Kalydeco

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kalydeco 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 167,2 mg laktoosi (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Helesinised kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud „V 150“ ja teine on tühi (16,5 mm x 8,4 mm muudetud kapsli kujulised).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kalydeco on näidustatud tsüstilise fibroosi raviks 6 aastastel ja vanematel patsientidel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon G551D (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kalydecot võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit mutatsiooni G551D olemasolu kinnitamiseks CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja 6-aastased ja vanemad lapsed

Soovitatav annus on 150 mg, mis võetakse suukaudselt iga 12 tunni järel (ööpäevane annus kokku 300 mg).

Kalydecot tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga. Tsüstilise fibroosi ravijuhistes soovitatavad toidukorrad ja eined või standardsetes toitumisjuhistes soovitatavad toidukorrad on piisava rasvasisaldusega. Rasva sisaldavad näiteks võiga või õlidega valmistatud toidud või mune, juustu, pähkleid, täispiima või liha sisaldavad toidud. Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Eakad

Kalydeco efektiivsust ja ohutust 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole hinnatud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ivakaftoori kasutamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). 3

 

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada annust 150 mg üks kord päevas (Child-Pugh’ klass B). Kasutamisega raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel kogemused puuduvad. Seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab sellega kaasnevaid riske. Sellisel juhul peab algannus olema 150 mg üle päeva. Annustamisintervalle tuleb kohandada olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

Samaaegsel kasutamisel tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin) tuleb Kalydecot manustada annuses 150 mg kaks korda nädalas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Samaaegsel kasutamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin) tuleb Kalydecot manustada ühekordse päevaannusena 150 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed

Kalydeco ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses kuni 6 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Patsientidele tuleb anda juhis neelata tabletid tervelt alla (patsiendid ei tohi tabletti närida, osadeks murda ega lahustada).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uuringutesse 1 ja 2 kaasati ainult sellised tsüstilise fibroosiga patsiendid, kellel oli CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis mutatsioon G551D (vt lõik 5.1). Patsientide kohta, kelle FEV1 (forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht) on vähem kui 40% eeldatavast, on vähe andmeid (4 patsienti, keda raviti 96 nädalat, ja 8 patsienti, keda raviti 48 nädalat). Ivakaftoorravi maksimaalne kestus patsientidel on olnud 96 nädalat; pikemaajalised ohutusandmed ei ole praegu kättesaadavad.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid ilma CFTR-geeni mutatsioonita G551D

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homotsügootsete tsüstilise fibroosiga patsientide II faasi uuringu efektiivsuse tulemused ei näidanud statistiliselt olulist erinevust FEV1-s 16-nädalase ivakaftoorravi ajal võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Ivakaftoori kasutamist muudel tsüstilise fibroosiga patsientide rühmadel ei ole uuritud. Seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Toime maksafunktsiooni analüüsidele

Tsüstilise fibroosiga uuringus osalejatel esines sageli mõõdukat transaminaaside [(alaniini transaminaas (ALAT) või aspartaadi transaminaas (ASAT)] taseme tõusu. Transaminaaside tõusu esinemissagedus ja kliinilised iseärasused ivakaftoori- ja platseeborühmades olid kliinilistes uuringutes osalejatel üldiselt sarnased (vt lõik 4.8). Patsientide alarühmal, kellel oli transaminaaside tõusu varem esinenud, esines ALAT või ASAT taseme tõusu sagedamini ivakaftoori- kui platseeborühmas. Seetõttu on soovitatav teha enne ivakaftoorravi alustamist, ravi esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel kord aastas maksafunktsioonide analüüse. Patsiente, kellel esineb ravi ajal seletamatut transaminaaside taseme tõusu, tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni ja kaaluda ravi jätkamist pärast individuaalse kasu ja riskide hindamist. 

Neerufunktsiooni kahjustus

Kalydeco kasutamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kalydeco kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui raviga seotud kasu ületab seotud riske. Sel juhul tuleb ravi alustada annustamisintervalliga 150 mg Kalydecot üle päeva (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsiendid pärast elundi siirdamist

Kalydeco kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seetõttu ei ole selle kasutamine siirdatud elundiga patsientidel soovitatav. Koostoimete kohta tsüklosporiini või takroliimusega vt lõik 4.5.

