Krystexxa

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KRYSTEXXA 8 mg infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 8 mg peglotikaasi (8 mg/ml kontsentraat). Tugevus tähistab peglotikaasi urikaasrühma kogust peglotikaasis (peglotikaasi molekulis) pegüülimist arvestamata.

Toimeaine peglotikaas on Escherichia coli geneetiliselt modifitseeritud tüve alusel toodetud urikaasi ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne konjugaat.

Selle ravimi tugevust ei saa võrrelda ühegi muu samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüülitud või mittepegüülitud valguga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge või kergelt hägune värvitu lahus (pH=7,3±0,3).

KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

KRYSTEXXA on näidustatud raskekujulise, invaliidistava, kroonilise toofustega (podagrasõlmed) podagra raviks täiskasvanud patsientidele, kellel võib kaasneva haigusena esineda liigeste erosiivne kahjustus ja kelle seerumi kusihappesisaldus ei ole normaliseerunud ksantiini oksüdaasi inhibiitorite maksimaalsete, meditsiiniliselt vastuvõetavate annuste kasutamisel või kellele need ravimid on vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

KRYSTEXXA kasutamisel tuleb pidevalt hinnata igal üksikul patsiendil ravi oodatava kasu ja võimalike riskide suhet (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja see peab toimuma eriarsti järelevalve all, kes on kogenud raske, ravile halvasti alluva kroonilise podagra ravis.

Ravimit tohib manustada üksnes tervishoiuasutuses ja seda peab tegema tervishoiutöötaja, kellel on võimalik kohe ravida anafülaksiat ning infusiooniga seotud reaktsioone. Infusiooni ajal ja vähemalt ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vaja patsienti hoolikalt jälgida. Elustamisvahendid peavad olema käepärast.

Annustamine

Soovitatav annus on 8 mg peglotikaasi intravenoosse infusioonina iga kahe nädala tagant.

Enne ravi alustamist peavad patsiendid lõpetama suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite kasutamise, samuti ei tohi ravi suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimitega alustada KRYSTEXXA kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

Enne infusiooni peavad patsiendid saama premedikatsiooni, et minimeerida infusiooniga seotud reaktsioonide tekkerisk [näiteks antihistamiin KRYSTEXXA manustamise eelsel õhtul ja umbes 30 minutit enne infusiooni ning paratsetamool ja kortikosteroid vahetult enne igat infusiooni (vt lõik 4.4)].

Enne igat infusiooni tuleb kontrollida seerumi kusihappesisaldust. KRYSTEXXAt ei tohi manustada, kui kahel järjestikusel mõõtmisel on seerumi kusihappesisaldus olnud üle 6 mg/dl (360 μmol/l) (vt lõik 4.4).

Ravi optimaalne kestus ei ole kindlaks määratud (vt lõik 4.4). Ravi kestuse kindlaksmääramisel tuleb lähtuda ravitoime püsimisest (seerumi kusihappesisaldus < 6 mg/dl) ja patsiendi kliinilisest seisundist.

Neerukahjustusega patsiendid

Arvestades peglotikaasi sarnast efektiivsus- ja ohutusprofiili patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on üle ja alla 50 ml/min, ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

KRYSTEXXA ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pärast lahjendamist 250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega manustatakse KRYSTEXXA vähemalt 2-tunnise intravenoosse infusioonina (kiirusega umbes 2 ml/min).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Glükoos-6-fosfataasdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkus või muud rakuainevahetuse häired, mis teadaolevalt põhjustavad hemolüüsi ja methemoglobineemiat. Kõiki patsiente, kellel on G6PD puudulikkuse esinemise suurem risk (näiteks Aafrika või Vahemeremaade päritolu patsiendid), tuleb enne ravi alustamist KRYSTEXXAga uurida G6PD puudulikkuse suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

KRYSTEXXA kasutamisel tuleb iga üksiku patsiendi puhul pidevalt hinnata kasu ja riski suhet, võttes arvesse ravimi toimet toofuste kadumisele ning infusiooniga seotud reaktsioonide, podagra ägenemise ja võimalikku suuremat kardiaalset riski. Samuti tuleb arvestada infusiooniga seotud reaktsioonide profülaktikaks kasutatavate ravimite (näiteks glükokortikoidid) pikaaegset riski.

