Klatex - prolong tabl 500mg n1; n5; n6; n7; n10; n14; n20 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Klatex, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg klaritromütsiini. INN. Clarithromycinum

Üks tablett sisaldab 102,18 mg laktoosi laktoosmonohüdraadina.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Helekollane kuni kollane õhukese polümeerikattega ovaalne tablett, mille ühel küljel on märgistus „C“ ja teisel küljel „500“.

Pikkus: 21,0 mm; laius: 10,2 mm; paksus: 5,6…7,5 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel alates 12 aasta vanusest:

-olmetekkene pneumoonia;

-kroonilise bronhiidi ägenemine;

-äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud);

-bakteriaalne farüngiit;

-naha ja pehmete kudede infektsioonid (kerge kuni keskmise raskusastmega).

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud: Klatex’i tavaline soovitatav täiskasvanute annus on üks 500 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett üks kord ööpäevas, mis tuleb sisse võtta koos toiduga.

Raskemate infektsioonide korral võib annust suurendada kuni kahe 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tabletini ööpäevas. Ravi kestus on tavaliselt 7…14 päeva.

Üle 12-aastased lapsed: nagu täiskasvanutel.

Alla 12-aastased lapsed:

Klatex ei sobi alla 12-aastaste laste raviks, kelle kehakaal on alla 30 kg. Seetõttu tuleb alla 12-aastastel lastel kasutada klaritromütsiini teisi, sobivamaid ravimvorme.

Klatex’it ei tohi kasutada neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidel. Selles patsiendirühmas võib kasutada klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette. (Vt lõik 4.3).

Klatex’it ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus klaritromütsiini, teiste makroliidide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

-Samaaegne manustamine koos tungaltera preparaatidega (vt lõik 4.5).

-Samaaegne manustamine koos tsisapriidi, pimosiidi, astemisooli või terfenadiiniga (vt lõik 4.5).

Samaaegne manustamine koos simvastatiini või lovastatiiniga. Klaritromütsiinravi ajaks tuleb ravi nende toimeainetega katkestada (vt lõik 4.5).

Kuna annust 500 mg ööpäevas ei ole võimalik vähendada, on Klatex vastunäidustatud patsientidele, kellel on kreatiniini kliirens alla 30 ml/min.

Klaritromütsiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on varem esinenud QT-intervalli pikenemine või ventrikulaarne südame rütmihäire, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on hüpokaleemia (risk QT-intervalli pikenemiseks).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksapuudulikkus koos neerukahjustusega.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arst ei tohi klaritromütsiini määrata rasedale naisele, ilma et ta kaaluks hoolikalt ravist saadavat kasu ja riske, eriti esimese kolme raseduskuu jooksul (vt lõik 4.6).

Raske neerupuudulikkusega patsientidel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.2).

Klaritromütsiin eritub põhiliselt maksa kaudu. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust, manustades seda antibiootikumi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele. Samuti tuleb olla ettevaatlik, kui klaritromütsiini manustatakse mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele. Klatex on vastunäidustatud patsientidele, kellel on kreatiniini kliirens < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

On teatatud surmaga lõppenud maksapuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnedel patsientidel võis eelnevalt olla mõni maksahaigus või võtsid nad lisaks teisi maksatoksilisi ravimeid. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad maksahaiguse nähud ja sümptomid, nt isutus, ikterus, tume uriin, kihelus või kõhu piirkonna valulikkus.

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ainete, sh makroliidide kasutamisel on teatatud pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskusastmelt ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ravimite, sh klaritromütsiini kasutamisel on teatatud Clostridium difficele poolt põhjustatud kõhulahtisusest (CDAD), mis võib raskuselt ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni fataalse koliidini. Antibakteriaalne ravi muudab käärsoole normaalset mikrofloorat ja võib põhjustada C. difficele ülekasvu. Kõigil patsientidel, kellel esineb pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus, tuleb arvestada võimaliku CDAD-ga. Vajalik on uurida hoolikalt haiguste anamneesi, sest CDAD esinemisest on teatatud rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. Seetõttu tuleb sõltumata näidustusest kaaluda klaritromütsiinravi lõpetamist. Tuleb teostada mikrobioloogiline uuring ning alustada sobivat ravi. Peristaltikat pärssivate ravimite kasutamist tuleb vältida.

Klaritromütsiinravi saavatel patsientidel on teatatud myasthenia gravis’e sümptomite ägenemisest.

Turuletulekujärgselt on teatatud kolhitsiini toksilisusest, kui seda kasutati koos klaritromütsiiniga, eeskätt eakatel; mõnikord esines seda neerupuudulikkusega patsientidel. Mõnedel sellistel patsientidel

on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.5). Kui kolhitsiini ja klaritromütsiini samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente jälgida kolhitsiini toksilisuse sümptomite suhtes.

Klaritromütsiini manustamisel koos triasolobensodiasepiinide, nt triasolaami või midasolaamiga on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos teiste ototoksiliste ravimite, eeskätt aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus. Ravi ajal ja pärast ravi tuleb jälgida tasakaalu- ja kuulmisfunktsiooni.

QT-intervalli pikenemise riski tõttu tuleb klartiromütsiini kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südame pärgarterite tõbi, raske südamepuudulikkus, hüpomagneseemia, bradükardia (<50 lööki minutis) või kui seda manustatakse koos teiste ravimitega, mida seostatakse QT-intervalli pikenemisega (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine või anamneesis ventrikulaarne arütmia (vt lõik 4.3).

Pneumoonia: Streptococcus pneumoniae makroliidide suhtes resistentsuse suurenemise tõttu on tähtis, et enne klaritromütsiini määramist olmetekkese pneumoonia raviks tuleb teostada patogeeni tundlikkuse uuring. Haiglatekkese pneumoonia ravis tuleb klaritromütsiini kasutada kombineeritult täiendavate sobivate antibiootikumidega.

Naha ja pehmete kudede kerge kuni keskmise raskusega infektsioonid: Nende infektsioonide tekitajateks on kõige sagedamini Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, mis mõlemad võivad olla makroliidide suhtes resistentsed. Seetõttu on tähtis, et teostatud oleks patogeeni tundlikkuse uuring. Juhul kui ei saa kasutada beetalaktaamantibiootikume (nt allergia korral); võib esmavaliku ravimiks olla mõni muu antibiootikum, nt klindamütsiin. Hetkel leitakse, et makroliididel on oma roll vaid mõningate naha ja pehmete kudede infektsioonide ravis, nt kui tekitajaks on Corynebacterium minutissimum (erütrasm), acne vulgaris’e ja roospõletiku korral ning juhul kui penitsilliinravi ei saa kasutada.

Raskekujuliste ägedate ülitundlikkusreaktsioonide, nt anafülaksia, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi korral tuleb klaritromütsiinravi otsekohe lõpetada ja kiiresti alustada sobivat ravi.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse koos ravimitega, mis indutseerivad tsütokroom CYP3A4 ensüüme (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Klaritromütsiini samaaegne manustamine koos lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sarnaselt teistele makroliididele on ka klaritromütsiini puhul teatatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemisest (vt lõik 4.5). Harvadel juhtudel on teatatud rabdomüolüüsist patsientidel, kes kasutasid neid ravimeid samaaegselt. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Harvadel juhtudel on rabdomüolüüsist teatatud ka patsientidel, kes võtsid atorvastatiini või rosuvastatiini koos klaritromütsiiniga. Kasutamisel koos klaritromütsiiniga tuleb atorvastatiini või rosuvastatiini manustada minimaalseimates võimalikes annustes. Tuleb kaaluda statiini annuse kohandamist või kasutada statiini, mis ei sõltu CYP3A metabolismist (nt fluvastatiini või pravastatiini).

Suukaudsed hüpoglükeemilised ravimite/insuliin: klaritromütsiini samaaegne kasutamine koos suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite ja/või insuliiniga võib põhjustada olulist hüpoglükeemiat. Teatud hüpoglükeemiliste ravimite, nt nategliniidi, pioglitasooni, repagliniidi ja rosiglitasooni puhul võib mõjuda klaritromütsiini inhibeeriv toime CYP3A ensüümidele ning see võib samaaegsel kasutamisel põhjustada hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosi taset.

Suukaudsed antikoagulandid: Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos varfariiniga esineb risk tõsise verejooksu tekkeks koos INR (International Normalized Ratio) ja protrombiiniaja väärtuste

olulise tõusuga (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad korraga klaritromütsiini ja suukaudset antikoagulanti, tuleb tihti kontrollida INR ja protrombiiniaega.

H. pylori ravis võib antibakteriaalse ravi (nt klaritromütsiini) kasutamisel tulla ette ravimresistentsust.

Pikaajalisel kasutamisel võib sarnaselt teistele antibiootikumidele olla tagajärjeks koloniseerumine suure hulga mittetundlike bakterite ja seentega. Superinfektsiooni esinemisel tuleb alustada vastavat ravi.