Koostoimed ravimitega

Ivakaftoor on isoensüümide CYP3A4 ja CYP3A5 substraat. Ivakaftoori farmakokineetikat võivad mõjutada CYP3A aktiivsust inhibeerivad või indutseerivad ravimid (vt lõik 4.5). Ivakaftoor on nõrk CYP3A inhibiitor ja võib mõjutada CYP3A süsteemi kaudu metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat. In vitro uuringud näitasid, et ivakaftoor inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp) ja CYP2C9. Kalydeco samaaegsel kasutamisel tugevatoimeliste ja mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb Kalydeco annust kohandada. Samaaegsel kasutamisel CYP3A indutseerijatega ivakaftoori kontsentratsioon väheneb ning Kalydeco efektiivsus võib seetõttu väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Laktoos

Kalydeco sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud häired galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat, nõrk CYP3A inhibiitor ja potentsiaalne P-gp ja CYP2C9 inhibiitor.

Ivakaftoori farmakokineetikat mõjutavad ravimid:

CYP3A4 inhibiitorid

Ivakaftoor on CYP3A substraat. Manustamine samaaegselt ketokonasooli kui tugeva CYP3A inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni [mõõdetuna kõvera aluse pindalana (AUC)] 8,5-kordselt ja metaboliidi hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni 1,7-kordselt. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin, vähendada ivakaftoori annust 150 mg-ni kaks korda nädalas.

Samaaegne manustamine flukonasooli kui CYP3A mõõduka inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja M1 kontsentratsiooni 1,9-kordselt. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega, nagu flukonasool ja erütromütsiin, vähendada selle annust 150 mg-ni üks kord päevas.

Kalydeco samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ivakaftoori kontsentratsiooni. Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite.

CYP3A-d indutseerivad ained

Ivakaftoori samaaegsel manustamisel rifampitsiini kui tugeva CYP3A indutseerijaga vähenes ivakaftoori kontsentratsioon (AUC) 89% ja M1 kontsentratsioon 75%. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum), ei ole soovitatav. 5

 

Samaaegne kasutamine CYP3A nõrkade või mõõdukate indutseerijatega (nt deksametasoon, suures annuses prednisoon) võib vähendada ivakaftoori ekspositsiooni ja sellega vähendada Kalydeco efektiivsust.

Ivakaftoori poolt mõjutatavad ravimid:

CYP3A, P-gp või CYP2C9 substraadid

Ivakaftoor ja selle M1 metaboliit inhibeerivad potentsiaalselt CYP3A-d ja P-gp-d. Manustamine samaaegselt (suukaudse) midasolaami kui spetsiifilise CYP3A substraadiga suurendas midasolaami kontsentratsiooni 1,5-kordselt, mis näitab CYP3A nõrka inhibeerimist ivakaftoori poolt. Kalydeco manustamine võib suurendada CYP3A ja/või P-gp substraatideks olevate ravimite plasma kontsentratsiooni, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Seda tuleb kasutada ettevaatlikult ja jälgida bensodiasepiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes patsiente, kes kasutavad samaaegselt midasolaami, alprasolaami, diasepaami või triasolaami. Kasutamisel tuleb olla ettevaatlik ja jälgida ka samaaegselt digoksiini, tsüklosporiini või takroliimust kasutavate patsientide puhul. Ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu on soovitatav jälgida samaaegse manustamise ajal varfariiniga INR-i.

Muud soovitused

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos östrogeeni/progesterooni sisaldava suukaudse rasestumisvastase vahendi kasutamisega ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase vahendi plasma kontsentratsioone. Ivakaftoor eeldatavalt ei mõjuta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu ei ole suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos CYP2C8 substraadi rosiglitasooni kasutamisega. Olulist mõju rosiglitasooni plasma kontsentratsioonile ei leitud. Seetõttu ei ole CYP2C8 substraatide nagu rosiglitasooni annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos CYP2D6 substraadi desipramiini kasutamisega. Olulist mõju desipramiini plasma kontsentratsioonile ei leitud. Seetõttu ei ole CYP2D6 substraatide nagu desipramiini annuse kohandamine vajalik.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kalydeco kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Arengutoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ööpäevaste annustega, mis ületavad kuni 5-kordselt inimese ööpäevase annuse, ei ole andnud tõendeid ivakaftoori kahjuliku toime kohta lootele (vt lõik 5.3). Kuna aga loomade reproduktsiooniuuringud ei võimalda alati prognoosida toimet inimesele, võib Kalydecot kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas ivakaftoor ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ivakaftoor eritus lakteerivate emaste rottide piima. Kalydeco kasutamise ohutust imetamise ajal ei ole kindlaks määratud. Kalydecot võib kasutada imetamise ajal ainult sel juhul, kui sellest tulenev potentsiaalne kasu ületab potentsiaalset riski.