Kontrollitud kliiniliste uuringute andmed pikaajalise ravi kohta on piiratud. Seda tuleb arvestada 6 kuud ületava ravi vajaduse üle otsustamisel.

Infusiooniga seotud reaktsioonid / anafülaksia

KRYSTEXXA võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaktilist šokki koos südameseiskusega. Olemasoleva kardiopulmonaalse haigusega patsiendid vajavad seetõttu erilist tähelepanu.

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antihistamiinide, kortikosteroidide ja paratsetamooliga. Neid tuleb rasketele ülitundlikkusreaktsioonidele, sealhulgas anafülaksiale viitavate kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida vähemalt ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8). Kui manustamise ajal tekib infusiooniga seotud reaktsioon, siis tuleb arsti otsusel infusiooni kiirust vähendada või infusioon peatada ning alustada seejärel uuesti väiksema kiirusega.

Enamikku infusiooniga seotud reaktsioonidest on täheldatud pärast ravitoime kadumist peglotikaasivastaste antikehade tekke tõttu, st kui seerumi kusihappesisaldus oli üle 6 mg/dl (360 μmol /l). Seetõttu on enne igat infusiooni vaja kontrollida seerumi kusihappesisaldust. KRYSTEXXA kasutamine tuleb lõpetada, kui kahel järjestikusel mõõtmisel on seerumi kusihappesisaldus olnud üle 6 mg/dl.

Et suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite samaaegne kasutamine võib maskeerida seerumi kusihappesisalduse suurenemist KRYSTEXXA ravitoime kadumise tõttu, võib korraga suukaudseid vere kusihappesisaldust vähendavaid ravimeid kasutavatel patsientidel olla suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide / anafülaksia tekkeks. Seetõttu on soovitatav lõpetada enne ravi alustamist KRYSTEXXAga suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite võtmine, samuti ei tohi ravi suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite manustamist alustada KRYSTEXXA kasutamise ajal.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Ravi alustamisel KRYSTEXXAga on sageli täheldatud podagra ägenemist, tõenäoliselt uraatide mobiliseerimise tõttu koeladestustest. Podagra ägenemise tekkevõimaluse vähendamiseks pärast ravi alustamist KRYSTEXXAga on soovitatav kasutada profülaktilist ravi kolhitsiini või mõne mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVR). Sellist ravi on soovitatav alustada üks nädal enne ravi alustamist KRYSTEXXAga ning jätkata sellega vähemalt kuue kuu vältel, kui puuduvad meditsiinilised vastunäidustused või esineb nende talumatus.

Ravi KRYSTEXXAga ei ole podagra ägenemise korral vaja katkestada, podagra ägenemist tuleb samal ajal ravida igale patsiendile sobivaima meetodiga. Pidev ravi peglotikaasiga vähendab podagra ägenemiste esinemissagedust ja intensiivsust.

Südame paispuudulikkus

KRYSTEXXA kasutamist südame paispuudulikkusega patsientidel ei ole spetsiaalselt uuritud, aga väiksel arvul olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidest, keda raviti kliinilistes uuringutes peglotikaasiga, täheldati südame paispuudulikkuse ägenemist. Südame paispuudulikkusega patsientide ravimisel KRYSTEXXAga tuleb olla ettevaatlik ja neid patsiente tuleb pärast infusiooni hoolikalt jälgida.

Hemolüüs ja/või methemoglobineemia

Kui KRYSTEXXAga ravitaval patsiendil tekib hemolüüs ja/või methemoglobineemia, siis tuleb ravi kohe ja jäädavalt katkestada ning võtta sobivad vastumeetmed.

Patsiendid kehakaaluga üle 100 kg

Patsientidel kehakaaluga üle 100 kg on täheldatud ravile reageerimise madalamat määra, samas ei ole väikeses valimis esinenud segavate tegurite tõttu võimalik öelda, kas üle 100 kg kaaluvatel patsientidel kasutatud KRYSTEXXA annus oli ravitoime saavutamiseks piisav. Samuti täheldati suuremal osal antud kaalukategooria patsientidest tendentsi peglotikaasivastaste antikehade suure tiitri ja infusiooniga seotud reaktsioonide esinemiseks kui väiksema kaaluga patsientidel (vt lõik 4.8).

Korduv ravi KRYSTEXXAga

Andmed KRYSTEXXAga teostatava ravi taasalustamise kohta pärast enam kui 4-nädalast katkestust on väga vähesed. KRYSTEXXA immunogeensuse tõttu võib korduvat ravi saavatel patsientidel olla suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide, sealhulgas anafülaksia tekkeks. Seetõttu on soovitatav hoolikalt jälgida patsiente, kellele KRYSTEXXAt manustatakse pärast ravi katkestust korduvalt.

Naatriumi tarbimine

KRYSTEXXA sisaldab 4,2 mg (vähem kui 1 mmol) naatriumi ühe annuse kohta, mis tähendab, et ravim on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Et peglotikaasivastased antikehad võivad seonduda KRYSTEXXA PEG rühmaga, siis võivad need seonduda ka muude pegüülitud ravimitega. Ei ole teada, kas PEG-vastaste antikehade teke võib vähendada teiste pegüülitud ravimite efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Rottidel läbi viidud embrüofetaalse arengu uuring ei näidanud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Käimasoleva reproduktiivse toksilisuse uuringu andmed ei ole veel kättesaadavad (vt lõik 5.3). KRYSTEXXA kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Imetamine

Ei ole teada, kas peglotikaas või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Seetõttu ei tohi KRYSTEXXAt rinnaga toitmise ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui selge kasulikkus emale kaalub üles teadmata riskid vastsündinule/imikule.

Fertiilsus

Toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

KRYSTEXXA-l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui patsientidel tekivad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad nende keskendumis- ja reageerimisvõimet (näiteks peavalu või pearinglus), siis ei soovitata kuni nähtude möödumiseni juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimed anafülaksia, mille esinemissagedus oli 6,5% (8/123) patsientidel, keda raviti 8 mg peglotikaasiga iga 2 nädala tagant, infusiooniga seotud reaktsioonid, mille esinemissagedus oli 26%, ja podagra ägenemine, mille esinemissagedus oli suurem esimesel kolmel ravikuul.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

III faasi uuringutes teavitatud kõrvaltoimete (vt allolev tabel 1) klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kokkuleppelisi esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100; < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000; < 1/100), harv (≥ 1/10 000; < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga esinemissageduse rühma ja organsüsteemi klassi puhul on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme vähenemise järjekorras. 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida iga infusiooni korral, vaatamata premedikatsioonile suukaudsete antihistamiinide, intravenoosse kortikosteroidi ja/või paratsetamooliga. Enamasti on need reaktsioonid ilmnenud infusiooni ajal või kuni ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu. Esimene infusiooniga seotud reaktsioon tekib tavaliselt pärast 2. kuni 4. infusiooni.

Lokaalse infusiooniga seotud reaktsiooni kõige sagedamad nähud ja sümptomid on erüteem, nahakihelus ja nahalööve. Süsteemse infusiooniga seotud reaktsiooni kõige sagedamad nähud ja sümptomid on urtikaaria, düspnoe, nahaõhetus, ülemäärane higistamine, valu või ebamugavustunne rinnus, külmavärinad ja hüpertensioon.

