Krystexxa
Artikli sisukord
Krystexxa
Krystexxat kasutatakse raske kroonilise (pikaajalise) toofustega podagra raviks täiskasvanutel.
Krystexxa
Kokkuvõte üldsusele
Krystexxa
peglotikaas
Mis on Krystexxa?
Krystexxa on ravim, mis sisaldab toimeainena peglotikaasi. Krystexxat turustatakse kontsentraadina, millest valmistatakse infusioonilahus (veeni tilgutatav lahus).
Milleks Krystexxat kasutatakse?
Krystexxat kasutatakse raske kroonilise (pikaajalise) toofustega podagra raviks täiskasvanutel. Selle haigusega kaasneb vere suur kusihappesisaldus. Kusihape lagestub liigestes ja kudedes, moodustades toofusi (kivikesi), mis põhjustavad valu ja kahjustavad liigeseid. Krystexxat kasutatakse üksnes patsientidel, kelle vere kusihappesisaldust ei ole võimalik reguleerida tavapäraste podagraravimite nagu ksantiini oksüdaasi inhibiitorite maksimaalsete annustega, või patsientidel, kellele need on vastu näidustatud.
Krystexxa on retseptiravim.
Kuidas Krystexxat kasutatakse?
Krystexxat võib kasutada üksnes sellise arsti järelevalve all, kellel on kogemusi raske kroonilise podagra ravis, ja üksnes tervishoiuasutuses, kus on käepärast elustamisvahendid.
Krystexxat manustatakse infusioonina veeni iga kahe nädala tagant soovitatavas annuses 8 mg. Manustamine peab toimuma vähemalt kaks tundi kestva aeglase infusioonina. Infusiooni ajal ja vähemalt ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vaja patsiente hoolikalt jälgida. Infusiooniga seotud reaktsioonide riski vähendamiseks manustatakse patsientidele enne ravi Krystexxaga teisi
ravimeid. Reaktsioonid on sagedamad patsientidel, kellel tekivad antikehad (immuunsüsteemi ehk organismi loomuliku kaitsemehhanismi toodetud valgud), mis vähendavad ravi efektiivsust. Seetõttu kontrollitakse enne iga infusiooni vere kusihappesisaldust. Arst peab jätkama ravi Krystexxaga üksnes nii kaua, kui patsient saab ravist kasu, mida näitab vere kusihappesisalduse püsimine alla läviväärtuse 6 mg/dl. Krystexxaga tehtava ravi ajal ei tohi patsiendid võtta teisi vere kusihappesisaldust vähendavaid ravimeid, et oleks võimalik selgelt hinnata Krystexxa efektiivsust.
Lisateave Krystexxa kasutamise kohta on pakendi infolehel.
Kuidas Krystexxa toimib?
Krystexxa toimeaine peglotikaas sisaldab ensüümi urikaasi. Urikaas lagundab kusihappe allantoiiniks, mis eritatakse organismist uriiniga. See vähendab vere kusihappesisaldust. Kui vere kusihappesisaldus on alla 6 mg/dl, siis liigestesse ladestunud kristallid lahustuvad ja toofused hakkavad aeglaselt kahanema.
Krystexxas sisalduvat urikaasi toodetakse meetodi abil, mida nimetatakse rekombinant-DNA-tehnikaks: seda toodab bakter, millesse on viidud urikaasi teket võimaldav geen (DNA). Krystexxas on urikaas kinnitatud keemilise aine külge, mida nimetatakse polüetüleenglükooliks (PEG). PEG aeglustab urikaasi eritumiskiirust organismist, võimaldades sellel kauem toimida.
Kuidas Krystexxat uuriti?
Enne inimuuringuid kontrolliti Krystexxa toimet muude katsetega.
Krystexxat uuriti kahes põhiuuringus, milles osales 225 patsienti, kes põdesid raskekujulist toofustega podagrat. Neil patsientidel osutus ksantiini oksüdaasi inhibiitor allopurinool vere kusihappesisalduse reguleerimisel ebaefektiivseks või ei saadud seda kõrvalnähtude tõttu kasutada. Krystexxat, mida manustati annuses 8 mg iga kahe või nelja nädala tagant, võrreldi kuue kuu vältel platseeboga (näiv ravim). Efektiivsuse põhinäitaja oli patsientide arv, kellel täheldati püsivat ravivastust, mis oli määratletud kui vere kusihappesisaldus alla 6 mg/dl vähemalt 80% ajast nii uuringu kolmanda kui ka kuuenda kuu vältel.
Milles seisneb uuringute põhjal Krystexxa kasulikkus?