Tähelepanu tuleb pöörata ka võimalikule ristresistentsusele klaritromütsiini ja teiste makroliididega, nagu ka linkomütsiini ja klindamütsiiniga.

Päriliku galaktoositalumatusega, nt galaktoseemiaga või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmiste ravimite kasutamine on rangelt vastunäidustatud võimalike tõsiste ravimi koostoimete tõttu:

Tsisapriid, pimosiid, astemisool ja terfenadiin

Patsientidel, kellel manustati samaaegselt tsisapriidi ja klaritromütsiini, on teatatud tsisapriidi taseme tõusust. See võib põhjustada QT-intervalli pikenemist südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsades de pointes’i. Samasuguseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtsid korraga klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On täheldatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mis põhjustab terfenadiini taseme tõusu organismis, millega mõnikord on kaasnenud südame rütmihäired nagu QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon ja torsades de pointes (vt lõik 4.3). Ühes uuringus 14-l tervel vabatahtlikul põhjustas klaritromütsiini manustamine koos terfenadiiniga terfenadiini happelise metaboliidi taseme 2- kuni 3-kordset tõusu seerumis koos QT-intervalli pikenemisega, mis kliiniliselt ei väljendunud. Samasuguseid toimeid on täheldatud astemisooli manustamisel koos teiste makroliididega.

Ergotamiin/dihüdroergotamiin

Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini manustamist koos ergotamiini või dihüdroergotamiiniga on seostatud ergotamiini ägeda toksilisusega, millele on iseloomulikud vasospasm ja jäsemete ning teiste kudede sh kesknärvisüsteemi isheemia. Klaritromütsiini manustamine koos selliste ravimitega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Teiste ravimite toimed klaritromütsiinile

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna ürt), võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tagajärjel võib klaritromütsiini tase langeda ravitasemest allapoole, mis viib ravimi toime vähenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks jälgida CYP3A indutseerija taset plasmas, mis võib suureneda klaritromütsiini CYP3A inhibeeriva toime arvel (vt ka manustatava CYP3A4 inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegsel manustamisel suurenes rifabutiini tase ja vähenes klaritromütsiini tase seerumis, kusjuures suurenes risk uveiidi tekkeks.

Järgnevad ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavalt klaritromütsiini kontsentratsiooni vereringes; võimalik, et tuleb kohandada klaritromütsiini annust või kaaluda alternatiivset ravi.

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin

Tsütokroom P450 metaboolse süsteemi tugevad indutseerijad, nt efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seega langetada klaritromütsiini taset plasmas, samas suurendades 14-OH klaritromütsiini, samuti mikrobioloogiliselt

aktiivse metaboliidi sisaldust. Kuna 14-OH klaritromütsiin ja klaritromütsiin toimivad mikrobioloogiliselt erinevatesse bakteritesse erineval moel, võib klaritromütsiini manustamine koos ensüümide indutseerijatega kahjustada eeldatavat ravitoimet.

Flukonasool

21 tervele vabatahtlikule samaaegselt manustatud 200 mg flukonasooli ööpäevas ja 500 mg klaritromütsiini kaks korda ööpäevas suurendas klaritromütsiini keskmist minimaalset kontsentratsiooni tasakaaluseisundis (Cmin) ja kõveraalust pindala (AUC) vastavalt 33% ja 18% võrra. Flukonasooli samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt aktiivse metaboliidi 14-OH- klaritromütsiini kontsentratsioone tasakaaluseisundis. Klaritromütsiini annust ei ole vaja kohandada.

Ritonaviir

Farmakokineetiline uuring näitas, et samaaegne 200 mg ritonaviiri iga 8 tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini Cmax 31%, Cmin suurenes 182% ja AUC suurenes 77% võrra. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmiste annuste kohandamistega: Patsientidel, kellel CLCR on 30…60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%. Patsientidel, kellel CLCR < 30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%. Klaritromütsiini annuseid, mis ületavad 1 g ööpäevas, ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Samasuguseid annuse kohandamisi tuleb kaaluda vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise tugevdajana koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiri ja sakvinaviiriga (vt allpool lõik „Kahesuunalised ravimite koostoimed“).

Klaritromütsiini toime teistele ravimitele

CYP3A-põhised koostoimed

Teadaolevalt CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine ravimiga, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib olla seotud ravimi kontsentratsioonide suurenemisega, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on teadaolevalt CYP3A ensüümi substraadid, eeskätt juhul, kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või substraati metaboliseeritakse suurel määral selle ensüümi poolt.

Patsientidel, kes saavad samaaegselt klaritromütsiini, tuleb kaaluda annuse kohandamist ning võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite kontsentratsioone seerumis.

Järgmised ravimid või ravimirühmad metaboliseeritakse teadaolevalt või arvatavalt sama CYP3A isoensüümi vahendusel: alprasolaam, astemisool, karbamasepiin, tsilostasool, tsisapriid, tsüklosporiin, disopüramiid, tungaltera alkaloidid, lovastatiin, metüülprednisoloon, midasolaam, omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin), pimosiid, kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, simvastatiin, siroliimus, takroliimus, terfenadiin, triasolaam ja vinblastiin. Ravimid, mis toimivad sarnase mehhanismiga tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Antiarütmikumid

On turuletulekujärgseid teateid torsades de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QTc-intervalli pikenemist. Samuti tuleb klaritromütsiinravi ajal jälgida kinidiini ja disopüramiidi kontsentratsioone seerumis.

Omeprasool

Tervetele täiskasvanutele manustati klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel suurenesid omeprasooli plasma tasakaalukontsentratsioonid (Cmax, AUC0-24 ja t1/2 suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34%). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2 kui omeprasooli manustati üksi ja 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga.

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist peaks kaaluma, kui neid ravimeid manustatakse koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustati koos klaritromütsiiniga. Vajadusel tuleb kaaluda annuse alandamist.

Tolterodiin

Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märgatavalt kõrgemaid tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam)

Kui midasolaami manustati koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes midasolaami AUC 2,7 korda pärast midasolaami intravenoosset manustamist ja 7 korda pärast suukaudset manustamist. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini koosmanustamist peab vältima. Intravenoosse midasolaami manustamisel koos klaritromütsiiniga tuleb patsienti annuse kohandamiseks hoolikalt jälgida. Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mida metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga tõenäolised.

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turustamisjärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida.

Teised koostoimed

Kolhitsiin

Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A ja Pgp. Klaritromütsiini ja kolhitsiini koosmanustamisel võib Pgp-i ja/või CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini suurenenud ekspositsioonini. Patsiente tuleb kolhitsiini toksilise toime kliiniliste sümptomite suhtes jälgida (vt lõik 4.4).

Digoksiin

Digoksiin on väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp’d. Klaritromütsiini ja digoksiini koosmanustamisel võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel on turuletulekujärgse järelevalve käigus samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Samal ajal kui patsiendid saavad

samaaegselt digoksiini ja klaritromütsiini, peab hoolikalt jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin

Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infitseeritud täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, saab seda koostoimet suures osas vältida, manustades klaritromütsiini ja zidovudiini annused eraldi vaheldumisi 4-tunnise intervalliga. See koostoime ei näi ilmnevat pediaatrilistel HIV-infitseeritud patsientidel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dideoksüinosiiniga. Klaritromütsiini manustamisel intravenoosse infusioonina sellist koostoimet tõenäoliselt ei teki.

Fenütoiin ja valproaat

On esinenud spontaanseid või kirjanduses avaldatud teateid koostoimetest CYP3A inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mis teadaolevalt ei metaboliseeru CYP3A vahendusel (nt fenütoiin ja valproaat). Samaaegsel manustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav määrata nende ravimite kontsentratsiooni seerumis. Teatatud on suurenenud kontsentratsioonidest seerumis.

Kahesuunalised ravimite koostoimed

Atasanaviir

Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid ning on tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamise tagajärjel suurenes klaritromütsiini ekspositsioon 2- kordselt, 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70% ning atasanaviiri AUC suurenes 28%. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens

30…60 ml/min) tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi. Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada.

Itrakonasool

Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis põhjustab kahesuunalist ravimite koostoimet. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas. Itrakonasooli ja klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir

Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid ning on tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) väärtused, kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja Cmax väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus kasutati pehme želatiinkapsli ravimvormi, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Sakvinaviiri manustamisel koos ritonaviiriga peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile.

Verapamiil

Klaritromütsiini ja verapamiili samaaegselt kasutatavatel patsientidel on täheldatud hüpotensiooni, bradüarütmia ja laktatsidoosi teket.

On tõestatud, et klaritromütsiinil ei ole koostoimeid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Klaritromütsiini toime kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Vähestest olemasolevatest andmetest rottide kohta ei nähtu mingeid toimeid viljakusele.