Anafülaksia (iseloomulikud tunnused on striidor, hingeldamine, suuümbruse/keele turse või ebastabiilne hemodünaamika) tekkis kliinilistes uuringutes 14 patsiendil kokku 273-st KRYSTEXXAga ravitud patsiendist (5,1%). Ühel patsiendil, keda raviti KRYSTEXXA 8 mg annusega iga 4 nädala tagant, täheldati hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsiooni.

Kliinilistes uuringutes oli 91%-l patsientidest, kellel tekkis infusiooniga seotud reaktsioon, seerumi kusihappesisaldus peglotikaasivastaste antikehade tekkimise tõttu üle 6 mg/dl (360 μmol/l).

Infusiooniga seotud reaktsioone täheldati suuremal osal patsientidest kehakaaluga üle 100 kg kui kergematel patsientidel. Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati 54%-l patsientidest kehakaalu rühmas 70…≤ 100 kg, 70%-l patsientidest kehakaalu rühmas >100…≤ 120 kg ja 75%-l patsientidest kehakaalu rühmas > 120 kg.

Paljud infusiooniga seotud reaktsioonidest möödusid infusiooni kiiruse vähendamisel või infusiooni peatamisel enne selle taasalustamist väiksema kiirusega. Teistel juhtudel kasutati toetavat ravi intravenoosse vedeliku manustamise ja glükokortikoidide või antihistamiinide täiendava manustamise näol või adrenaliini manustamise näol pärast infusiooni lõpetamist anafülaktiliste reaktsioonide korral.

Tõsistest anafülaktilistest reaktsioonidest, sealhulgas teadvuse kaotusest, vereringe kollapsist ja südameseiskusest, mis on nõudnud üleviimist haigla erakorralise meditsiini osakonda, on teavitatud ka turuletulekujärgselt.

Podagra ägenemine

Podagra ägenemiste esinemissagedus võib pärast ravi alustamist KRYSTEXXAga suureneda, vaatamata profülaktilisele ravile kolhitsiini ja MSPVR-idega, aga podagra ägenemiste esinemissagedus ja intensiivsus vähenevad pärast kolmekuulist ravi KRYSTEXXAga.

Kliinilistes uuringutes täheldati podagra ägenemist kolmel esimesel kuul pärast ravi alustamist KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant 75%-l patsientidest võrreldes 54%-ga platseebot saanud patsientidest. Järgmisel kolmel kuul oli podagra ägenemiste esinemissagedus samades rühmades vastavalt 41% ja 67%, ning patsientidel, kes said peglotikaasi 8 mg iga 2 nädala tagant enam kui ühe aasta vältel, olid podagra ägenemised harvad.

 

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes tekkisid peglotikaasivastased antikehad (IgM ja IgG) 89%-l KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant ravitud patsientidest ja 15%-l platseebot saanud patsientidest. 41%-l KRYSTEXXAt annuses 8 mg iga 2 nädalat tagant saanud patsientidest tekkisid samuti PEG-vastased antikehad.

Kõrge peglotikaasivastaste antikehade tiiter oli seotud sellega, et seerumi kusihappesisalduse normväärtust (< 6 mg/dl) ei suudetud ravi ajal säilitada.

Kõrge peglotikaasivastaste antikehade tiitriga patsientidel täheldati ka suuremat infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust: 46%-l (18/39) KRYSTEXXAt 8 mg iga 2 nädala tagant saanud patsientide rühmas võrreldes 9%-ga (4/46) madala antikehade tiitri või puuduvate antikehadega patsientide rühmas.

4.9 Üleannustamine

Kliinilise arenduse käigus ei ole KRYSTEXXA üleannustamisest teatatud. Maksimaalne annus, mida kliinilistes uuringutes ühekordse intravenoosse annusena on manustatud, on 12 mg. Turuletulekujärgselt on dokumenteeritud KRYSTEXXA 2 viaali (16 mg) manustamine, ilma et oleks täheldatud manustamisega seotud soovimatuid toimeid.

Kahtlustatava või kinnitust leidnud üleannustamisega patsiente on soovitatav jälgida ja kasutada üldiseid toetavaid ravivõtteid, sest spetsiifilist antidooti ei ole kindlaks tehtud.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased ravimid, teised podagravastased ravimid, ATC-kood: M04AX02

Peglotikaas on ensüüm urikaas, mis on konjugeeritud monometoksüpolüetüleenglükooliga ( mPEG-ga) keskmise asendusastmega 40,8 mooli mPEG / mool valku (10,2 mooli mPEG / küpse homotetrameerse urikaasi valgu monomeerne alaühik). Peglotikaasi keskmine molekulmass on umbes 545 kDa, millest valgurühm moodustab umbes 137 kDa.

Toimemehhanism

Peglotikaas katalüüsib kusihappe muutmist selle inertseks, vees hästilahustuvaks metaboliidiks allantoiiniks, selle oksüdatiivse protsessi kaasproduktid on vesinikperoksiid ja süsinikdioksiid. Allantoiin eritatakse organismist renaalse ekskretsiooni teel, mistõttu väheneb ka seerumi kusihappesisaldus. See omakorda põhjustab kontsentratsioonigradiendi seerumi kusihappe ja uraadi mononaatriumi ladestuste vahel kudedes/liigestes, mistõttu uraadid liiguvad kudedest verre ja muutuvad edasiseks muutmiseks allantoiiniks kättesaadavaks.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes vähenes vereplasma keskmine kusihappesisaldus patsientidel, keda raviti KRYSTEXXA 8 mg annusega iga 2 nädala tagant, umbes 24 tundi pärast peglotikaasi esimese annuse manustamist 0,7 mg/dl-ni, samas kui platseebot saanud patsientide vereplasma keskmine kusihappesisaldus oli 8,2 mg/dl.

Vere kusihappesisalduse vähenemine suurenes koos peglotikaasi annuse või kontsentratsiooni suurenemisega. KRYSTEXXA 8 mg või 12 mg ühekordse annuse manustamise järel püsis vereplasma kusihappesisaldus allpool selle lahustuvuse kontsentratsiooni 6 mg/dl enam kui 12 päeva vältel.

 

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

KRYSTEXXA efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes sarnase ülesehitusega III faasi kliinilises uuringus (GOUT 1 ja GOUT 2), mis viidi läbi 212 täiskasvanul kroonilise podagraga patsiendil, kelle haigus ei allunud ravile allopurinooliga.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 2 : 1 saama 6 kuu vältel raviks 8 mg peglotikaasi iga 2 nädala tagant või iga 4 nädala tagant või platseebot. Keskmine vereplasma kusihappesisaldus lähtetasemel oli 9,8 mg/dl. 71%-l patsientidest esinesid lähtetasemel toofused. Podagra ägenemiste keskmine arv ühe patsiendi kohta 18 kuu vältel enne uuringusse kaasamist oli 10.

Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli ravile reageerinud patsientide osakaal, kellel vereplasma kusihappesisaldus oli ajavahemikus 3. kuust kuni 6. kuuni 80%-l ajast väiksem kui 0,36 mmol/l (6 mg/dl).

Nagu nähtub tabelist 2, reageeris ravile KRYSTEXXAga ravitud patsiente enam kui platseeboga ravitud patsiente. Ravile reageerinud patsientidel püsis vereplasma kusihappesisalduse väärtus < 6 mg/dl kuni 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Kuigi uuringu esmase tulemusnäitaja aspektist oli efektiivne ka 4-nädalane raviskeem, oli see seotud infusiooniga seotud reaktsioonide suurema esinemissagedusega.