Fertiilsus

Ivakaftoor kahjustas isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajaid annuse 200 mg/kg ööpäevas kasutamisel (vastavalt ligikaudu 5 ja 6 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ivakaftoori ja selle metaboliitide AUC kogusummast) emasloomade annustamisel enne tiinust ja tiinuse algetapil (vt lõik 5.3). Annuse ≤ 100 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 3 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ivakaftoori ja selle 6

 

metaboliitide AUC kogusummast) kasutamisel toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajatele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kalydecot kasutavatel patsientidel on esinenud pearinglust, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Pearingluse tekkimisel tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kalydeco ohutusprofiil põhineb kuni 48 nädala jooksul ivakaftoori kasutanud 109 patsiendiga ja platseebot kasutanud 104 patsiendiga läbi viidud platseebo-kontrollitud III faasi uuringute koondandmetel.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed ivakaftoori platseebo-kontrollitud III faasi uuringutes olid kõhuvalu (15,6% versus 12,5% platseebot saanutest), kõhulahtisus (12,8% versus 9,6%), pearinglus (9,2% versus 1,0%), lööve (12,8% versus 6,7%), ülemistes hingamisteedes avalduvad nähud (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus, neelupunetus, orofarüngeaalne valu, riniit, sinusiit ja nasofarüngiit) (63,3% versus 50,0%), peavalu (23,9% versus 16,3%) ja bakterite sisaldumine rögas (7,3% versus 3,8%). Üks patsient ivakaftoori rühmast teatas tõsisest kõrvaltoimest: kõhuvalust.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 organsüsteemi klassi, eelistatava termini ja esinemissageduse järgi esitatud kõrvaltoimeid esines 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel oli vähemalt ühes alleelis mutatsioon G551D (III faasi uuringute koondandmed). Kõrvaltoimed on rühmitatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

48-nädalastes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli lööbe esinemissagedus Kalydecoga ravitavatel patsientidel 12,8%. Neid nähte kirjeldati kergete või mõõdukatena, need ei olnud ühelgi juhul tõsised, ning ükski patsient ravi lööbe tõttu ei katkestanud.

Kõrva ja labürindi kahjustused

48-nädalastes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kõrva ja labürindi kahjustuste esinemissagedus Kalydecoga ravitavatel patsientidel 9,2%. Enamikku nähte kirjeldati kergete või mõõdukatena, ühel juhul kirjeldati kõrvavalu raskekujulisena; ükski neist ei olnud tõsine; ükski patsient ravi kõrva ja labürindi kahjustuse tõttu ei katkestanud.

Närvisüsteemi häired

Peavalu

48-nädalastes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli peavalu esinemissagedus Kalydecoga ravitavatel patsientidel 23,9%. Neid nähte kirjeldati kergete või mõõdukatena, ükski neist ei olnud tõsine ja ükski patsient ravi peavalu tõttu ei katkestanud.

Pearinglus

48-nädalastes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli pearingluse esinemissagedus Kalydecoga ravitavatel patsientidel 9,2%. Neid nähte kirjeldati kergete või mõõdukatena, ükski neist ei olnud tõsine ja ükski patsient ravi pearingluse tõttu ei katkestanud.

Ülemiste hingamisteede nähud

48-nädalastes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli ülemiste hingamisteede nähtude (ülemiste hingamisteede infektsioon, kinnine nina, kurgu punetus, orofarüngeaalne valu, riniit, sinusiit ja nasofarüngiit) esinemissagedus Kalydecoga ravitavatel patsientidel 63,3%. Enamikku nähte kirjeldati kergete või mõõdukatena, ühel juhul kirjeldati ülemiste hingamisteede nähte ja ühel juhul sinusiiti raskekujulisena, ükski neist ei olnud tõsine ja ükski patsient ravi ülemiste hingamisteede nähtude tõttu ei katkestanud.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Transaminaaside taseme tõus