Rasedus

Enam kui 200 raseduse kohta saadud andmete alusel ei ole leitud mingeid teratogeenseid toimeid ega kõrvaltoimeid vastsündinu tervisele, kui klaritromütsiini kasutati raseduse esimesel trimestril. Piiratud andmed esimesel raseduse trimestril klaritromütsiiniga kokku puutunud rasedatelt näitavad, et abordirisk võib olla suurenenud. Siiani puuduvad muud asjakohased epidemioloogilised andmed. Loomkatsete andmed näitavad reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Risk inimesele on teadmata. Klaritromütsiini tohib rasedatele anda ainult pärast hoolikat kasu/riski hindamist.

Imetamine

Klaritromütsiin ja selle aktiivne metaboliit erituvad rinnapiima. Seetõttu võib rinnaga toidetud lapsel esineda kõhulahtisust ja limaskestade seeninfektsioone, nii et imetamine tuleb võib-olla katkestada. Tuleb meeles pidada sensibiliseerumise võimalust. Tuleb kaaluda ravist saadavat kasu emale ja võimalikku riski lapsele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Nende tegevuste ajal peab arvestama, et kõrvaltoimetena võivad esineda pearinglus, peapööritus, segasus ja desorientatsioon.

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ja tavalisemad klaritromütsiinraviga seotud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse häired. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kergekujulised ning sobivad kokku makroliid-antibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik b).

Patsientide populatsiooni vahel, kellel on või puuduvad eelnevad mükobakteriaalsed infektsioonid, ei ole kliinilistes uuringutes nimetatud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduses märkimisväärset erinevust.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimeid, millest on teatatud kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, süstelahuse pulbri, toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide kasutamisel.

Kõrvaltoimed, mille puhul peeti võimalikuks vähemalt põhjuslikku seost klaritromütsiiniga, on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel järgmist konventsiooni kasutades: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (turuletulekujärgse kogemuse põhjal saadud kõrvaltoimed; ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras juhul, kui seda saab hinnata.

Mõningatel rabdomüolüüsi juhtudel manustati klaritromütsiini samaaegselt statiinide, fibraatide, kolhitsiini või allopurinooliga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Turuletulekujärgselt on klaritromütsiini ja kolhitsiini kooskasutamisel teatatud kolhitsiini toksilisest toimest, eriti eakatel ja/või neerupuudulikkusega patsientidel. Mõned juhud on lõppenud surmaga. (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Harva on teatatud hüpoglükeemiast, mis on mõnikord esinenud patsientidel, kes kasutasid samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid või insuliini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel varfariiniga esineb risk tõsise hemorraagia tekkeks ning INR ja protrombiini aja väärtuste märkimisväärseks tõusuks. Klaritromütsiini ja suukaudsete antikoagulantide samaaegsel kasutamisel tuleb patsientidel korduvalt INR ja protrombiini aega määrata (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Harva on teatatud klaritromütsiini toimeainet aeglustatult vabastavatest tablettidest patsiendi väljaheites, millest paljud on ilmnenud patsientidel, kellel on lühenenud gastrointestinaalse transiitajaga anatoomilised (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalsed seedetrakti haigused. Mitmel juhul on tableti jäägid ilmnenud kõhulahtisuse ajal. Patsientidel, kellel on tableti jääke väljaheites ning kelle tervislik seisund ei parane, soovitatakse üle minna klaritromütsiini teisele ravimvormile (nt suspensioon) või teisele antibiootikumile.

Patsientide erigrupp: kõrvaltoimed langenud immuunsusega patsientidel (vt lõik „e“)

d. Lapsed

6-kuustel kuni 12-aastastel lastel on kliinilistes uuringutes kasutatud lastele mõeldud klaritromütsiini suspensiooni. Seetõttu tohib alla 12-aastastel lastel kasutada lastele mõeldud klaritromütsiini suspensiooni. Andmed, mis soovitaksid alla 18-aastaste laste annuse skeemis kasutada klaritromütsiini intravenoosset ravimvormi, on puudulikud.