Krystexxa oli vere kusihappesisalduse vähendamisel efektiivsem kui platseebo. Kuigi vere kusihappesisaldus vähenes Krystexxa toimel kiiresti, nõrgenes ravimi toime mõne nädala jooksul enam kui pooltel patsientidel. Üldkokkuvõttes täheldati püsivat ravivastust 42%-l patsientidest (36 patsiendil 85-st), kellele manustati Krystexxat iga kahe nädala tagant. Iga nelja nädala tagant Krystexxat saanud patsientidel oli vastav näitaja 35% (29 patsienti 84-st). Platseebo ei olnud efektiivne mitte ühelgi neist patsientidest. Krystexxa manustamisel iga kahe nädala tagant täheldati vähem infusiooniga seotud reaktsioone kui Krystexxa manustamisel iga nelja nädala tagant.
Mis riskid Krystexxaga kaasnevad?
Krystexxa kõige sagedamad kõrvalnähud on anafülaksia (raske allergiline reaktsioon), mida esines umbes 7 patsiendil 100-st, infusiooniga seotud reaktsioonid (sealhulgas kuumahood, nahalööve, nahasügelus, higistamine, valu rindkeres, hingamisraskused, külmavärinad ja vererõhu tõus), mida esines umbes 26 patsiendil 100-st, ning podagra ägenemine (podagra sümptomite süvenemine), mida esines sageli esimesel kolmel ravikuul.
Krystexxa kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.
Krystexxat ei tohi kasutada patsiendid, kes on peglotikaasi või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised), ja patsiendid, kellel on harvaesinev verehaigus, mida nimetakse glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkuseks (favism), või teiste sarnaste häiretega patsiendid.
Miks Krystexxa heaks kiideti?
Inimravimite komitee järeldas, et Krystexxa oli vere kusihappesisalduse vähendamisel väga efektiivne. Kuigi ravim võib põhjustada tõsiseid kõrvalnähte (näiteks infusiooniga seotud reaktsioonid ja podagra ägenemine), pidas inimravimite komitee neid kontrollitavaks. Raske haigusega patsientide jaoks, keda ei ole tavapäraste ravimeetoditega võimalik efektiivselt ravida, on inimravimite komitee arvates Krystexxa näol tegemist ravimiga, mis rahuldab seni täitmata ravivajadust, sest antud näidustusel ei ole alternatiivseid ravimeid. Seetõttu otsustas inimravimite komitee, et Krystexxa kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.
Mis meetmed võetakse, et tagada Krystexxa kasutamise ohutus?
Krystexxat tootev ettevõte viib läbi uuringu ravimi pikaaegse ohutuse hindamiseks, sealhulgas Krystexxa ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks patsientidel, kes katkestavad ravi, aga alustavad seda hiljem uuesti.
Muu teave Krystexxa kohta
Euroopa Komisjon andis Krystexxa müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 8. jaanuaril 2013.
Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Krystexxa kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Kui vajate Krystexxaga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 01-2013.
I LISA
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KRYSTEXXA 8 mg infusioonilahuse kontsentraat
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 8 mg peglotikaasi (8 mg/ml kontsentraat). Tugevus tähistab peglotikaasi urikaasrühma kogust peglotikaasis (peglotikaasi molekulis) pegüülimist arvestamata.
Toimeaine peglotikaas on Escherichia coli geneetiliselt modifitseeritud tüve alusel toodetud urikaasi ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne konjugaat.
Selle ravimi tugevust ei saa võrrelda ühegi muu samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüülitud või mittepegüülitud valguga.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge või kergelt hägune värvitu lahus (pH=7,3±0,3).
KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
KRYSTEXXA on näidustatud raskekujulise, invaliidistava, kroonilise toofustega (podagrasõlmed) podagra raviks täiskasvanud patsientidele, kellel võib kaasneva haigusena esineda liigeste erosiivne kahjustus ja kelle seerumi kusihappesisaldus ei ole normaliseerunud ksantiini oksüdaasi inhibiitorite maksimaalsete, meditsiiniliselt vastuvõetavate annuste kasutamisel või kellele need ravimid on vastunäidustatud (vt lõik 4.4).
KRYSTEXXA kasutamisel tuleb pidevalt hinnata igal üksikul patsiendil ravi oodatava kasu ja võimalike riskide suhet (vt lõik 4.4).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi võib alustada ja see peab toimuma eriarsti järelevalve all, kes on kogenud raske, ravile halvasti alluva kroonilise podagra ravis.
Ravimit tohib manustada üksnes tervishoiuasutuses ja seda peab tegema tervishoiutöötaja, kellel on võimalik kohe ravida anafülaksiat ning infusiooniga seotud reaktsioone. Infusiooni ajal ja vähemalt ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vaja patsienti hoolikalt jälgida. Elustamisvahendid peavad olema käepärast.
Annustamine
Soovitatav annus on 8 mg peglotikaasi intravenoosse infusioonina iga kahe nädala tagant.
Enne ravi alustamist peavad patsiendid lõpetama suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite kasutamise, samuti ei tohi ravi suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimitega alustada KRYSTEXXA kasutamise ajal (vt lõik 4.4).
Enne infusiooni peavad patsiendid saama premedikatsiooni, et minimeerida infusiooniga seotud reaktsioonide tekkerisk [näiteks antihistamiin KRYSTEXXA manustamise eelsel õhtul ja umbes 30 minutit enne infusiooni ning paratsetamool ja kortikosteroid vahetult enne igat infusiooni (vt lõik 4.4)].
Enne igat infusiooni tuleb kontrollida seerumi kusihappesisaldust. KRYSTEXXAt ei tohi manustada, kui kahel järjestikusel mõõtmisel on seerumi kusihappesisaldus olnud üle 6 mg/dl (360 μmol/l) (vt lõik 4.4).
Ravi optimaalne kestus ei ole kindlaks määratud (vt lõik 4.4). Ravi kestuse kindlaksmääramisel tuleb lähtuda ravitoime püsimisest (seerumi kusihappesisaldus < 6 mg/dl) ja patsiendi kliinilisest seisundist.
Neerukahjustusega patsiendid
Arvestades peglotikaasi sarnast efektiivsus- ja ohutusprofiili patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on üle ja alla 50 ml/min, ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid
65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed
KRYSTEXXA ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Pärast lahjendamist 250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega manustatakse KRYSTEXXA vähemalt 2-tunnise intravenoosse infusioonina (kiirusega umbes 2 ml/min).
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Glükoos-6-fosfataasdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkus või muud rakuainevahetuse häired, mis teadaolevalt põhjustavad hemolüüsi ja methemoglobineemiat. Kõiki patsiente, kellel on G6PD puudulikkuse esinemise suurem risk (näiteks Aafrika või Vahemeremaade päritolu patsiendid), tuleb enne ravi alustamist KRYSTEXXAga uurida G6PD puudulikkuse suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
KRYSTEXXA kasutamisel tuleb iga üksiku patsiendi puhul pidevalt hinnata kasu ja riski suhet, võttes arvesse ravimi toimet toofuste kadumisele ning infusiooniga seotud reaktsioonide, podagra ägenemise ja võimalikku suuremat kardiaalset riski. Samuti tuleb arvestada infusiooniga seotud reaktsioonide profülaktikaks kasutatavate ravimite (näiteks glükokortikoidid) pikaaegset riski.
Kontrollitud kliiniliste uuringute andmed pikaajalise ravi kohta on piiratud. Seda tuleb arvestada 6 kuud ületava ravi vajaduse üle otsustamisel.
Infusiooniga seotud reaktsioonid / anafülaksia
KRYSTEXXA võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaktilist šokki koos südameseiskusega. Olemasoleva kardiopulmonaalse haigusega patsiendid vajavad seetõttu erilist tähelepanu.
Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antihistamiinide, kortikosteroidide ja paratsetamooliga. Neid tuleb rasketele ülitundlikkusreaktsioonidele, sealhulgas anafülaksiale viitavate kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida vähemalt ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8). Kui manustamise ajal tekib infusiooniga seotud reaktsioon, siis tuleb arsti otsusel infusiooni kiirust vähendada või infusioon peatada ning alustada seejärel uuesti väiksema kiirusega.
Enamikku infusiooniga seotud reaktsioonidest on täheldatud pärast ravitoime kadumist peglotikaasivastaste antikehade tekke tõttu, st kui seerumi kusihappesisaldus oli üle 6 mg/dl (360 μmol /l). Seetõttu on enne igat infusiooni vaja kontrollida seerumi kusihappesisaldust. KRYSTEXXA kasutamine tuleb lõpetada, kui kahel järjestikusel mõõtmisel on seerumi kusihappesisaldus olnud üle 6 mg/dl.
Et suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite samaaegne kasutamine võib maskeerida seerumi kusihappesisalduse suurenemist KRYSTEXXA ravitoime kadumise tõttu, võib korraga suukaudseid vere kusihappesisaldust vähendavaid ravimeid kasutavatel patsientidel olla suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide / anafülaksia tekkeks. Seetõttu on soovitatav lõpetada enne ravi alustamist KRYSTEXXAga suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite võtmine, samuti ei tohi ravi suukaudsete vere kusihappesisaldust vähendavate ravimite manustamist alustada KRYSTEXXA kasutamise ajal.
Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)
Ravi alustamisel KRYSTEXXAga on sageli täheldatud podagra ägenemist, tõenäoliselt uraatide mobiliseerimise tõttu koeladestustest. Podagra ägenemise tekkevõimaluse vähendamiseks pärast ravi alustamist KRYSTEXXAga on soovitatav kasutada profülaktilist ravi kolhitsiini või mõne mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVR). Sellist ravi on soovitatav alustada üks nädal enne ravi alustamist KRYSTEXXAga ning jätkata sellega vähemalt kuue kuu vältel, kui puuduvad meditsiinilised vastunäidustused või esineb nende talumatus.