Kuni 48 nädalat kestnud IIb/III faasi platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes oli transaminaaside (ALAT või ASAT) taseme maksimaalse tõusu > 8, > 5 või > 3 x normaalse taseme ülempiirist esinemissagedus vastavalt Kalydecoga ravitavatel patsientidel 1,8%, 2,7% ja 6,3% ning platseeboga ravitavatel patsientidel 1,5%, 2,3% ja 8,4%. Kolm patsienti, kellest 2 (1,5%) kasutasid platseebot ja 1 (0,5%) Kalydecot, katkestasid lõplikult ravi transaminaaside taseme tõusu tõttu, kõigil > 8 x normaalse taseme ülempiirist. Mitte ühelgi Kalydecoga ravitaval patsiendil ei tekkinud transaminaaside taseme tõusu > 3 x normaalse taseme ülempiirist koos üldbilirubiini taseme tõusuga > 1,5 x normaalse taseme ülempiirist. Kalydecoga ravitavatel patsientidel möödusid transaminaaside taseme tõusud kuni 5 x normaalse taseme ülempiirist enamasti ilma ravita. Kalydeco annustamine katkestati enamikul 8

 

patsientidest, kellel transaminaaside tase tõusis > 5 x normaalse taseme ülempiirist. Kõigil juhtudel, mil annustamine transaminaaside taseme tõusu tõttu katkestati, oli võimalik Kalydeco annustamist jätkata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Tabelis 2 organsüsteemi klassi, eelistatava termini ja esinemissageduse järgi esitatud kõrvaltoimeid esines kahes 48-nädalases III faasi uuringus Kalydecoga ravitud tsüstilise fibroosiga 6–17-aastastel patsientidel, kellel oli mutatsioon G551D. Ohutusandmed piirduvad 23 patsiendiga vanuses 6–11 aastat ja 22 patsiendiga vanuses 12–17 aastat. Kõrvaltoimed on rühmitatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

4.9 Üleannustamine

Kalydeco üleannustamise puhuks spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude, maksafunktsiooni analüüside ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud hingamiselundkonna ravimid, ATC-kood: R07AX02

Toimemehhanism

Ivakaftoor toimib selektiivselt CFTR-valgu kaudu, s.t ivakaftoor suurendab in vitro CFTR-kanali kloriidioonide transporti. Täpne mehhanism, mille kaudu ivakaftoor suurendab teatavate muteerunud CFTR vormide aktiivsust, ei ole siiski välja selgitatud. 9

 

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes (uuringud 1 ja 2) patsientidega, kellel oli CFTR-geeni ühes alleelis mutatsioon G551D, vähendas ivakaftoor kiiresti (oli märgatav pärast 15 päeva ravi) ja olulisel määral higi kloriidisisaldust, keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli vastavalt -48 mmol/l (95% CI -51;-45) ja -54 mmol/l (95% CI -62;-47), ja püsivalt (toime püsis kuni 48. nädalani).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kalydeco efektiivsust on hinnatud kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud, mitmekeskuselises uuringus kliiniliselt stabiilsete tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli CFTR-geeni vähemalt 1 alleelis mutatsioon G551D ja FEV1 ≥ 40% eeldatavast.

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid 1:1 rühmadesse, kus manustati kas 150 mg Kalydecot või platseebot iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga 48 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt tobramütsiin, alfadornaas). Inhaleeeritavat hüpertoonilist füsioloogilist lahust ei lubatud kasutada.

1. uuringus hinnati 161 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad; 122 (75,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Uuringu algul kasutasid platseeborühma patsiendid teatavaid ravimeid sagedamini kui ivakaftoori rühmas. Need ravimid olid muu hulgas alfadornaas (73,1% versus 65,1%), salbutamool (53,8% versus 42,2%), tobramütsiin (44,9% versus 33,7%) ja salmeterool/flutikasoon (41,0% versus 27,7%). Ravieelne keskmine FEV1 oli 63,6% eeldatavast (vahemik: 31,6% kuni 98,2%) ja keskmine vanus 26 aastat (vahemik: 12–53 aastat).

2. uuringus hinnati 52 patsienti, kes olid skriinimisel 6-11 aasta vanused; keskmine (standardhälve) kehakaal oli 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Ravieelne keskmine FEV1 oli 84,2% eeldatavast (vahemik: 44,0% kuni 133,8%) ja keskmine vanus 9 aastat (vahemik: 6–12 aastat); 8 (30,8%) patsiendil platseeborühmas ja 4 (15,4%) patsiendil ivakaftoori rühmas oli ravieelne FEV1 vähem kui 70% eeldatavast.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli keskmine absoluutne FEV1 (% eeldatavast) muutus ravieelse tasemega võrreldes 24 ravinädalal.

1. uuringus oli FEV1 muutuse erinevus ivakaftoori ravirühma ja platseeborühma vahel 10,6% (95%CI 8,6% ; 12,6%) ja 2. uuringus 12,5% (95%CI 6,6% ; 18,3%).

Keskmine suhteline FEV1 muutus protsentides ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli ivakaftoori ja platseeborühma vahel 1. uuringus 17,1% (95%CI 13,9% ; 20,2%) ja 2. uuringus 15,8% (95%CI 8,4% ; 23,2%). FEV1 (l) keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli 1. uuringus ivakaftoori rühmas 0,37 l ja platseeborühmas 0,01 l ning 2. uuringus ivakaftoori rühmas 0,30 l ja platseeborühmas 0,07 l. Mõlemas uuringus algas FEV1 paranemine kiiresti (15. päeval) ja püsis 48. nädalani.

Keskmise absoluutse FEV1 (% eeldatavast) muutuse erinevus ravi tulemusena ivakaftoori- ja platseeborühma vahel ravieelselt tasemelt kuni 24.nädalani oli 12–17-aastastel patsientidel 1. uuringus 11,9% (95%CI 5,9% ; 17,9%). 2. uuringus patsientidel, kelle ravieelne FEV1 eeldatavast oli suurem kui 90%, oli vastav näitaja 6,9% (95%CI -3,8%; 17,6%).

 

Tabel 3. Ivakaftoori toime - teisesed tulemusnäitajad 1. ja 2. uuringus
1. uuring			2. uuring
Tulemusnäitaja	Ravi erinevusa (95% usaldusvahemik)	P-väärtus		Ravi erinevusa (95% usaldusvahemik)	P-väärtus
CFQ-Rb respiratoorse osa skoori keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (punktide arv)c
24. nädalaks	8,1 (4,7, 11,4)	< 0,0001		6,1 (-1,4, 13,5)	0,1092
48. nädalaks	8,6 (5,3, 11,9)	< 0,0001		5,1 (-1,6, 11,8)	0,1354
Pulmonaalse ägenemise suhteline risk
24. nädalaks	0,40d	0,0016		–	–
48. nädalaks	0,46d	0,0012		–	–
Kehamassi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg)
24. nädalal	2,8 (1,8, 3,7)	< 0,0001		1,9 (0,9, 2,9)	0,0004
48. nädalal	2,7 (1,3, 4,1)	0,0001		2,8 (1,3, 4,2)	0,0002
Kehamassiindeksi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg/m2)
24. nädalal	0,94 (0,62, 1,26)	< 0,0001		0,81 (0,34, 1,28)	0,0008
48. nädalal	0,93 (0,48, 1,38)	< 0,0001		1,09 (0,51, 1,67)	0,0003
Z-skooride keskmine muutus ravieelselt tasemelt
Kehamassile-vanusele kohandatud Z-skoor 48. nädalale	0,33 (0,04, 0,62)	0,0260		0,39 (0,24, 0,53)	< 0,0001
KMI-le-vanusele kohandatud Z-skoor 48. nädalale	0,33 (0,002, 0,65)	0,0490		0,45 (0,26, 0,65)	< 0,0001
– : nähtude vähese esinemissageduse tõttu analüüsimata a Ravierinevus = ivakaftoori toime – platseebo toime b CFQ-R: Tsüstilise Fibroosi Küsimustik (täiendatud versioon) on spetsiaalselt tsüstilise fibroosiga patsientidele mõeldud tervisega seotud elukvaliteedi küsimustik. c 1. uuringu andmetes on täiskasvanute/noorukite CFQ-R-versiooni ja 12–13-aastaste CFQ-R-versiooni koondandmed; 2. uuringu andmed põhinevad 6–11-aastaste laste CFQ-R-versioonil d Esimese pulmonaalse ägenemiseni kuluv aeg, riskide suhe e Alla 20 aasta vanustel uuringus osalejatel (USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuse (CDC) kasvutabelid)

 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Ivakaftoor avaldas hERG (inimese kloonitud hERG-geeni) järelvooludele kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerivat toimet, IC15 oli 5,5 μM, mis on võrreldav ivakaftoori Cmax-iga (5,0 μM) raviannuse korral. Koerte telemeetria uuringus ei täheldatud siiski QT-intervalli pikenemist ivakaftoori toimel ühekordsete annuste kuni 60 mg/kg kasutamisel ega EKG mõõtmistel koerte kuni 1-aastastes korduva annusega uuringutes annusetasemel 60 mg/kg päevas (Cmax 365 päeva pärast = 36,2 kuni 47,6 μM). Ivakaftoor kutsus koertel esile ühekordse suukaudse annuse kuni 60 mg/kg kasutamisel vererõhu parameetrite annusest sõltuvat, kuid mööduvat suurenemist.

Ivakaftoor ei põhjustanud isastel ja emastel rottide annuste vastavalt 200 ja 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel reproduktiivtoksilisust. Sellest suuremate annustega seostati emasloomadel üldise viljakusindeksi, tiinuste arvu, kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade vähenemist, samuti muutusi innatsüklites. Isasloomadel täheldati seemnepõiekeste kaalu vähest vähenemist.

Ivakaftoor ei olnud teratogeenne suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele loote arengu organogeneesi etapil annustes, mis ületavad vastavalt ligikaudu 6- ja 12-kordselt inimeste ekspositsiooni raviannuste kasutamisel. Emasloomale toksilistes annustes põhjustas ivakaftoor rottidel loote kehamassi vähenemist, kaelaroiete, hüpoplastiliste roiete, laineliste roiete ja rinnaku kõrvalekallete, sealhulgas fusioonide tekkimise sagenemist. Nende leidude tähtsus inimeste suhtes ei ole teada.

Ivakaftoor ei põhjustanud tiinete rottide järeltulijatel arengudefekte suukaudsel manustamisel 100 mg/kg päevas tiinusest kuni poegimise ja võõrutamiseni. Sellest suuremate annuste kasutamine kutsus esile elulemuse ja laktatsiooni indeksite vähenemise vastavalt 92% ja 98%, samuti järglaste kehakaalu vähenemise.

Noortel rottidel, kellele manustati 7.–35. sünnijärgsel päeval annuseid tasemel 10 mg/kg päevas või suuremaid (inimese 0,12-kordne maksimaalne soovitatav annus, lähtudes süsteemsest kokkupuutest ivakaftoori ja selle metaboliitidega), täheldati kaed. Tiinete rottide ravimisel 7.–17. tiinusepäeval loodetel seda leidu ei täheldatud, samuti mitte rottide järglastel, kes puutusid ravimiga teatud määral kokku piima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega 4–5-kuulistel koertel. Nende leidude võimalik asjakohasus inimese puhul ei ole teada.

Kaheaastased uuringud ivakaftoori kartsinogeense potentsiaali hindamiseks hiirtel ja rottidel näitasid, et ivakaftoor ei olnud kummalegi liigile kartsinogeenne. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse 14

(200 mg/kg päevas, suurim testitud annus) kasutamisel hiirtel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas ligikaudu 4 kuni 7 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud plasmatasemetest. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse (50 mg/kg päevas, suurim testitud annus) kasutamisel rottidel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas ligikaudu 17 kuni 31 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud plasmatasemetest.

Ivakaftoori genotoksilisust standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos

laktoosmonohüdraat

hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

naatriumkroskarmelloos

naatriumlaurüülsulfaat

kolloidne ränidioksiid

magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate

polüvinüülalkohol

titaandioksiid (E171)

makrogool

talk

indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

karnaubavaha

Trükitint

šellak

must raudoksiid (E172)

propüleenglükool

ammooniumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kalydeco tabletid on pakitud termiliselt vormitud (polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) / foolium) blistrisse või kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelisse, mis on suletud propüleenist fooliumkatte ning hermeetilise korgiga ja varustatud molekulaarsõel-kuivatusainega.

Ravimit turustatakse järgmistes pakendites:

blisterpakend sisaldab 56 õhukese polümeerikattega tabletti

pudel sisaldab 56 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited

Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Ühendkuningriik

Tel: +44 (0) 1923 437672 Faks: +44 (0) 1923 432870

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/782/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/07/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel