorda suurendab

müopaatia, sh rabdomüolüüsi riski. Klaritromütsiini koos statiinidega kasutanud patsientide kohta on laekunud teateid rabdomüolüüsi juhtudest. Kui ravi klaritromütsiiniga on vältimatu, tuleb ravi ajaks katkestada lovastatiini või simvastatiini võtmine.

Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb rakendada ettevaatust. Olukorras, kus klaritromütsiini ja statiini samaaegne kasutamine on möödapääsmatu, on soovitatav määrata statiini väikseimas registreeritud annuses. Võiks kaaluda sellise statiini kasutamist, mille metabolism ei ole seotud CYP3A4 isoensüümiga (nt fluvastatiin). Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Kolhitsiin

Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A ja Pgp. Kui klaritromütsiini ja kolhitsiini manustatakse koos, võib Pgp ja CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini ekspositsiooni suurenemisele. Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepunaürt), võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tulemusel võib klaritromütsiini tase langeda allapoole terapeutilist piiri, mis viib toime vähenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks CYP3A4 indutseerija taseme jälgimine plasmas, kuna see võib olla suurenenud klaritromütsiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 suhtes (vt ka vastavat tooteinfot manustatava CYP3A4 indutseerija kohta). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegsel manustamisel oli tagajärjeks rifabutiini sisalduse suurenemine ja klaritromütsiini sisalduse vähenemine seerumis koos suurenenud riskiga uveiidi tekkeks.

On teada või arvatakse, et järgnevalt toodud ravimid mõjutavad klaritromütsiini kontsentratsiooni vereplasmas; vajalikuks võib osutuda klaritromütsiini annuste kohandamine või teiste ravimeetodite kasutamine:

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin

Tsütokroom P450 metabolismi süsteemi tugevad indutseerijad, nagu efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seega alandada klaritromütsiini plasmataset, samas suurendades ka mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi 14-OH- klaritromütsiini taset. Kuna klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini mikrobioloogiline aktiivsus on erinevate bakterite suhtes erinev, võib oodatav ravitoime klaritromütsiini ja ensüümiindutseerijate koosmanustamisel nõrgeneda.

Etraviriin

Etraviriin vähendas ekspositsiooni klaritromütsiinile; aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon aga suurenes. Kuna 14-OH-klaritromütsiini aktiivsus Mycobacterium avium kompleksi (MAC) suhtes on vähenenud, võib olla muutunud üldine aktiivsus selle patogeeni suhtes; seetõttu tuleb MAC puhul kaaluda klaritromütsiini asemel alternatiivset ravi.

Flukonasool

200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 21 tervele vabatahtlikule viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (CMIN) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18% võrra. Samaaegne flukonasooli manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioone. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ritonaviir

Farmakokineetiline uuring näitas, et samaaegne 200 mg ritonaviiri iga kaheksa tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini CMAX 31%, CMIN suurenes 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise olulist täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmiste annuste kohandamistega:

• Patsientidel, kellel ClCR on 30 kuni 60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%.
• Patsientidel, kellel ClCR <30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%.
• Klaritromütsiini annuseid, mis ületavad 1 g ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Samasugust annuse kohandamist tuleb kaaluda vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise võimendajana koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiri ja sakvinaviiriga (vt allpool lõik Kahesuunalised ravimite koostoimed).

Klaritromütsiini toime teistele ravimitele

CYP3A-põhised koostoimed

Teadaolevalt CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib põhjustada ravimi kontsentratsioonide suurenemisi, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on teadaolevalt CYP3A ensüümi substraadid, eeskätt juhul kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või substraati metaboliseeritakse suurel määral selle ensüümi poolt. Patsientidel, kes saavad samaaegselt klaritromütsiini, tuleb kaaluda annuse kohandamist ja võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite kontsentratsioone seerumis.