Ravi KRYSTEXXAga ei ole podagra ägenemise korral vaja katkestada, podagra ägenemist tuleb samal ajal ravida igale patsiendile sobivaima meetodiga. Pidev ravi peglotikaasiga vähendab podagra ägenemiste esinemissagedust ja intensiivsust.
Südame paispuudulikkus
KRYSTEXXA kasutamist südame paispuudulikkusega patsientidel ei ole spetsiaalselt uuritud, aga väiksel arvul olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidest, keda raviti kliinilistes uuringutes peglotikaasiga, täheldati südame paispuudulikkuse ägenemist. Südame paispuudulikkusega patsientide ravimisel KRYSTEXXAga tuleb olla ettevaatlik ja neid patsiente tuleb pärast infusiooni hoolikalt jälgida.
Hemolüüs ja/või methemoglobineemia
Kui KRYSTEXXAga ravitaval patsiendil tekib hemolüüs ja/või methemoglobineemia, siis tuleb ravi kohe ja jäädavalt katkestada ning võtta sobivad vastumeetmed.
Patsiendid kehakaaluga üle 100 kg
Patsientidel kehakaaluga üle 100 kg on täheldatud ravile reageerimise madalamat määra, samas ei ole väikeses valimis esinenud segavate tegurite tõttu võimalik öelda, kas üle 100 kg kaaluvatel patsientidel kasutatud KRYSTEXXA annus oli ravitoime saavutamiseks piisav. Samuti täheldati suuremal osal antud kaalukategooria patsientidest tendentsi peglotikaasivastaste antikehade suure tiitri ja infusiooniga seotud reaktsioonide esinemiseks kui väiksema kaaluga patsientidel (vt lõik 4.8).
Korduv ravi KRYSTEXXAga
Andmed KRYSTEXXAga teostatava ravi taasalustamise kohta pärast enam kui 4-nädalast katkestust on väga vähesed. KRYSTEXXA immunogeensuse tõttu võib korduvat ravi saavatel patsientidel olla suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide, sealhulgas anafülaksia tekkeks. Seetõttu on soovitatav hoolikalt jälgida patsiente, kellele KRYSTEXXAt manustatakse pärast ravi katkestust korduvalt.
Naatriumi tarbimine
KRYSTEXXA sisaldab 4,2 mg (vähem kui 1 mmol) naatriumi ühe annuse kohta, mis tähendab, et ravim on praktiliselt naatriumivaba.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
Et peglotikaasivastased antikehad võivad seonduda KRYSTEXXA PEG rühmaga, siis võivad need seonduda ka muude pegüülitud ravimitega. Ei ole teada, kas PEG-vastaste antikehade teke võib vähendada teiste pegüülitud ravimite efektiivsust.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Andmed kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Rottidel läbi viidud embrüofetaalse arengu uuring ei näidanud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Käimasoleva reproduktiivse toksilisuse uuringu andmed ei ole veel kättesaadavad (vt lõik 5.3). KRYSTEXXA kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.
Imetamine
Ei ole teada, kas peglotikaas või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Seetõttu ei tohi KRYSTEXXAt rinnaga toitmise ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui selge kasulikkus emale kaalub üles teadmata riskid vastsündinule/imikule.
Fertiilsus
Toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole uuritud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
KRYSTEXXA-l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui patsientidel tekivad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad nende keskendumis- ja reageerimisvõimet (näiteks peavalu või pearinglus), siis ei soovitata kuni nähtude möödumiseni juhtida autot ega käsitseda masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimed anafülaksia, mille esinemissagedus oli 6,5% (8/123) patsientidel, keda raviti 8 mg peglotikaasiga iga 2 nädala tagant, infusiooniga seotud reaktsioonid, mille esinemissagedus oli 26%, ja podagra ägenemine, mille esinemissagedus oli suurem esimesel kolmel ravikuul.
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
III faasi uuringutes teavitatud kõrvaltoimete (vt allolev tabel 1) klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kokkuleppelisi esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100; < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000; < 1/100), harv (≥ 1/10 000; < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga esinemissageduse rühma ja organsüsteemi klassi puhul on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme vähenemise järjekorras.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida iga infusiooni korral, vaatamata premedikatsioonile suukaudsete antihistamiinide, intravenoosse kortikosteroidi ja/või paratsetamooliga. Enamasti on need reaktsioonid ilmnenud infusiooni ajal või kuni ühe tunni vältel pärast infusiooni lõppu. Esimene infusiooniga seotud reaktsioon tekib tavaliselt pärast 2. kuni 4. infusiooni.