Oodatavate kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel on täiskasvanutega samasugune.

e. Muud patsientide erirühmad

Langenud immuunsusega patsiendid

AIDS-i korral ja teistel langenud immuunsusega patsientidel, kellel raviti mükobakteriaalseid infektsioone pikaajaliselt suurte klaritromütsiini annustega, oli sageli raske eristada tõenäoliselt klaritromütsiini manustamisest tingitud kõrvaltoimeid olemasolevatest HIV haiguse nähtudest või mõnest muust samaaegsest haigestumisest.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti klaritromütsiini ööpäevase koguannusega 1000 mg ja 2000 mg, olid kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse muutused, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat-oksaloatseet transaminaasi (S-GOT) ja seerumi glutamaat-püruvaat-transaminaasi (S-GPT) kontsentratsioonide tõus. Vähese sagedusega esines lisaks düspnoed, unetust ja suukuivust. Esinemissagedused olid võrdväärsed patsientidel, keda raviti 1000 mg ja 2000 mg annusega, kuid üldjuhul 3…4 korda sagedasemad patsientidel, kes said klaritromütsiini ööpäevases koguannuses 4000 mg.

Nendel langenud immuunsusega patsientidel hinnati laboritulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir). Nende kriteeriumide alusel esinesid ligikaudu 2…3%-l neist patsientidest, kes said 1000 mg või 2000 mg

klaritromütsiini ööpäevas, tõsise kõrvalekaldega tõusnud S-GOT ja S-GPT väärtused ja ebanormaalselt madalad leukotsüütide ja trombotsüütide väärtused. Väiksemal osal patsientidest nendes kahes annusegrupis olid tõusnud ka vere uurea lämmastiku tasemed. Normi piirest välja jäänud väärtuste vähesel määral kõrgemaid esinemissagedusi märgiti kõikide parameetrite (v.a vere valgelibled) osas patsientidel, kes said klaritromütsiini 4000 mg ööpäevas.

4.9Üleannustamine

Teatiste alusel võivad klaritromütsiini suured annused põhjustada seedetrakti kaebusi. Üks patsient, kelle anamneesis esines bipolaarne meeleoluhäire, võttis sisse 8 g klaritromütsiini, mille tulemusel tekkisid vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia. Üleannustamisega kaasnevate kõrvaltoimete ravi on maoloputus ja toetavad ravimeetmed. Nagu ka teiste makroliidide puhul, ei mõjuta hemodialüüs või peritoneaaldialüüs piisavalt klaritromütsiini kontsentratsiooni vereseerumis.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: makroliidid, ATC-kood: J01FA09

Toimemehhanism

Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat. Klaritromütsiini bakteritevastane toime seisneb tema seondumises mikroobiraku ribosoomide 50 alaühikuga, mille tulemusel pärsitakse bakterirakus valkude süntees. Ravimil on tugev toime paljude aeroobsete ja anaeroobsete gram- positiivsete ja –negatiivsete organismide suhtes. Klaritromütsiini minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) väärtused on ligikaudu kaks korda väiksemad erütromütsiini omadest.

Klaritromütsiini metaboliit 14-hüdroksüklaritromütsiin omab samuti mikroobidevastast toimet. Selle metaboliidi MIK on samaväärne või kaks korda kõrgem kui eelühendil, v.a H. influenzae, mille puhul on metaboliidi toime kaks korda tugevam kui eelühendi toime.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe (FK/FD)

Klaritromütsiin jaotub laialdaselt organismi kudedes ja vedelikes. Kuna ravim jõuab suurel määral organismi kudedesse, on selle intratsellulaarsed kontsentratsioonid kõrgemad kui kontsentratsioonid seerumis.

Kõige tähtsamad farmakodünaamilised omadused, mis on vajalikud makroliidse toime ennustamiseks, ei ole veel täielikult välja selgitatud. Aja ja MIK suhe (T/MIK) on parimas vahekorras klaritromütsiini efektiivsusega, kuid vaatamata sellele, et klaritromütsiini saavutatavad kontsentratsioonid hingamisteede kudedes ja epiteliaalse kihi vedelikes ületavad plasmakontsentratsioone, ei saa plasma kontsentratsioonide põhjal siiski õigesti ennustada hingamisteede infektsioonide allumist ravile.

Resistentsuse mehhanismid

Makroliidantibiootikumide suhtes kujuneva resistentsuse mehhanism seisneb antibiootikumi seondumiskoha kahjustumises või põhineb modifitseerumisel ja/või antibiootikumi aktiivsel väljavoolul. Resistentsuse arenemisel võivad vahendavaks pooleks olla kromosoomid või plasmiidid; see võib olla primaarne või indutseeritud. Makroliidide suhtes resistentsed bakterid genereerivad ensüüme, mis viivad jääkadeniini metüleerimiseni ribosoomi RNA-l ning sellest tulenevalt antibiootikumi ribosoomile seonduvuse vähenemiseni. Makroliidresistentsetel organismidel esineb üldjuhul ristresistentsus linkosamiidide ja streptogramiin B suhtes, mis põhineb ribosoomi seondumiskoha metüleerimisel. Klaritromütsiin kuulub selle ensüümi tugevate indutseerijate hulka. Veel enam, makroliididel on bakteriostaatiline toime, tänu peptidüültransferaasi inhibeerimisele ribosoomidel.

Klaritromütsiini, erütromütsiini ja asitromütsiini vahel eksisteerib täielik ristresistentsus. Metitsilliinresistentsed stafülokokid ja penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae on resistentsed ka makroliidide, nt klaritromütsiini suhtes.

Murdepunktid:

Järgnevad klaritromütsiini murdepunktid, mis eristavad tundlikke organisme resistentsetest organismidest, on kindlaks määratud Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Analüüsikomitee (EUCAST; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) poolt (2010-04-27 (v1.1)).

A.Liigiga mitte seotud murdepunktid on kindlaks tehtud peamiselt FK/FD andmete alusel ning on sõltumatud MIK jaotumisest spetsiifilistel liikidel. Need on mõeldud kasutamiseks ainult nende liikide puhul, mida ei ole mainitud tabelis ega tabeli all olevates märkustes. Makroliidide, linkosamiinide ja streptoamiinide liigiga mitte seotud murdepunktide arvutamiseks vajalikud farmakodünaamilised andmed ei ole päris kindlad, sellest ka märgis IE.

B.Loetletud bakterite tundlikkuse määramiseks teiste makroliidide (asitromütsiini, klaritromütsiini ja roksitromütsiini) suhtes saab kasutada erütromütsiini

C.Klaritromütsiini on kasutatud H. pylori eradikatsiooniks (MIK ≤ 0,25 mg/l metsikut tüüpi isolaatidel)

D.H. influenzae puhul on seos makroliidi MIK väärtuse ja kliinilise tulemi vahel nõrk. Seetõttu on makroliidide ja sarnaste antibiootikumide murdepunktid metsikut tüüpi H. influenzae puhul liigitatud keskmisteks.

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse esinemine võib ajas ja kohas liigiti varieeruda ning soovitav on omada teavet kohaliku resistentsuse kohta, eeskätt juhul kui ravida tuleb raskeid infektsioone. Vastavalt vajadusele tuleb konsulteerida eksperdiga, kui kohalik resistentsuse esinemine on selline, et ravimi kasulikkus vähemalt teatud tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavapäraselt tundlikud liigid (st resistentsus < 10 % kõigis Euroopa Liidu liikmesriikides)

Aeroobsed, Gram-positiivsed mikroorganismid

Streptococcus grupp F

Aeroobsed, Gram-negatiivsed mikroorganismid

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaeroobsed mikroorganismid

Clostridium spp., mitte C. difficile

Muud mikroorganismid

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Liigid, mille puhul võib olla probleemiks omandatud resistentsus (st resistentsus ≥ 10 % vähemalt ühes Euroopa Liidu liikmesriigis)

Aeroobsed, Gram-positiivsed mikroorganismid

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus grupp A, C, G

Streptococcus grupp B

Streptococcus viridans

Enterococcus spp+

Staphylococcus aureus, metitsilliin-tundlik ja metitsilliin-resistentne+

Staphylococcus epidermidis+

Aeroobsed, Gram-negatiivsed mikroorganismid

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Anaeroobsed mikroorganismid

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Loomulikult resistentsed mikroorganismid

Aeroobsed, Gram-positiivsed mikroorganismid

Enterococcus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Anaeroobsed mikroorganismid

Fusobacterium spp.

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatava klaritromütsiini toimeainet prolongeeritult vabastavat ravimvormi on uuritud täiskasvanud inimestel, võrreldes neid klaritromütsiini 250 mg ja 500 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega. Leiti, et võrdsete ööpäevaste annuste manustamisel imendub ravim samaväärsetes kogustes. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%. Ravimi akumuleerumine organismis oli vähene või puudus ning metaboolne dispositsioon jäi kõigil liikidel mitmekordsel annustamisel muutumatuks. Kuna imenduv kogus on võrdväärne, kehtivad toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi suhtes järgmised in vitro ja in vivo andmed.