 

Ravi mõju toofustele hindas standarditud digitaalse fotograafia ja kujutise analüüsi abil keskne lugeja, kes ei olnud teadlik patsientide ravist. Nagu nähtub tabelist 3, oli 6. kuul patsientide osakaal, kellel täheldati toofuste täielikku reageerimist ravile (määratletud kui vähemalt ühe sihttoofuse täielik kadumine ühegi uue toofuse tekke või olemasolevate toofuste progresseerumiseta), iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas 29,0% võrreldes 6,9%-ga patsientidest platseeborühmas, kui jätta välja puuduvate andmetega patsiendid, kelle ravi loeti ebaõnnestunuks.

 

HAQ-DI skoor iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas oli lähtetasemel 1,1 vs. 25. nädalal 0,84 võrrelduna vastavalt 1,2 vs. 1,3 platseeborühmas (p  0,01). Valuskoorid visuaalanaloogskaala alusel olid iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas lähtetasemel 44,2 vs.25. nädalal 28,4 võrrelduna vastavalt 53,9 vs. 57,2 platseeborühmas (p  0,001).

Ülejäänud teiseste tulemusnäitajate osas täheldati KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant ravitud patsientidel lähtetasemega võrreldes valulike ja tursunud liigeste arvu vähenemist, samas kui platseeboga ravitud patsientidel see oluliselt ei muutunud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada KRYSTEXXAga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tuumori lüüsi sündroomiga seotud hüperurikeemia ravis ja/või profülaktikas (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

KRYSTEXXAt manustati intravenoosse infusioonina, kusjuures T_max oli 2,25 h (vahemik: 1,92…4,25 esimese annuse korral). Annustamisskeemi korral 8 mg iga 2 nädala tagant täheldati KRYSTEXXA mõningat kumuleerumist peglotikaasi pika poolväärtusaja tõttu (214 h; kõikumine: 123…444 h terminaalse poolväärtusaja osas). Viimase infusiooni kohta arvutatud keskmine C_max oli 2,17 μg/ml (vahemik: 1,25…4,77). KRYSTEXXA keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala püsikontsentratsiooni staadiumis (AUC_0–t) oli 445 h·μg/ml (vahemik: 223…1040 h·μg/ml). Mittekliinilistest uuringutest on teada, et peglotikaas eritub renaalsel teel uriiniga. PEG-rühma osas on renaalne eritumine tõenäoliselt peamine eritumistee.

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et vanus, sugu ja kaal ei mõjutanud peglotikaasi farmakokineetikat. Peglotikaasivastased antikehad olid seotud suurenenud kliirensi (CL) ja jaotusruumalaga (V_c), mida näitab ruumilise jaotuse analüüs. Kliirens oli 0,0145 l/h (vahemik: 0,00904…0,0229) peglotikaasivastaste antikehade tiitri mittesuurenemise korral ning 0,0193 l/h (vahemik: 0,00675…0,0340) peglotikaasivastaste antikehade tiitri suurenemise korral. Jaotusruumala oli 4,45 l( vahemik 2,62…5,89) peglotikaasivastaste antikehade tiitri mittesuurenemise korral ning 5,77 l (vahemik: 2,77…10,6) peglotikaasivastaste antikehade tiitri suurenemise korral.

I faasi farmakokineetilised uuringud näitasid, et C_max väärtused suurenesid proportsionaalselt annusega vahemikus (0,5…8 mg). Samas ei täheldatud AUC väärtuste suure varieeruvuse tõttu AUC proportsionaalset suurenemist manustatud annustega, mis võib mõnedel isikutel viidata antikeha kliirensile.

Farmakokineetika/farmakodünaamika seose analüüs näitas, et suuremad annused olid seotud väiksema kusihappesisaldusega ja selle kiirema vähenemisega kui väiksemad annused. Peglotikaasivastaste antikehade esinemisel, mis on seotud peglotikaasi suurenenud kliirensiga, suurenes uraatide eritumine vähesel määral. Nendel isikutel, kellel ei leitud peglotikaasivastaseid antikehi, täheldati uraatide eritumise

olulist suurenemist. Kehakaalul ega lähtetaseme kreatiniini kliirensi väärtusel ei olnud olulist mõju farmakodünaamilisele ravivastusele.