Lokaalse infusiooniga seotud reaktsiooni kõige sagedamad nähud ja sümptomid on erüteem, nahakihelus ja nahalööve. Süsteemse infusiooniga seotud reaktsiooni kõige sagedamad nähud ja sümptomid on urtikaaria, düspnoe, nahaõhetus, ülemäärane higistamine, valu või ebamugavustunne rinnus, külmavärinad ja hüpertensioon.
Anafülaksia (iseloomulikud tunnused on striidor, hingeldamine, suuümbruse/keele turse või ebastabiilne hemodünaamika) tekkis kliinilistes uuringutes 14 patsiendil kokku 273-st KRYSTEXXAga ravitud patsiendist (5,1%). Ühel patsiendil, keda raviti KRYSTEXXA 8 mg annusega iga 4 nädala tagant, täheldati hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsiooni.
Kliinilistes uuringutes oli 91%-l patsientidest, kellel tekkis infusiooniga seotud reaktsioon, seerumi kusihappesisaldus peglotikaasivastaste antikehade tekkimise tõttu üle 6 mg/dl (360 μmol/l).
Infusiooniga seotud reaktsioone täheldati suuremal osal patsientidest kehakaaluga üle 100 kg kui kergematel patsientidel. Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati 54%-l patsientidest kehakaalu rühmas 70…≤ 100 kg, 70%-l patsientidest kehakaalu rühmas >100…≤ 120 kg ja 75%-l patsientidest kehakaalu rühmas > 120 kg.
Paljud infusiooniga seotud reaktsioonidest möödusid infusiooni kiiruse vähendamisel või infusiooni peatamisel enne selle taasalustamist väiksema kiirusega. Teistel juhtudel kasutati toetavat ravi intravenoosse vedeliku manustamise ja glükokortikoidide või antihistamiinide täiendava manustamise näol või adrenaliini manustamise näol pärast infusiooni lõpetamist anafülaktiliste reaktsioonide korral.
Tõsistest anafülaktilistest reaktsioonidest, sealhulgas teadvuse kaotusest, vereringe kollapsist ja südameseiskusest, mis on nõudnud üleviimist haigla erakorralise meditsiini osakonda, on teavitatud ka turuletulekujärgselt.
Podagra ägenemine
Podagra ägenemiste esinemissagedus võib pärast ravi alustamist KRYSTEXXAga suureneda, vaatamata profülaktilisele ravile kolhitsiini ja MSPVR-idega, aga podagra ägenemiste esinemissagedus ja intensiivsus vähenevad pärast kolmekuulist ravi KRYSTEXXAga.
Kliinilistes uuringutes täheldati podagra ägenemist kolmel esimesel kuul pärast ravi alustamist KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant 75%-l patsientidest võrreldes 54%-ga platseebot saanud patsientidest. Järgmisel kolmel kuul oli podagra ägenemiste esinemissagedus samades rühmades vastavalt 41% ja 67%, ning patsientidel, kes said peglotikaasi 8 mg iga 2 nädala tagant enam kui ühe aasta vältel, olid podagra ägenemised harvad.
Immunogeensus
Kliinilistes uuringutes tekkisid peglotikaasivastased antikehad (IgM ja IgG) 89%-l KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant ravitud patsientidest ja 15%-l platseebot saanud patsientidest. 41%-l KRYSTEXXAt annuses 8 mg iga 2 nädalat tagant saanud patsientidest tekkisid samuti PEG-vastased antikehad.
Kõrge peglotikaasivastaste antikehade tiiter oli seotud sellega, et seerumi kusihappesisalduse normväärtust (< 6 mg/dl) ei suudetud ravi ajal säilitada.
Kõrge peglotikaasivastaste antikehade tiitriga patsientidel täheldati ka suuremat infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust: 46%-l (18/39) KRYSTEXXAt 8 mg iga 2 nädala tagant saanud patsientide rühmas võrreldes 9%-ga (4/46) madala antikehade tiitri või puuduvate antikehadega patsientide rühmas.
4.9 Üleannustamine
Kliinilise arenduse käigus ei ole KRYSTEXXA üleannustamisest teatatud. Maksimaalne annus, mida kliinilistes uuringutes ühekordse intravenoosse annusena on manustatud, on 12 mg. Turuletulekujärgselt on dokumenteeritud KRYSTEXXA 2 viaali (16 mg) manustamine, ilma et oleks täheldatud manustamisega seotud soovimatuid toimeid.