In vitro: In vitro uuringute andmetest nähtub, et kontsentratsioonil 0,45…4,5 mikrogrammi/ml oli klaritromütsiini seonduvus inimese plasmavalkudega keskmiselt 70%. Seonduvuse vähenemine 41%- ni kontsentratsioonil 45,0mikrogrammi/ml viitab, et seondumiskohad võivad olla küllastunud, kuid seda esines vaid kontsentratsioonide puhul, mis on terapeutilisest tasemest palju suuremad.

Jaotumine:

Klaritromütsiin jaotub hästi eri organitesse, jaotusruumala on hinnanguliselt 200…400 l. Klaritromütsiini sisaldus mõnedes kudedes on mitu korda suurem kui ravimi kontsentratsioon tsirkuleerivas veres. Suurt klaritromütsiini kontsentratsiooni on mõõdetud nii tonsillides kui ka kopsukoes. Klaritromütsiin tungib ka läbi mao limaskesta.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Klaritromütsiin metaboliseerub maksas kiiresti ja suures mahus P450 tsütokroomi süsteemi vahendusel. Metabolism koosneb peamiselt N-dealküülimisest, oksüdeerimisest ja stereospetsiifilisest hüdroksüleerimisest C14 positsioonil.

Klaritromütsiini farmakokineetika on mittelineaarne. Patsientidel, kellele manustati täis kõhuga 500 mg klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavat ravimvormi üks kord ööpäevas, olid tasakaaluseisundis klaritromütsiini ja 14-hüdroksüklaritromütsiini kontsentratsioonid plasmas vastavalt 1,3 mikrogrammi/ml ja 0,48 mikrogrammi/ml. Pärast annuse suurendamist 1000 mg-ni ööpäevas olid tasakaaluseisundis samad väärtused vastavalt 2,4 mikrogrammi/ml ja

0,67 mikrogrammi/ml. Eelühendi ja metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt ligikaudu 5,3 tundi ja 7,7 tundi. Suuremate annuste puhul oli ka näiv poolväärtusaeg mõlema, nii klaritromütsiini kui ka hüdroksüleeritud metaboliidi puhul pigem pikem.

Uriiniga eritus ligikaudu 40% klaritromütsiini annusest. Roojaga eritub ligikaudu 30%.

Patsientide erirühmad:

Neerukahjustus: Neerufunktsiooni vähenemise tulemuseks on klaritromütsiini ja aktiivse metaboliidi sisalduse suurenemine vereplasmas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse uuringutes oli klaritromütsiini toksilisus seotud annuse ja ravi kestvusega. Esmane sihtorgan oli kõikidel liikidel maks, maksakahjustusi täheldati 14 päeva pärast nii koertel kui ahvidel. Selle toksilisusega seotud süsteemse imendumise määr ei ole teada, kuid annused mg/kg kohta olid suuremad kui patsientide raviks soovitatavad annused.

Klaritromütsiini mutageense potentsiaali kohta ei saadud suures hulgas in vitro ja in vivo testides mingit kinnitust.

Fertiilsuse ja reproduktsiooni uuringutes rottidel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Teratogeensuse uuringutes rottidel (Wistar (p.o.) ja Sprague-Dawley (p.o. ja i.v.)), Uus-Meremaa valgetel küülikutel ja makaakidel ei täheldatud klaritromütsiini teratogeenset toimet. Kuid sarnane lisauuring Sprague- Dawley rottidega näitas kardiovaskulaarsete kõrvalekallete vähest (6%) esinemist, mis tõenäoliselt on seotud geneetilise muutuse spontaanse ekspressiooniga. Kaks hiirtega teostatud uuringut näitasid erineva sagedusega (3...30%) suulahelõhe esinemist ja ahvidel kirjeldati spontaanseid aborte, kuid seda ainult emasloomale selgelt toksiliste annuste kasutamisel.

Muid toksilisuse leide, mis võiksid olla seotud inimesel soovitatud raviannusega, ei ole kirjeldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape

Naatrium-kaltsiumalginaat

Naatriumalginaat

Laktoosmonohüdraat

Povidoon K-30

Talk

Steariinhape

Magneesiumstearaat

Vanilliin

Opadry II kollane sisaldab:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Polüetüleenglükool

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

PVC/PVdC alumiinium blisterpakend: 21 kuud.

OPA/AL/PVC/AL blisterpakend: 24 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

PVC/PVdC alumiinium blisterpakend:

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

OPA/AL/PVC/AL blisterpakend:

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC alumiinium blisterpakendid või OPA/AL/PVC/AL blisterpakendid sisaldavad 5, 6, 7, 10, 14 ja 20 tabletti või 1 tableti üksikannuse pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.05.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2012.