Järgmised ravimid või ravimirühmad metaboliseeritakse teadaolevalt või arvatavalt sama CYP3A isoensüümi vahendusel: alprasolaam, astemisool, karbamasepiin, tsilostasool, tsisapriid, tsüklosporiin, disopüramiid, ergot-alkaloidid, lovastatiin, metüülprednisoloon, midasolaam, omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, vt lõik 4.4), atüüpilised antipsühhootikumid (nt kvetiapiin), pimosiid, kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, simvastatiin, siroliimus, takroliimus, terfenadiin, triasolaam ja vinblastiin; käesolev loetelu ei ole ammendav. Ravimid, mis toimivad sarnase mehhanismiga tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Turuletulekujärgselt on teatatud klaritromütsiini ja disopüramiidi (antiarütmikum) samaaegsel manustamisel tekkinud hüpoglükeemiast. Seetõttu tuleb klaritromütsiini ja disopüramiidi üheaegsel manustamisel jälgida veresuhkru taset.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin

Teatud hüpoglükeemiliste ravimite, nt nategliniidi ja repagliniidi puhul tuleb arvestada CYP3A ensüümi inhibeerimisega klaritromütsiini poolt, mis võib nende ravimite samaaegsel kasutamisel põhjustada hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikas glükoositaseme jälgimine.

Antiarütmikumid

On turuletulekujärgseid teateid torsade de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QT-intervalli pikenemist. Samuti tuleb klaritromütsiinravi ajal jälgida kinidiini ja disopüramiidi taset seerumis.

Omeprasool

1. Tervetele täiskasvanutele anti klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel suurenesid omeprasooli plasma tasakaalukontsentratsioonid (CMAX, AUC0-24 ja t1/2 suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34%). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2, kui omeprasooli manustati üksi, ja 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga.

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist peaks kaaluma, kui neid ravimeid manustatakse koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p ≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustatakse koos klaritromütsiiniga. Võib-olla on vajalik kaaluda annuse vähendamist.

Tolterodiin

Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märgatavalt kõrgemaid tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam)

Intravenoosse midasolaami koosmanustamisel klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 2,7 korda. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamiseks hoolikalt jälgida. Midasolaami manustamine oromukosaalselt, mis võimaldab vahele jätta ravimi presüsteemse eliminatsiooni etapi, annab tõenäoliselt pigem samasuguseid koostoimeid nagu täheldatud pärast midasolaami intravenoosset manustamist, mitte selliseid nagu pärast suukaudset manustamist (vt lõik 4.3 ja 4.5 Suukaudne midasolaam).

Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mida metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga tõenäolised.

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida.

Teised ravimite koostoimed

Digoksiin

Digoksiin on väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp. Kui klaritromütsiini manustatakse koos digoksiiniga, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Samal ajal kui patsiendid saavad samaaegselt digoksiini ja klaritromütsiini, peab jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin

Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infitseeritud täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, ei ole see koostoime tõenäoline, kui klaritromütsiini manustatakse intravenoosse infusiooni teel. Seda koostoimet ilmselt ei esine HIV-infektsiooniga lapspatsientidel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dideoksüinosiiniga.

Fenütoiin ja valproaat

Arvatavalt CYP3A4 kaudu mitte-metaboliseeruvate ravimite (nt fenütoiini ja valproaadi) koostoimete kohta CYP3A4 inhibiitoritega, sh klaritromütsiiniga on olnud spontaanseid ja avaldatud teateid. Manustamisel koos klaritromütsiiniga on soovitatav määrata nende ravimite taset seerumis. On teatatud suurenenud tasemest seerumis.

Kahesuunalised ravimite koostoimed

Atasanaviir

Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamise tagajärjel suurenes 2-kordselt klaritromütsiini ekspositsioon ja 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28%. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30 kuni 60 ml/min) peab klaritromütsiini annust vähendama 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min peab klaritromütsiini annust vähendama 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi. Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Hüpotensiooni riski tõttu on soovitatav ettevaatus klaritromütsiini samaaegsel manustamisel kaltsiumikanali blokaatoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel (nt verapamiil, amlodipiin, diltiaseem). Koostoime tulemusena võivad suureneda nii klaritromütsiini kui ka kaltsiumikanali blokaatorite kontsentratsioonid plasmas. Klaritromütsiini koos verapamiiliga võtnud patsientidel on täheldatud hüpotensiooni, bradüarütmiaid ja laktatsidoosi.

Itrakonasool

Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis viib kahesuunalisele ravimite koostoimele. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas. Itrakonasooli ja klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir

Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi AUC ja CMAX väärtused kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja CMAX väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik.

Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus kasutati pehme želatiinkapsli ravimvormi, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Klaritromütsiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel läbi viidud uuringute tulemuste põhjal ei saa välistada kõrvaltoimeid embrüofetaalsele arengule. Seetõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada raseduse ajal ilma hoolika kasu-riski suhte kaalumiseta.

Imetamine

Klaritromütsiini ohutus imikute rinnaga toitmise ajal ei ole tõestatud. Klaritromütsiin eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringud rottidel ei ole näidanud kahjulikku toimet (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele puuduvad andmed. Enne kui patsient juhib autot või käsitseb masinaid, tuleb arvestada võimaliku pearingluse, peapöörituse, segasuse ja düsorienteeritusega, mis võivad tekkida ravimi kasutamisel.

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis on seotud klaritromütsiinraviga nii täiskasvanute kui laste populatsioonis, on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse muutused. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kerge tugevusega ja on kooskõlas makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik b).

Kliinilistes uuringutes puudusid nende seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse olulised erinevused olemasoleva ja puuduva mükobakteriaalse infektsiooniga patsiendirühmas.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiirelt vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, infusioonilahuse kontsentraadi pulbri, toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mille puhul peeti vähemalt võimalikuks põhjuslikku seost klaritromütsiiniga, on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (turuletulekujärgse kogemuse ajal teatatud kõrvaltoimed; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas vastavalt tõsiduse vähenemisele, kui tõsidust oli võimalik hinnata.

1. Kõrvaltoimetest teatati ainult infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimvormi puhul
2. Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ravimvormi puhul 3 Kõrvaltoimetest teatati ainult suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi puhul
3. Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravimvormi puhul

5,8,10,11 Vt lõik a)

7,9,12 Vt lõik c)

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Flebiit süstekohas, valu süstekohas, valu veresoone punkteerimise kohas ja põletik süstekohas on spetsiifilised klaritromütsiini intravenoossele ravimivormile.

Mõnede rabdomüolüüsi teadete puhul oli klaritromütsiini manustatud koos muude ravimitega, mida on teadaolevalt seostatud rabdomüolüüsiga (nt statiinid, fibraadid, kolhitsiin või allopurinool) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud ravimi koostoimetest ja kesknärvisüsteemi (KNS) toimetes (nt unisus ja segasus) klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel. Soovitav on jälgida patsienti suurenenud farmakoloogilise toime suhtes KNS-le (vt lõik 4.5).

Harvadel juhtudel on teatatud klaritromütsiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide jääkidest väljaheites, mille korral tihti oli tegemist patsiendi anatoomiliste (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalsete seedetrakti häiretega (seedetrakti läbimise aja lühenemisega). Mitmetes teadetes oli tabletijääkide esinemine seotud kõhulahtisusega. Patsiendid, kellel esineb väljaheites tabletijääke ja kelle seisund ei parane, on soovitatav üle viia mõnele muule klaritromütsiini ravimvormile (nt suspensioonile) või muule antibiootikumile.

Patsientide erirühmad: Kõrvaltoimed langenud immuunsusega patsientidel (vt lõik e).

d. Lapsed

6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga. Seetõttu tuleb alla 12-aastastel lastel kasutada klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni.

Kõrvaltoimete oodatav esinemissagedus, tüüp ja raskus on lastel samasugune nagu täiskasvanutel.

e. Teised patsientide erirühmad

Langenud immuunsusega patsiendid

Kuigi praegu puuduvad andmed klaritromütsiini kasutamise kohta selles patsientide grupis, on kättesaadavad andmed suukaudse klaritromütsiini kasutamise kohta HIV-infitseeritud patsientidel.

AIDS-i korral ja teiste langenud immuunsusega patsientidel, kellel raviti mükobakteriaalseid infektsioone pikaajaliselt suurte klaritromütsiini annustega, oli sageli raske eristada tõenäoliselt klaritromütsiini manustamisest tingitud kõrvaltoimeid olemasolevatest inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse märkidest või samaaegsest haigestumisest.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti klaritromütsiini ööpäevase koguannusega 1000 mg või

2000 mg, olid kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse muutused, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT) ja seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi (SGPT) tõus. Vähese sagedusega esines lisaks düspnoed, kuulmishäireid ja suukuivust. Esinemissagedused olid võrreldavad patsientidel, keda raviti 1000 mg või 2000 mg annustega, kuid need suurenesid ligikaudu 3 kuni 4 korda patsientidel, kelle ööpäevane klaritromütsiini koguannus oli 4000 mg.

Nendel langenud immuunsusega patsientidel hinnati laboritulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir). Nende kriteeriumide alusel esinesid umbes 2%..3% neist patsientidest, kes said 1000 mg või 2000 mg klaritromütsiini ööpäevas, tõsise kõrvalekaldega tõusnud ASAT ja ALAT väärtused ja ebanormaalselt madalad leukotsüütide ja trombotsüütide väärtused. Väiksemal osal patsientidest olid tõusnud ka vere uurea lämmastiku tasemed. Patsientidel, kelle ööpäevane annus oli 4000 mg, täheldati veidi suuremat väärtuste kõrvalekallete esinemissagedust kõigi parameetrite, välja arvatud valgete vereliblede arvu suhtes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamisel tuleb Klacid i.v. (infusioonilahuse kontsentraadi pulber) infusioon lõpetada ning rakendada kõiki sobivaid toetavaid meetmeid.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et klaritromütsiini suurte koguste manustamine põhjustab enamasti seedetrakti häireid. Üks patsient, kelle anamneesis esines bipolaarne meeleoluhäire, võttis sisse kaheksa grammi klaritromütsiini, mille tulemusel tekkisid vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia.

Üleannustamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid tuleb ravida imendumata ravimi kohese elimineerimisega organismist ja toetavate meetmetega.

Nagu ka teiste makroliidide puhul, ei mõjuta hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs märgatavalt klaritromütsiini plasmakontsentratsiooni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, makroliidid ATC-kood: J01FA09.

Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat.

Mikrobioloogia

Klaritromütsiini antibakteriaalne toime põhineb seondumisel tundlike bakterite 50S ribosomaalsete alaühikutega ning valgusünteesi inhibeerimisel.

In vitro tingimustes on klaritromütsiin näidanud suurepärast toimet nii bakterite standardtüvede kui ka kliiniliste isolaatide suhtes. Klaritromütsiin toimib väga efektiivselt erinevatesse aeroobsetesse ja anaeroobsetesse Gram-positiivsetesse ja Gram-negatiivsetesse mikroorganismidesse. Üldiselt on klaritromütsiini minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) kaks korda madalam kui erütromütsiinil.

Klaritromütsiini esmasel maksapassaažil tekkiv 14-hüdroksümetaboliit omab samuti antibakteriaalset aktiivsust. Selle metaboliidi MIC on enamike mikroorganismide suhtes sama suur või 2 korda suurem kui klaritromütsiini oma, kuid H. influenzae suhtes on 14-hüdroksümetaboliit 2 korda aktiivsem.

In vitro andmed näitavad, et Enterobacteriaceae, pseudomonas liigid ja teised Gram-negatiivsed bakterid, mis ei fermenteeri laktoosi, ei ole klaritromütsiinile tundlikud.

Tundlikkuse piirid (breakpoints)

Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Testimise Komitee (EUCAST) poolt on kindlaks määratud järgmised klaritromütsiini tundlikkuse piirid, mis eraldavad tundlikke organisme resistentsetest.

Tundlikkuse piirid (MIC, µg/ml)

Klaritromütsiini kasutatakse H. pylori eradikatsiooniks; minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) on ≤0,25 µg/ml, mille on kehtestanud tundlikkuse piirina Kliiniliste ja Laboratoorsete Standardite Instituut (CLSI).

104 patsiendil isoleeriti ravieelselt võetud kultuuridest H.pylori ning määrati klaritromütsiini ravieelsed MIC-d. Neist neljal patsiendil esines resistentse tüvega bakter, kahel patsiendil oli mõõdukalt tundliku tüvega patogeen ning 98 patsienti olid infitseeritud tundlike tüvedega.

Ravim on bakteritsiidne Helicobacter pylori suhtes; see klaritromütsiini toime on tugevam neutraalse pH korral võrreldes happelise pH-ga keskkonnaga.

On tõestatud, et klaritromütsiinil on toime enamikule järgnevatest mikroorganismide tüvedest nii in vitro kui ka kliiniliste infektsioonide puhul nagu kirjeldatud lõigus 4.1:

Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid: Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik), Streptococcus pyogenes (A-rühma beetahemolüütilised streptokokid), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae,

Listeria monocytogenes.

Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Teised mikroorganismid: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Mükobakterid: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), mis hõlmab: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beetalaktamaasi produktsioon ei tohiks klaritromütsiini toimet mõjutada.

Märkus: enamik stafülokokkide metitsilliin- ja oksatsilliinresistentsetest tüvedest on resistentsed ka klaritromütsiini suhtes.

Klaritromütsiin toimib bakteritsiidselt veel mitmetesse bakteritüvedesse. Nende mikroorganismide hulka kuuluvad: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ja Campylobacter liigid.

Farmakokineetilised omadused

Antimikroobset aktiivsust omav metaboliit 14-OH-klaritromütsiin moodustub esmasel maksapassaažil

1. – sellele viitab metaboliidi madalam biosaadavus pärast intravenoosset manustamist. Intravenoossel manustamisel on klaritromütsiini plasmakontsentratsioon suurem kui tavapäraste patogeenide MIC90 ning 14-OH-klaritromütsiini tase ületab vajaliku kontsentratsiooni toimimaks olulistesse patogeenidesse, nagu H. Influenzae.

Klaritromütsiini ja tema 14-hüdroksümetaboliidi farmakokineetika on mittelineaarne ja intravenoossel manustamisel saavutatakse püsi-kontsentratsioon 3 ravipäeva jooksul. Ühekordse 500 mg annuse intravenoossel manustamisel 60 minuti jooksul oli 24 tunni möödudes uriiniga eritunud ligikaudu 33% klaritromütsiinist ja 11% 14-OH-klaritromütsiinist.

Klacid i.v. ei sisalda tartrasiini või teisi aso-värvaineid, laktoosi või gluteeni.

Jaotumine, biotransformatsioon, eritumine

Terved katsealused

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud ühekordse annuse kliinilises uuringus infundeeriti klaritromütsiini intravenoosselt 30 minuti jooksul annustes 75, 125, 250 või 500 mg (lahustatuna 100 ml lahustis) ning 60 minuti jooksul annustes 500, 750 või 1000 mg (lahustatuna 250 ml lahustis). Pärast 60-minutilist infusiooni jäi klaritromütsiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) vahemikku

5,16 µg/ml (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 9,40 µg/ml (pärast 1000 mg ravimi manustamist). 14-hüdroksümetaboliidi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) jäi pärast 60-minutilist infusiooni vahemikku 0,66 µg/ml (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 1,06 µg/ml (pärast 1000 mg ravimi manustamist).

Klaritromütsiini keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg oli annusest sõltuv ja pärast 60- minutilist infusiooni ulatus see 3,8 tunnist (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 4,5 tunnini (pärast 1000 mg ravimi manustamist). 14-hüdroksümetaboliidi keskmine hinnanguline plasma poolväärtusaeg tundus olevat annusest sõltuv, pikenedes suuremate annuste manustamisel pärast 60-minutilist infusiooni 7,3 tunnist (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 9,3 tunnini (pärast 1000 mg ravimi manustamist). Klaritromütsiini keskmine kontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala (AUC) oli annusest sõltuv ja suurenes mittelineaarselt väärtusest 22,29 h*µg/ml (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 53,26 h*µg/ml-ni (pärast 1000 mg ravimi manustamist). 14-hüdroksümetaboliidi keskmine kontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala (AUC) jäi pärast 60-minutilist infusiooni vahemikku 8,16 h*µg/ml (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 14,76 h*µg/ml (pärast 1000 mg ravimi manustamist).

Seitsmepäevases korduvannuse kliinilises uuringus infundeeriti katsealustele klaritromütsiini intravenoosselt 30 minuti jooksul annustes 125 ja 250 mg (lahustatuna 100 ml lahustis) või

60 minutilise infusioonina annustes 500 ja 750 mg (lahustatuna 250 ml lahustis) – ravimit manustati 12-tunniste intervallidega.

Selles uuringus suurenes klaritromütsiini keskmine maksimaalne tasakaalu plasmakontsentratsiooni (CMAX) väärtus 5,5 µg/ml (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 8,6 µg/ml-ni (pärast 750 mg ravimi manustamist). Klaritromütsiini näiv keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg oli pärast 60- minutilist infusiooni 5,3 tundi (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 4,8 tundi (pärast 750 mg ravimi manustamist).

14-hüdroksümetaboliidi keskmine maksimaalne tasakaalu plasmakontsentratsiooni (CMAX) väärtus suurenes 1,02 µg/ml-st (pärast 500 mg ravimi manustamist) kuni 1,37 µg/ml-ni (pärast 750 mg ravimi

manustamist). Metaboliidi keskmised terminaalsed plasma poolväärtusajad oli 7,9 ja 5,4 tundi (vastavalt pärast 500 ja 750 mg ravimi manustamist). Poolväärtusaeg ei sõltunud annusest.

Kui ravimit manustati annuses 250 mg 2 korda ööpäevas, saavutati püsiv maksimumkontsentratsioon 2…3 päeva jooksul (keskmiselt 1 µg/ml klaritromütsiini ja 0,6 µg/ml 14-OH-klaritromütsiini puhul), samal ajal kui toimeaine ja metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 3…4 tundi ja 5…6 tundi. Kui ravimit manustati suukaudselt annuses 500 mg 2 korda ööpäevas, saavutasid nii klaritromütsiin kui tema metaboliit püsiva CMAX väärtuse pärast viiendat annust. Pärast viiendat ja seitsmendat annust oli klaritromütsiini püsiv CMAX 2,7…2,9 µg/ml ja tema hüdroksümetaboliidil vastavalt 0,88…0,83 µg/ml. 500 mg annuse manustamisel oli toimeaine poolväärtusaeg 4,5…4,8 tundi ja 14-OH-klaritromütsiinil 6,9…8,7 tundi. Püsikontsentratsiooni tingimustes ei suurenenud 14-OH- klaritromütsiini kontsentratsioon proportsionaalselt klaritromütsiini annusega ning nii klaritromütsiini kui tema hüdroksümetaboliidi näivad poolväärtusajad olid suuremate annuste korral pikemad. Klaritromütsiini farmakokineetiliste parameetrite mittelineaarsus ning üldine vähenenud 14-hüdroksü- ja N-demetüülmetaboliitide teke ilmnesid suurte annuste kasutamisel samaaegselt. See viitab aga sellele, et klaritromütsiini metabolismirada küllastub suurte annuste kasutamisel.

Inimese vereplasmas on peamiseks metaboliidiks klaritromütsiini 14-hüdroksü (R) epimeer, mille maksimumkontsentratsioon pärast 250 või 1200 mg suukaudset manustamist on vastavalt 0,5 µg/ml või 1,2 µg/ml. 250 mg klaritromütsiini ühekordsel suukaudsel manustamisel eritus inimestel uriiniga 37,9% ja 1200 mg manustamisel 46,0% raviainest, väljaheitega eritub vastavalt 40,2% ja 29,1% (nende andmete koostamisel on arvesse võetud ka patsienti, kelle ainsast väljaheiteproovist oli määratav 14,1% raviainest).

Patsiendid

Klaritromütsiin ja tema 14-hüdroksümetaboliit jaotuvad kergesti organismi kudedes ja vedelikes. Näited ravimi kontsentratsioonide kohta inimeste kudedes ja vereseerumis on toodud järgnevas tabelis:

Kontsentratsioon

(pärast 250 mg manustamist iga 12 tunni järel)

Mükobakterinfektsioonidega patsiendid

Kuigi hetkel ei ole kokkuvõetud andmeid klaritromütsiini intravenoosse kasutamise kohta mükobakterinfektsioonide ravis, on olemas farmakokineetilised andmed klaritromütsiini tablettide kasutamise kohta nimetatud infektsioonide puhul.

Klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini püsikontsentratsioonid, mida jälgiti pärast klaritromütsiini tavaliste annuse manustamist HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidele, olid sarnased neile, mida oli jälgitud normaalsetel isikutel. Suuremate annuste puhul, mida võidakse kasutada mükobakterinfektsioonide raviks, oli klaritromütsiini kontsentratsioon palju suurem kui need, mida leiti tavaliste annuste manustamisel. Eliminatsiooni poolväärtusajad tundusid suurte annuste kasutamisel pikenevat võrreldes nendega, mida täheldati tavaliste annuste kasutamisel normaalsetel isikutel. Nende annuste kasutamisel täheldatud kõrgemad plasmakontsentratsioonid ja pikem eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavuses klaritromütsiini farmakokineetiliste parameetrite tuntud mittelineaarsusega.

Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad prekliinilised andmed, mis täiendaksid käesolevas ravimi omaduste kokkuvõttes toodut ja annaksid täiendavat infot ravimit väljakirjutavale arstile.

Akuutne toksilisus

1. Klaritromütsiini intravenoossel manustamisel hiirtele kahes erinevas uuringus olid LD50 väärtused vastavalt 184 mg/kg ja 227 mg/kg. See on mitu korda suurem, kui rottide LD50 (64 mg klaritromütsiinalust/kg). Need LD50 väärtused olid madalamad kui hiirtel teiste manustamisviiside puhul täheldatud.

Mõlemal liigil olid toksilisuse sümptomiteks vähenenud aktiivsus, ataksia, tõmblused, treemor, düspnoe ja krambid.

1. Uuringus, kus LD50 väärtuseks oli 184 mg/kg, ei leitud ellujäänud hiirte lahkamisel ja histopatoloogilisel uuringul mingeid muutusi, mida võiks seostada klaritromütsiini intravenoosse manustamisega. Samas esines teises hiirtel ja rottidel läbiviidud uuringus mõnedel järsku surnud loomadel suuri leide, mis viitasid kopsutursele ning samuti tumepunase värvusega laike või diffusselt levinud tumepunast värvust kopsusagarates. Kuigi ravimi manustamine põhjustas sarnaseid toimeid nii hiirtel kui rottidel, oli see rottidele palju toksilisem kui hiirtele. Toksilise toime täpne tekkemehhanism ei ole teada. Kuigi ägeda toksilisuse sümptomid viitasid kesknärvisüsteemi toimele, leiti ulatuslikel lahkamistel muutusi mõnede hiirte ja rottide kopsukoes.

Hiirtel hinnati ka mitmete metaboliitide ägedat intravenoosset toksilisust ning tulemused on kokku võetud järgnevas tabelis:

Toksilisuse sümptomite hulka kuulusid ka liigutuste inhibeerumine, hingamispuudulikkus ja kloonilised krambid. On ilmne, et nende metaboliitide toksilisus on klaritromütsiini toksilisusega võrreldav nii kvalitatiivses mõttes kui ka raskusastmelt.

Äge veeniärritus

Klaritromütsiini intravenoosse lahuse veeni ärritavat potentsiaali hinnati manustades seda küülikute kõrvaveeni. See uuring näitas, et väga kontsentreeritud (7,5...30 mg klaritromütsiinalust/ml) ühekordse annuse manustamine on kergelt ärritav.

Subakuutne toksilisus

Subakuutse intravenoosse toksilisuse uuringud viidi läbi ühe kuu jooksul (rottidel annustes 15, 50 ja 160 mg/kg/ööpäevas ning ahvidel annustes 5, 15 ja 40 mg klaritromütsiinalust/kg/ööpäevas ). Suurimad annused, mida kasutati toksilisuse piiride leidmiseks (rottidel olid need vahemikus 20 kuni 640 mg/kg/ööpäevas ja ahvidel 5 kuni 80 mg/kg/ööpäevas) osutusid maksale, sapisüsteemile ja neerudele süsteemselt toksiliseks. Nendele organitele mõjus klaritromütsiin uuringutes toksiliselt ka suukaudsel manustamisel.

Ühe kuu jooksul läbi viidud raske veeniärrituse uuringute käigus manustati rottidele ja ahvidele ravimit annustes vastavalt 160 mg/kg ja 40 mg/kg. Selles uuringus ei olnud võimalik kasutada piisavalt suuri annuseid, et selgelt näidata toksilist toimet eelpool nimetatud organitele. Suuremaid annuseid ei olnud võimalik manustada ka infusioonilahuse ruumala suurendades ja infusioonikiirust vähendades.

Ühe kuu jooksul läbi viidud subakuutse toksilisuse uuringus osutusid rottidel ja ahvidel „toimeta” annusteks vastavalt 50 ja 15 mg/kg/ööpäevas – suuremate annuste puhul täheldati juba veeniärritust.

Embrüotoksilisus rottidel

Ravimit manustati rottidele sabaveeni annustes 15, 50 ning 160 mg klaritromütsiinalust/kg/ööpäevas. Emasloomadel kutsusid märkimisväärseid toksilisuse sümptome esile annused 160 mg/kg/ööpäevas (kaaluiibe ja toidu tarbimise vähenemine) ja 50 mg/kg/ööpäevas (vähenenud toidu tarbimine). Loomadel, kellele manustati suuri annuseid, avaldusid ka lokaalsed nähud, sh tursed, verevalumid, nekroos ning mõned loomad kaotasid täielikult saba. Ei täheldatud toimeid keskmisele implanteerumise ega resorbeerumise sagedusele. Ravimi manustamine ei põhjustanud vistseraalseid ega skeletaalseid hälbeid, va isasloodetel esinenud annusest sõltuvad häired testiste laskumises.

Vaatamata märkimisäärsetele toksilistele toimetele emasloomale, mis väljendusid veeniärrituse ning toidu tarbimise ja kaaluiibe vähenemisena, ei leitud ühegi manustatud annuse puhul tõendeid embrüotoksilisuse, embrüoletaalsuse või teratogeensuse kohta.

Embrüotoksilisus küülikutel

Ravimit manustati tiinetele küülikutele intravenoosselt annustes 3, 10 ning 30 mg klaritromütsiinalust/kg/ööpäevas. Üks emasloom, kellele manustati ravimit annuses 3 mg/kg/ööpäevas suri 29. gestatsiooni päeval. Veeniärritust täheldati nii kontrollgrupis kui kõigis katsegruppides. Veeniärrituse esinemissagedus ja raskusaste olid otseses sõltuvuses ravimi kontsentratsioonist manustatud lahuses. Annus 30 mg/kg/ööpäevas kutsus emasloomadel esile toksilisuse sümptome (kaaluiibe ja toidu tarbimise vähenemine). Katsegrupis, kus loomadele manustati ravimit annuses

30 mg/kg/ööpäevas esines märkimisväärselt rohkem aborte kui kontrollgrupis, kuid kõik hukkunud looted olid üldjoontes normaalsed. Emasloomadele oli mittetoksiliseks annuseks 10 mg/kg/ööpäevas ja loodetele 30 mg/kg/ööpäevas.

Embrüotoksilisus ahvidel

Kui klaritromütsiini manustati ahvidele annuses, mis ületas peaaegu kümnekordselt maksimaalse inimestel kasutatava ööpäevase suukaudse annuse (500 mg kaks korda ööpäevas), täheldati alates 20. gestatsiooni päevast embrüote hukkumist. Selle toime põhjuseks olid arvatavasti väga suurtest ravimi annustest tingitud toksilised toimed emasloomale. Täiendavas uuringus, kus tiinetele ahvidele manustati klaritromütsiini annuses, mis ületas inimestel kasutatava maksimaalse ööpäevase annuse (500 mg kaks korda ööpäevas) peaaegu 2,5...5 korda, ei täheldatud spetsiifilisi kahjulikke toimeid lootealgetele.

Mutageensus

Klaritromütsiini mutageense potentsiaali uuringutes kasutati nii aktiveerimata, kui roti hepatotsüütide mikrosoomide poolt aktiveeritud testsüsteeme (Ames’i test). Nende uuringute kohaselt ei avaldanud ravim mingit mutageenset toimet, kui tema kontsentratsioon oli 25 µg/Petri tassi kohta või vähem. Alates kontsentratsioonist 50 µg/Petri tassi kohta mõjus ravim kõikidele bakteritüvedele toksiliselt.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktobioonhape

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimused

Hoida valguse eest kaitstult.

Ravimi esialgse lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 5°C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine ja manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravimi lõpliku lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 5°C ja 6 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine ja manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

15 ml Ph. Eur. räniklaasist torujas viaal, millel on hall broombutüülist lüofilisaadi kork ja ära murtav kork. Karbis on 1 viaal.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lõplik infusioonilahus valmistatakse järgnevalt:

1. Valmistage intravenoosselt manustatava klaritromütsiini esialgne lahus, lisades 10 ml steriilset süstevett 500 mg-le viaalis sisalduvale pulbrile. Kasutage ainult steriilset süstevett, kuna teistest lahustitest võib ravim lahuse valmistamise ajal välja sadeneda. Ärge kasutage säilitusaineid või anorgaanilisi sooli sisaldavaid lahusteid. Märkus: Kui lahus on valmistatud eelpool toodud juhendite kohaselt, sisaldab ta efektiivset antimikroobset säilitusainet – 1 ml lahust sisaldab

50 mg intravenoosselt manustatavat klaritromütsiini.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

1. Esialgsele lahusele (500 mg 10 ml süstevees) tuleb enne manustamist lisada (vähemalt 250 ml) ühte järgnevalt toodud lahustitest: 5% dekstroos lakteeritud Ringeri lahuses, 5% dekstroos, lakteeritud Ringeri lahus, 5% dekstroos 0,3% naatriumkloriidi lahuses, Normosol-M 5% dekstroosi lahuses, Normosol-R 5% dekstroosi lahuses, 5% dekstroos 0,45% naatriumkloriidi lahuses ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Hinnake lahust enne kasutamist visuaalselt veendumaks, et see ei sisalda osakesi. Kasutada võib ainult selget ja värvitut lahust, mis ei sisalda silmaga nähtavaid osakesi.

Hävitamine Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

BGP Products SIA

Mūkusalas 101

Rīga, LV 1004

Läti

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.06.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018