Kahtlustatava või kinnitust leidnud üleannustamisega patsiente on soovitatav jälgida ja kasutada üldiseid toetavaid ravivõtteid, sest spetsiifilist antidooti ei ole kindlaks tehtud.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased ravimid, teised podagravastased ravimid, ATC-kood: M04AX02
Peglotikaas on ensüüm urikaas, mis on konjugeeritud monometoksüpolüetüleenglükooliga ( mPEG-ga) keskmise asendusastmega 40,8 mooli mPEG / mool valku (10,2 mooli mPEG / küpse homotetrameerse urikaasi valgu monomeerne alaühik). Peglotikaasi keskmine molekulmass on umbes 545 kDa, millest valgurühm moodustab umbes 137 kDa.
Toimemehhanism
Peglotikaas katalüüsib kusihappe muutmist selle inertseks, vees hästilahustuvaks metaboliidiks allantoiiniks, selle oksüdatiivse protsessi kaasproduktid on vesinikperoksiid ja süsinikdioksiid. Allantoiin eritatakse organismist renaalse ekskretsiooni teel, mistõttu väheneb ka seerumi kusihappesisaldus. See omakorda põhjustab kontsentratsioonigradiendi seerumi kusihappe ja uraadi mononaatriumi ladestuste vahel kudedes/liigestes, mistõttu uraadid liiguvad kudedest verre ja muutuvad edasiseks muutmiseks allantoiiniks kättesaadavaks.
Farmakodünaamilised toimed
Kliinilistes uuringutes vähenes vereplasma keskmine kusihappesisaldus patsientidel, keda raviti KRYSTEXXA 8 mg annusega iga 2 nädala tagant, umbes 24 tundi pärast peglotikaasi esimese annuse manustamist 0,7 mg/dl-ni, samas kui platseebot saanud patsientide vereplasma keskmine kusihappesisaldus oli 8,2 mg/dl.
Vere kusihappesisalduse vähenemine suurenes koos peglotikaasi annuse või kontsentratsiooni suurenemisega. KRYSTEXXA 8 mg või 12 mg ühekordse annuse manustamise järel püsis vereplasma kusihappesisaldus allpool selle lahustuvuse kontsentratsiooni 6 mg/dl enam kui 12 päeva vältel.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
KRYSTEXXA efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes sarnase ülesehitusega III faasi kliinilises uuringus (GOUT 1 ja GOUT 2), mis viidi läbi 212 täiskasvanul kroonilise podagraga patsiendil, kelle haigus ei allunud ravile allopurinooliga.
Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 2 : 1 saama 6 kuu vältel raviks 8 mg peglotikaasi iga 2 nädala tagant või iga 4 nädala tagant või platseebot. Keskmine vereplasma kusihappesisaldus lähtetasemel oli 9,8 mg/dl. 71%-l patsientidest esinesid lähtetasemel toofused. Podagra ägenemiste keskmine arv ühe patsiendi kohta 18 kuu vältel enne uuringusse kaasamist oli 10.
Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli ravile reageerinud patsientide osakaal, kellel vereplasma kusihappesisaldus oli ajavahemikus 3. kuust kuni 6. kuuni 80%-l ajast väiksem kui 0,36 mmol/l (6 mg/dl).
Nagu nähtub tabelist 2, reageeris ravile KRYSTEXXAga ravitud patsiente enam kui platseeboga ravitud patsiente. Ravile reageerinud patsientidel püsis vereplasma kusihappesisalduse väärtus < 6 mg/dl kuni 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Kuigi uuringu esmase tulemusnäitaja aspektist oli efektiivne ka 4-nädalane raviskeem, oli see seotud infusiooniga seotud reaktsioonide suurema esinemissagedusega.
Ravi mõju toofustele hindas standarditud digitaalse fotograafia ja kujutise analüüsi abil keskne lugeja, kes ei olnud teadlik patsientide ravist. Nagu nähtub tabelist 3, oli 6. kuul patsientide osakaal, kellel täheldati toofuste täielikku reageerimist ravile (määratletud kui vähemalt ühe sihttoofuse täielik kadumine ühegi uue toofuse tekke või olemasolevate toofuste progresseerumiseta), iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas 29,0% võrreldes 6,9%-ga patsientidest platseeborühmas, kui jätta välja puuduvate andmetega patsiendid, kelle ravi loeti ebaõnnestunuks.
HAQ-DI skoor iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas oli lähtetasemel 1,1 vs. 25. nädalal 0,84 võrrelduna vastavalt 1,2 vs. 1,3 platseeborühmas (p 0,01). Valuskoorid visuaalanaloogskaala alusel olid iga 2 nädala tagant 8 mg peglotikaasi saavas rühmas lähtetasemel 44,2 vs.25. nädalal 28,4 võrrelduna vastavalt 53,9 vs. 57,2 platseeborühmas (p 0,001).
Ülejäänud teiseste tulemusnäitajate osas täheldati KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant ravitud patsientidel lähtetasemega võrreldes valulike ja tursunud liigeste arvu vähenemist, samas kui platseeboga ravitud patsientidel see oluliselt ei muutunud.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada KRYSTEXXAga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tuumori lüüsi sündroomiga seotud hüperurikeemia ravis ja/või profülaktikas (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
KRYSTEXXAt manustati intravenoosse infusioonina, kusjuures Tmax oli 2,25 h (vahemik: 1,92…4,25 esimese annuse korral). Annustamisskeemi korral 8 mg iga 2 nädala tagant täheldati KRYSTEXXA mõningat kumuleerumist peglotikaasi pika poolväärtusaja tõttu (214 h; kõikumine: 123…444 h terminaalse poolväärtusaja osas). Viimase infusiooni kohta arvutatud keskmine Cmax oli 2,17 μg/ml (vahemik: 1,25…4,77). KRYSTEXXA keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala püsikontsentratsiooni staadiumis (AUC0–t) oli 445 h·μg/ml (vahemik: 223…1040 h·μg/ml). Mittekliinilistest uuringutest on teada, et peglotikaas eritub renaalsel teel uriiniga. PEG-rühma osas on renaalne eritumine tõenäoliselt peamine eritumistee.
Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et vanus, sugu ja kaal ei mõjutanud peglotikaasi farmakokineetikat. Peglotikaasivastased antikehad olid seotud suurenenud kliirensi (CL) ja jaotusruumalaga (Vc), mida näitab ruumilise jaotuse analüüs. Kliirens oli 0,0145 l/h (vahemik: 0,00904…0,0229) peglotikaasivastaste antikehade tiitri mittesuurenemise korral ning 0,0193 l/h (vahemik: 0,00675…0,0340) peglotikaasivastaste antikehade tiitri suurenemise korral. Jaotusruumala oli 4,45 l( vahemik 2,62…5,89) peglotikaasivastaste antikehade tiitri mittesuurenemise korral ning 5,77 l (vahemik: 2,77…10,6) peglotikaasivastaste antikehade tiitri suurenemise korral.
I faasi farmakokineetilised uuringud näitasid, et Cmax väärtused suurenesid proportsionaalselt annusega vahemikus (0,5…8 mg). Samas ei täheldatud AUC väärtuste suure varieeruvuse tõttu AUC proportsionaalset suurenemist manustatud annustega, mis võib mõnedel isikutel viidata antikeha kliirensile.
Farmakokineetika/farmakodünaamika seose analüüs näitas, et suuremad annused olid seotud väiksema kusihappesisaldusega ja selle kiirema vähenemisega kui väiksemad annused. Peglotikaasivastaste antikehade esinemisel, mis on seotud peglotikaasi suurenenud kliirensiga, suurenes uraatide eritumine vähesel määral. Nendel isikutel, kellel ei leitud peglotikaasivastaseid antikehi, täheldati uraatide eritumise
olulist suurenemist. Kehakaalul ega lähtetaseme kreatiniini kliirensi väärtusel ei olnud olulist mõju farmakodünaamilisele ravivastusele.
Patsientide eripopulatsioonid
Spetsiaalseid uuringuid, et hinnata neerupuudulikkuse mõju peglotikaasi farmakokineetikale, ei ole läbi viidud. Kokku 32%-l patsientidest (27/85), keda raviti KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant, oli kreatiniini kliirens ≤ 62,5 ml/min.
Spetsiaalseid uuringuid maksakahjustuse mõju hindamiseks ei ole läbi viidud.
Kliinilistes uuringutes oli 34% patsientidest (29/85), keda raviti KRYSTEXXA annusega 8 mg iga 2 nädala tagant, vähemalt 65-aastased, 12% (10/85) olid vähemalt 75-aastased. Vanemate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldise ohutuse ja efektiivsuse aspektist erinevusi, samas ei saa aga välistada mõnede vanemate inimeste võimalikku suuremat tundlikkust ravimi suhtes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja KRYSTEXXA annust kohandada.
KRYSTEXXA farmakokineetikat lastel ja noorukitel ei ole uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja koertel läbi viidud KRYSTEXXA korduvtoksilisuse uuringutes täheldati erinevates kudedes peglotikaasi sisaldavate vakuoolide teket. Vakuoliseerumise aste ning mõjutatud kudede arv sõltusid nii kasutatud peglotikaasi annusest kui ka ekspositsiooni kestusest. Nende leidude võimalik kliiniline tähendus ei ole praegu teada, samas ei täheldatud vakuoolide esinemisega seotud kõrvaltoimeid.
Mittekliinilisi uuringuid kartsinogeense ja mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.
Tiinetel rottidel läbi viidud uuringus ei täheldatud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet annuste korral, mis ületasid kliinilises praktikas saavutatava plasmataseme (AUC) 46 korda. Toimeid isas- ja emasrottide viljakusele ei täheldatud. Prenataalse ja postnataalse arengu uuringud rottidel ning embrüofetaalse arengu uuring küülikutel on praegu käimas.
FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat
Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat
Naatriumkloriid
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega lahjendatud KRYSTEXXA füüsikaline ja keemiline stabiilsus on tõendatud 4 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja toatemperatuuril (20 °C…25 °C), kui lahus on valmistatud lõigus 6.6 kirjeldatud juhiste järgi. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe,
siis võib seda hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Lahus tuleb ära kasutada 4 tunni jooksul pärast lahjendamist (vt lõik 6.6).
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte hoida sügavkülmas. Mitte raputada.
Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tefloniga kaetud bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumist katte ning polüpropüleenist eemaldatava kaanega 2 ml viaal (I tüüpi klaas), mis sisaldab 1 ml infusioonilahuse kontsentraati.
Pakendi suurus: 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Juhised lahuse valmistamiseks
Enne lahjendamist ja manustamist tuleb KRYSTEXXA viaali visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kasutada võib ainult selget või kergelt hägusat värvitut lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi.
Infusioonilahuse ettevalmistamisel tuleb kasutada sobivat aseptilist tehnikat. Viaali ei tohi raputada.
1 ml KRYSTEXXA lahust tõmmatakse viaalist steriilsesse süstlasse.
1 ml KRYSTEXXA lahust lisatakse süstla abil 250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust sisaldavasse infusioonikotti.
KRYSTEXXAt sisaldav infusioonikott tuleb mitu korda ettevaatlikult üles- ja alaspidi keerata, et lahused ühtlaselt seguneks. Lahjendatud KRYSTEXXAt sisaldavat infusioonikotti ei tohi raputada.
Enne manustamist tuleb lahjendatud KRYSTEXXA lahusel lasta toatemperatuurini soojeneda. Viaalis ja infusioonilahuses olevat KRYSTEXXAt ei tohi mitte kunagi soojendada (näiteks soojas vees ega mikrolaineahjus).
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
MÜÜGILOA HOIDJA
Savient Pharma Ireland Limited
Mespil House
Sussex Road
Dublin 4
Iirimaa
MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP/KK/AAAA}
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel
II LISA
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Bioloogilise toimeaine tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Bio-Technology General (Israel) Ltd.
Be'er Tuvia Industrial Zone
P.O. Box 571
Kiryat Malachi 83104
Iisrael
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
United Drug, plc
United Drug House
Magna Business Park
Magna Drive, Citywest Road
Dublin 24
Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE
Ravimiohutuse järelevalve süsteem
Müügiloa hoidja peab tagama, et müügiloa taotluse moodulis 1.8.1 esitatud ravimiohutuse järelevalve süsteem on olemas ja toimib enne ravimpreparaadi turule toomist ja turustamise ajal.
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab ravimiohutuse toiminguid läbi viima vastavalt ravimiohutuse järelevalve kavas kirjeldatule, nagu on kokku lepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimiskavas ja igas järgmises ajakohastatud riskijuhtimiskavas, mis on inimravimite komitee poolt heakskiidetud.
Vastavalt inimravimite komitee inimravimite riskijuhtimise süsteemi juhendile peab ajakohastatud riskijuhtimiskava olema esitatud järgmise perioodilise ohutusaruandega samal ajal.
Lisaks tuleb ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada
kui saadakse uut teavet, mis võib avaldada mõju kehtivale ohutuse spetsifikatsioonile, ravimiohutuse järelevalve kavale või riski minimeerimise meetmetele;
60 päeva jooksul olulise (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärgi saavutamisest;
Euroopa Ravimiameti nõudel.
Perioodilised ohutusaruanded
Ravimpreparaadi perioodilise ohutusaruande esitamise tsükkel peab järgima standardnõudeid.
RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Ei ole kohaldatav.
MÜÜGILOAJÄRGSED KOHUSTUSED
|
Müügiloa hoidja viib ettenähtud aja jooksul läbi järgmised meetmed: Kirjeldus |
Kuupäev |
|
M0402: Euroopa Liidus peglotikaasi turustamisjärgne vaatluslik uuring Taotleja peab läbi viima pikaajalise Euroopa Liidu vaatlusliku uuringu peglotikaasi ohutuse kohta hüperurikeemiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on tegemist raskekujulise, invaliidistava toofustega podagraga, ning esitama efektiivsus- ja ohutusandmed korduvat ravi saavate patsientide kohta. Uuring peab olema lõpetatud 2018. aasta detsembriks ja taotleja peab igal aastal esitama uuringu vahearuanded. |
Uuringu protokoll tuleb esitada 2 kuu vältel pärast Euroopa Komisjoni otsust |