Patsientide eripopulatsioonid

Spetsiaalseid uuringuid, et hinnata neerupuudulikkuse mõju peglotikaasi farmakokineetikale, ei ole läbi viidud. Kokku 32%-l patsientidest (27/85), keda raviti KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant, oli kreatiniini kliirens ≤ 62,5 ml/min.

Spetsiaalseid uuringuid maksakahjustuse mõju hindamiseks ei ole läbi viidud.

Kliinilistes uuringutes oli 34% patsientidest (29/85), keda raviti KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant, vähemalt 65-aastased, 12% (10/85) olid vähemalt 75-aastased. Vanemate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldise ohutuse ja efektiivsuse aspektist erinevusi, samas ei saa aga välistada mõnede vanemate inimeste võimalikku suuremat tundlikkust ravimi suhtes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja KRYSTEXXA annust kohandada.

KRYSTEXXA farmakokineetikat lastel ja noorukitel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel läbi viidud KRYSTEXXA korduvtoksilisuse uuringutes täheldati erinevates kudedes peglotikaasi sisaldavate vakuoolide teket. Vakuoliseerumise aste ning mõjutatud kudede arv sõltusid nii kasutatud peglotikaasi annusest kui ka ekspositsiooni kestusest. Nende leidude võimalik kliiniline tähendus ei ole praegu teada, samas ei täheldatud vakuoolide esinemisega seotud kõrvaltoimeid.

Mittekliinilisi uuringuid kartsinogeense ja mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.

Tiinetel rottidel läbi viidud uuringus ei täheldatud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet annuste korral, mis ületasid kliinilises praktikas saavutatava plasmataseme (AUC) 46 korda. Toimeid isas- ja emasrottide viljakusele ei täheldatud. Prenataalse ja postnataalse arengu uuringud rottidel ning embrüofetaalse arengu uuring küülikutel on praegu käimas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega lahjendatud KRYSTEXXA füüsikaline ja keemiline stabiilsus on tõendatud 4 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja toatemperatuuril (20 °C…25 °C), kui lahus on valmistatud lõigus 6.6 kirjeldatud juhiste järgi. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe,

siis võib seda hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Lahus tuleb ära kasutada 4 tunni jooksul pärast lahjendamist (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte hoida sügavkülmas. Mitte raputada.

Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tefloniga kaetud bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumist katte ning polüpropüleenist eemaldatava kaanega 2 ml viaal (I tüüpi klaas), mis sisaldab 1 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised lahuse valmistamiseks

Enne lahjendamist ja manustamist tuleb KRYSTEXXA viaali visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kasutada võib ainult selget või kergelt hägusat värvitut lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi.

Infusioonilahuse ettevalmistamisel tuleb kasutada sobivat aseptilist tehnikat. Viaali ei tohi raputada.

1 ml KRYSTEXXA lahust tõmmatakse viaalist steriilsesse süstlasse.

1 ml KRYSTEXXA lahust lisatakse süstla abil 250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust sisaldavasse infusioonikotti.

KRYSTEXXAt sisaldav infusioonikott tuleb mitu korda ettevaatlikult üles- ja alaspidi keerata, et lahused ühtlaselt seguneks. Lahjendatud KRYSTEXXAt sisaldavat infusioonikotti ei tohi raputada.

Enne manustamist tuleb lahjendatud KRYSTEXXA lahusel lasta toatemperatuurini soojeneda. Viaalis ja infusioonilahuses olevat KRYSTEXXAt ei tohi mitte kunagi soojendada (näiteks soojas vees ega mikrolaineahjus).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Savient Pharma Ireland Limited

Mespil House

Sussex Road

Dublin 4

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP/KK/AAAA}

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel