ATC Kood: L04AC14

Toimeaine: sarilumab

Tootja: Sanofi Winthrop Industrie

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kevzara 150 mg süstelahus süstlis Kevzara 150 mg süstelahus pen-süstlis Kevzara 200 mg süstelahus süstlis Kevzara 200 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kevzara 150 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

Kevzara 150 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

Kevzara 200 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

Kevzara 200 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

Sarilumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge, värvitu kuni kahvatukollane steriilne lahus, mille pH on ligikaudu 6,0.

Kevzara 150 mg süstelahus 298...346 mmol/kg

Kevzara 200 mg süstelahus

306...371 mmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Kevzara kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimi suhtes on olnud ebapiisav või need on osutunud talumatuks.

Kevzara’t võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse korral või kui ravi metotreksaadiga ei ole asjakohane (vt lõik 5.1). Reumaatiline polümüalgia

Kevzara on näidustatud reumaatilise polümüalgia raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus kortikosteroididele on olnud ebapiisav või kellel esineb kortikosteroidide annuse vähendamise ajal retsidiiv.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama selle seisundi, milleks ravim on määratud, diagnoosimises ja ravis kogenud arst (vt lõik 4.1). Patsientidele tuleb anda patsiendi kaart.

Annustamine

Reumatoidartriit Sarilumabi soovitatav annus on 200 mg üks kord iga 2 nädala järel nahaaluse süstena.

Reumaatiline polümüalgia Sarilumabi soovitatav annus on 200 mg üks kord iga 2 nädala järel nahaaluse süstena koos süsteemsete kortikosteroidide annuse vähendamise kuuriga, pärast mida võib sarilumabi kasutamist jätkata monoteraapiana.

Andmed on saadaval patsientide kohta, keda raviti kuni 1 aasta. Seetõttu peab kauem kui 52 nädalat kestev ravi põhinema haiguse aktiivsusel, arsti äranägemisel ja patsiendi valikul.

Annuse kohandamine

Reumatoidartriit Neutropeenia, trombotsütopeenia ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral on soovitatav vähendada annust 200 mg üks kord iga 2 nädala järel annuseni 150 mg üks kord iga 2 nädala järel.

Patsientidel, kellel tekib tõsine infektsioon, tuleb ravi sarilumabiga katkestada kuni infektsiooni kontrolli alla saamiseni.

Ravi sarilumabiga ei ole soovitav alustada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on väike, st neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count, ANC) on väiksem kui 2 x 109/l.

Ravi sarilumabiga ei ole soovitav alustada patsientidel, kelle trombotsüütide arv on väiksem kui 150 x 103/µl. Tabel 1. Soovitatav annuse kohandamine neutropeenia, trombotsütopeenia või maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral reumatoidartriidi ravis (vt lõigud 4.4 ja 4.8):

Väike neutrofiilide absoluutarv (vt lõik 5.1) Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku x 109/l) ANC > 1 Jätkata ravi sarilumabi sama annusega. ANC 0,5...1 Katkestada ravi sarilumabiga, kuni neutrofiilide absoluutarv on ANC < 0,5 Lõpetada ravi sarilumabiga.

Väike trombotsüütide arv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku x 103/µl) 50...100 Katkestada ravi sarilumabiga, kuni trombotsüüte on > 100 x 103/µl. < 50 Lõpetada ravi sarilumabiga, kui kordusuuring kinnitab tulemust.

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Laboratoorne väärtus Soovitus Alaniini aminotransferaas Kaaluda kaasuvalt kasutatava haigust modifitseeriva (ALAT) > 1...3 x normivahemiku antireumaatilise ravimi (HMR) või immunomoduleerivate ülempiir (ULN) ainete annuse kohandamist. ALAT > 3...5 x ULN Katkestada ravi sarilumabiga, kuni saavutatakse < 3 x ULN. ALAT > 5 x ULN Lõpetada ravi sarilumabiga. Reumaatiline polümüalgia Laboratoorsed kõrvalekalded: lõpetage sarilumabi manustamine reumaatilise polümüalgiaga patsientidel, kellel tekivad järgmised laboratoorsed kõrvalekalded (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

neutropeenia (ANC alla 1 x 109/l annustamisintervalli lõpus)
trombotsütopeenia (trombotsüütide arv alla 100 x 103 µl)
ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine (3 korda üle ULN)

Nende seisunditega reumaatilise polümüalgiaga patsientidel ei ole annuse muutmist uuritud. Ravi alustamise kriteeriumid, vt annustamine reumaatilise polümüalgia korral.

Ununenud annus

Kui sarilumabi annus on jäänud manustamata ja sellest on möödunud 3 päeva või vähem, tuleb järgmine annus manustada esimesel võimalusel. Edasine annus tuleb manustada tavapärasel planeeritud ajal. Kui manustamata jäänud annusest on möödunud 4 päeva või enam, tuleb järgnev annus manustada järgmisel tavapärasel planeeritud ajal, annust ei tohi kahekordistada.

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Sarilumabi ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Sarilumabi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel, k.a patsientidel, kelle seroloogiline uuring näitab nakatumist B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega (vt lõik 4.4).

Eakad Annuse kohandamine patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Lapsed Sarilumabi süstli ja pen-süstli ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Subkutaanne. Süstekohta (kõht, reis ja õlavars) tuleb igal süstimisel vahetada. Sarilumabi ei tohi süstida nahapiirkonda, mis on hell, kahjustunud või esinevad verevalumid või armid.

Süstel ja pen-süstel Süstli või pen-süstli kogu sisu (1,14 ml) tuleb manustada nahaaluse süstena.

Süstli või pen-süstli korral võivad patsient või tema hooldaja sarilumabi ise süstida, kui arst nii otsustab. Enne kasutamist on vajalik patsiendi ja/või tema hooldaja põhjalik koolitus sarilumabi ettevalmistamise ja manustamise kohta.

Süstli või pen-süstli kasutamist lastel ei ole uuritud.

Täielikud juhised selle ravimpreparaadi manustamiseks on antud pakendi infolehes.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ägedad rasked infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tõsised infektsioonid

Ravi ajal sarilumabiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Eakate populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, mistõttu tuleb eakate ravimisel olla ettevaatlik.

Sarilumabi ei tohi manustada patsientidele, kellel on äge infektsioon, k.a lokaliseerunud infektsioonid. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda riski ja kasu suhet patsientidel, kellel on

krooniline või korduv infektsioon;
anamneesis tõsine või oportunistlik infektsioon;
HIV-infektsioon;
seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks;
olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga; või
elanud või reisinud endeemilise tuberkuloosi või endeemiliste mükooside piirkondades.

Ravi sarilumabiga tuleb katkestada, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon või oportunistlik infektsioon.Kui infektsioon on kontrolli all, võib tervishoiutöötaja äranägemisel taasalustada ravi sarilumabiga.

Patsiendile, kellel ravi ajal tekib infektsioon, peab kiiresti tegema ka täielikud diagnostilised uuringud, mis on asjakohased immuunpuudulikkusega patsientidel; tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi ning patsienti hoolikalt jälgida. Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja vahel surmaga lõppenud infektsioonidest, mille tekitajaks on bakterid, mükobakterid, invasiivsed seened, viirused või teised oportunistlikud patogeenid. Kõige sagedamini täheldatud tõsised infektsioonid sarilumabi kasutamisel reumatoidartriidiga patsientidel on muuhulgas pneumoonia ja tselluliit (vt lõik 4.8). Sarilumabiga

seoses on reumatoidartriidi ravi korral teatatud oportunistlike infektsioonidena muuhulgas tuberkuloosist, kandidoosist ja pneumotsüstiidist. Mõnel reumatoidartriidiga kaasuva tuberkuloosiga patsiendil täheldati pigem dissemineerunud kui paikseid infektsioone, enamus neist võtsid samaaegselt immunosupressante, nt metotreksaati (MTX) või kortikosteroide, mis võivad suurendada infektsioonide tekkeriski. Tuberkuloos Enne ravi alustamist sarilumabiga tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi riskitegurite ja uurida latentse infektsiooni suhtes. Latentse või aktiivse tuberkuloosiga patsiendid peavad saama standardset antimükobakteriaalset ravi enne ravi alustamist. Enne ravi alustamist peab kaaluma tuberkuloosivastast ravi patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja adekvaatne ravi ei ole tõendatud ning patsientidel, kelle uuring ei näita latentset tuberkuloosi, kuid kellel on tuberkuloosi riskitegurid. Tervishoiutöötajad peavad teadma valenegatiivsete naha tuberkuliini ja gamma-interferoon-TB vereanalüüsi tulemuste riski, eriti raskelt haigete või immuunpuudulikkusega patsientide puhul. Tuberkuloosivastase ravi kaalumisel võib olla vajalik konsulteerida tuberkuloosi ravis kogenud arstiga.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes, k.a patsiente, kelle ravieelne uuring ei näidanud latentse tuberkuloosi olemasolu.

Viiruse reaktivatsioon Immunosupressiivse bioloogilise ravi korral on teatatud viiruse reaktivatsioonist. Sarilumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud herpes zoster’i juhte (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes ei teatatud B-hepatiidi reaktivatsioonist, kuid reaktivatsiooniriskiga patsiente uuringusse ei kaasatud.

Laboratoorsed näitajad

Neutrofiilide arv Ravi sarilumabiga oli seotud sagedasema ANC langusega (vt lõik 4.8). ANC langusega ei kaasnenud infektsioonide, k.a tõsiste infektsioonide sagenemist.

Väikese neutrofiilide arvuga patsientidel, st ANC on väiksem kui 2 x 109/l, ei ole soovitatav alustada ravi sarilumabiga. Kui patsiendi ANC langeb < 0,5 x 109/l, on soovitatav ravi sarilumabiga lõpetada (vt lõik 4.2).
Neutrofiilide arv tuleb määrata 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist ja edaspidi vastavalt kliinilisele hinnangule. Annuse kohandamise soovitusi vastavalt ANC-le vt lõik 4.2.
Annuse kohandamist kaaludes tuleb arvestada ANC farmakodünaamikat ning lähtuda väärtustest annustamisintervalli lõpus (vt lõik 5.1).

Trombotsüütide arv Kliinilistes uuringutes on ravi sarilumabiga seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega. Trombotsüütide arvu langusega ei kaasnenud veritsusjuhte (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kelle trombotsüütide arv on väiksem kui 150 x 103/µl, ei ole soovitatav alustada ravi sarilumabiga. Kui patsiendi trombotsüütide arv langeb < 50 x 103/µl, tuleb ravi sarilumabiga lõpetada.
Trombotsüütide arv tuleb määrata 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist ja edaspidi vastavalt kliinilisele hinnangule. Annuse kohandamise soovitusi vastavalt trombotsüütide arvule vt lõik 4.2.

Maksaensüümid Ravi sarilumabiga oli seotud sagedasema transaminaaside aktiivsuse suurenemisega. Need suurenemised olid mööduvad ja ei põhjustanud kliiniliselt väljendunud maksakahjustust kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Nende suurenemiste suurenenud sagedust ja ulatust täheldati, kui sarilumabi kasutati kombinatsioonis potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega (nt MTX). Transaminaaside suurenenud aktiivsusega patsientidel, kellel alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) on enam kui 1,5 x ULN, ei ole soovitatav alustada ravi

sarilumabiga. Kui patsiendi ALAT aktiivsus suureneb > 5 x ULN, tuleb ravi sarilumabiga lõpetada (vt lõik 4.2). ALAT ja ASAT aktiivsust peab jälgima 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist ning pärast seda iga 3 kuu järel. Kliinilise näidustuse korral kaaluge teiste maksatalitluse laboratoorsete näitajate, nt bilirubiini määramist. Annuse kohandamise soovitusi vastavalt transaminaaside aktiivsuse suurenemisele vt lõik 4.2.

Lipiidide ainevahetuse häired Kroonilise põletikuga patsientidel võib lipiidide tase langeda. Ravi sarilumabiga oli seotud lipiidinäitajate suurenemisega, nagu LDL-kolesterool, HDL-kolesterool ja/või triglütseriidid (vt lõik 4.8). Lipiidinäitajaid tuleb hinnata ligikaudu 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist sarilumabiga ning seejärel ligikaudu 6-kuuliste intervallidega. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia ohjamise kliinilisele ravijuhendile.

Seedetrakti perforatsioon ja divertikuliit

Sarilumabiga seoses on teatatud seedetrakti perforatsiooni ja divertikuliidi juhtudest. Seedetrakti perforatsioonist on teatatud nii divertikuliidiga kui ka divertikuliidita patsientidel. Patsiente, kellel esinevad sümptomid, mis võivad viidata divertikuliidile, nagu kõhuvalu, seedetrakti hemorraagia ja/või seletamatud muutused sooleharjumustes koos palavikuga, tuleb kohe uurida, et varakult tuvastada divertikuliit, mis võib olla seotud seedetrakti perforatsiooniga. Sarilumabi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis soolehaavand või divertikuliit (vt lõik 4.8).

Pahaloomulised kasvajad

Ravi immunosupressantidega võib suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Sarilumabiga ravimise mõju pahaloomuliste kasvajate tekkele ei ole teada, kuid kliinilistes uuringutes on pahaloomulistest kasvajatest teatatud (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Sarilumabiga seoses on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kõige sagedasemad ülitundlikkusreaktsioonid olid süstekoha lööve, punetus ja urtikaaria. Patsientidele peab soovitama, et nad pöörduksid viivitamatult meditsiinilisse vastuvõttu, kui neil tekivad ülitundlikkusreaktsiooni mis tahes sümptomid. Anafülaksia või mõne teise ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel tuleb sarilumabi manustamine kohe lõpetada (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Aktiivse maksahaigusega või maksakahjustusega patsiente ei ole soovitatav sarilumabiga ravida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinide, k.a nõrgestatud elusvaktsiinide samaaegset kasutamist ravi ajal sarilumabiga tuleb vältida, sest kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Puuduvad andmed infektsioonide sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiiniga vaktsineeritud isikutelt sarilumabiga ravitavatele patsientidele. Enne ravi alustamist on soovitatav teostada kõigil patsientidel kõik immuniseerimised vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhenditele. Elusvaktsiini manustamise ja sarilumabiga ravi alustamise vaheline intervall peab olema vastavuses kehtiva vaktsineerimisjuhendi immunosupressiivseid aineid käsitleva osaga.

Kardiovaskulaarne risk

Reumatoidartriidiga patsientide kardiovaskulaarne risk on suurenenud ja riskifaktorite (nt hüpertensioon, hüperlipideemia) ohjamist tuleb käsitleda osana standardravist.

Polüsorbaat 20 (E 432) Ravimpreparaat sisaldab 2,28 mg polüsorbaat 20 süstelahuse ühes 1,14 ml-s, mis vastab 2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sarilumabi süsteemne saadavus koosmanustamisel MTXiga ei muutunud populatsiooni farmakokineetika analüüsi ja uuringutevahelise võrdluse põhjal. MTX süsteemse saadavuse muutus koosmanustamisel sarilumabiga ei ole ootuspärane; neid kliinilisi andmeid siiski ei kogutud. Sarilumabi ei ole uuritud kombinatsioonis Janus-kinaasi (JAK) inhibiitorite või bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega nagu tuumorinekroosifaktori (TNF) antagonistid.

Erinevad in vitro ja piiratud in vivo inimuuringud on näidanud, et tsütokiinid ja tsütokiinide modulaatorid võivad mõjutada spetsiifiliste tsütokroom P450 (CYP) ensüümide (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4) avaldumist ja aktiivsust ning võivad seetõttu muuta samaaegselt manustatud, nende ensüümide substraadiks olevate ravimite farmakokineetikat. Interleukiin-6 (IL-6) sisalduse suurenemine võib reumatoidartriidiga või reumaatilise polümüalgiaga patsientidel vähendada CYP aktiivsust ja seega tõsta ravimi taset, võrreldes reumatoidartriidita või reumaatilise polümüalgiata patsientidega. IL-6 vahendusel toimuva signaaledastuse blokaad IL-6Rα antagonistide, nt sarilumabi poolt võib ennistada IL-6 pärssiva toime ja taastada CYP aktiivsuse, viies ravimi kontsentratsiooni muutuseni.

IL-6 mõju moduleerimine CYP ensüümidele sarilumabi toimel võib olla kliiniliselt oluline kitsa terapeutilise indeksiga CYP substraatidele, kus annus on individuaalselt kohandatud. Pärast ravi alustamist või lõpetamist sarilumabiga tuleb patsientidel, keda ravitakse CYP substraadiks olevate ravimitega, jälgida ravitoimet (nt varfariin) või ravimpreparaadi kontsentratsiooni (nt teofülliin) ja vajadusel ravimpreparaadi annust individuaalselt korrigeerida.

Peab olema ettevaatlik, alustades ravi sarilumabiga patsientidel, kes saavad kaasuvat ravi CYP3A4 substraadiga (nt suukaudsed kontratseptiivid või statiinid), sest sarilumab võib kummutada IL-6 pärssiva toime ja taastada CYP3A4 aktiivsuse, vähendades CYP3A4 substraadi süsteemset saadavust ja aktiivsust (vt lõik 5.2). Sarilumabi koostoimeid teiste CYP substraatidega (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.5).

Rasedus

Sarilumabi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole andmeid või neid on ebapiisaval hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sarilumabi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui naise kliiniline seisund ei nõua ravi sarilumabiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas sarilumab eritub rinnapiima või imendub süsteemselt pärast manustamist. Sarilumabi eritumist loomade rinnapiima ei ole uuritud (vt lõik 5.3). IgG1 eritub rinnapiima, mistõttu peab otsustama, kas lõpetada imetamine või ravi sarilumabiga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed sarilumabi toime kohta inimese viljakusele. Loomkatsed ei näidanud meeste või naiste viljakuse kahjustumist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kevzara ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed reumatoidartriidiga (n=661) ja reumaatilise polümüalgiaga (n=59) patsientidel on neutropeenia (14,3%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (6,8%), ALAT aktiivsuse suurenemine (6,3%), kuseteede infektsioonid (5,3%) ja süstekoha erüteem (5,0%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed on infektsioonid (3,1%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis loetletud kõrvaltoimetest teatati kontrollitud kliinilistes uuringutes. Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete sagedusmääratlused on kokkuleppeliselt järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed reumatoidartriidi ja reumaatilise polümüalgiaga patsientidel MedRA organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia*

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpertriglütserideemia

Seedetrakti häired Harv Seedetrakti perforatsioon Maksa ja sapiteede häired Sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Üldised häired ja Sage Süstekoha erüteem manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha sügelus *Uuringus SAPHYR on reumaatilise polümüalgiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimed neutropeenia, leukopeenia ja süstekoha sügelus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reumatoidartriit Infektsioonid Platseeboga kontrollitud populatsioonis oli infektsioonide esinemissagedus 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 84,5 juhtu 100 patsient-aasta kohta, 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 81,0 juhtu 100 patsient-aasta kohta ning platseebo + HMR rühmas vastavalt 75,1 juhtu 100 patsient-aasta kohta. Kõige sagedamini teatatud infektsioonid (5% kuni 7% patsientidest) olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, kuseteede infektsioonid ja nasofarüngiit. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 4,3 juhtu 100 patsient-aasta kohta, 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 3,0 juhtu 100 patsient-aasta kohta ning platseebo + HMR rühmas vastavalt 3,1 juhtu 100 patsient-aasta kohta. Sarilumabi + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis oli infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus vastavalt 57,3 ja 3,4 juhtu 100 patsient-aasta kohta.

Kõige sagedamini täheldatud tõsised infektsioonid hõlmasid pneumooniat ja tselluliiti. On teatatud oportunistliku infektsiooni juhtudest (vt lõik 4.4).

Sarilumabi monoteraapia populatsiooni üldine infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli kooskõlas sarilumabi + HMR kombinatsioonravi populatsiooniga.

Seedetrakti perforatsioon Seedetrakti perforatsioonide juhtudest teatati nii divertikuliidiga kui ka divertikuliidita patsientidel. Enamik patsientidest, kellel tekkis seedetrakti perforatsioon, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd), kortikosteroidide või metotreksaadiga (MTX). Nende kaasuvate ravimpreparaatide panus gastrointestinaalse perforatsiooni kujunemisse võrreldes sarilumabiga ei ole teada (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid Platseeboga kontrollitud populatsioonis oli ülitundlikkusreaktsioonide tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal sarilumabiga ravitute hulgas suurem (200 mg rühmas 0,9%, 150 mg rühmas 0,5%) kui platseeboga (0,2%). Ülitundlikkuse tõttu ravi katkestamise esinemissagedus sarilumabi + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis ja sarilumabi monoravi populatsioonis oli kooskõlas platseebokontrolli populatsiooniga. Platseeboga kontrollitud populatsioonis teatati ülitundlikkusreaktsioonist tõsise kõrvaltoimena 0,2% patsientidest, kes said kombinatsioonravi 200 mg sarilumabiga iga 2 nädala järel + HMRiga, ning mitte kordagi kombinatsioonravi korral 150 mg sarilumabiga iga 2 nädala järel + HMRiga. Süstekoha reaktsioonid Platseeboga kontrollitud populatsioonis teatati süstekoha reaktsioonidest 200 mg sarilumabi rühmas 9,5% patsientidest, 150 mg sarilumabi rühmas 8% patsientidest ja platseeborühmas 1,4% patsientidest. Nende süstekoha reaktsioonide (k.a erüteem ja sügelus) raskusaste oli enamikul patsientidest kerge kuni mõõdukas (vastavalt 99,5%, 100% ja 100% 200 mg, 150 mg sarilumabi ja platseebo rühmas). Kaks sarilumabiga ravitud patsienti (0,2%) katkestasid ravi süstekoha reaktsioonide tõttu.

Laboratoorsed kõrvalekalded Laboratoorsete kõrvalekallete sageduste otseseks võrdlemiseks platseebo ja aktiivravi korral kasutati 0...12. nädala andmeid, sest see eelnes võimalusele minna üle platseebolt ravile sarilumabiga.

Neutrofiilide arv Neutrofiilide arvu langus alla 1 x 109/l tekkis 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 6,4% patsientidest ning 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 3,6% patsientidest, võrreldes mitte ühegi patsiendiga platseebo + HMR rühmas. Neutrofiilide arvu langus alla 0,5 x 109/l tekkis 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 0,8% patsientidest ning 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 0,6% patsientidest. Neutrofiilide absoluutarvu (ANC) langusega patsientidel oli raviskeemi kohandamise – sarilumabiga ravi

katkestamise või annuse vähendamise – tulemuseks ANC suurenemine või normaliseerumine (vt lõik 4.2). ANC vähenemine ei olnud seotud infektsioonide, k.a raskete infektsioonide sagenemisega. Sarilumabi + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis ja sarilumabi monoravi populatsioonis täheldatud neutrofiilide arvud olid kooskõlas nendega, mida täheldati platseeboga kontrollitud populatsioonis (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide arv Trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 x 103/ml tekkis 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 1,2% patsientidest ning 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 0,6% patsientidest, võrreldes mitte ühegi patsiendiga platseebo + HMR rühmas.

Sarilumabi + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis ja sarilumabi monoravi populatsioonis täheldatud trombotsüütide arvud olid kooskõlas nendega, mida täheldati platseeboga kontrollitud populatsioonis.

Trombotsüütide arvu langusega seoses ei olnud veritsusjuhte.

Maksaensüümid Maksaensüümide kõrvalekalded on kokku võetud tabelis 3. Maksaensüümide suurenenud aktiivsusega patsientidel oli raviskeemi kohandamise – sarilumabiga ravi katkestamise või annuse vähendamise – tulemuseks maksaensüümide aktiivsuse vähenemine või normaliseerumine (vt lõik 4.2). Need suurenemised ei olnud seotud otsese bilirubiini kliiniliselt olulise suurenemisega ega kliiniliselt avalduva hepatiidi või maksapuudulikkusega (vt lõik 4.4).

Tabel 3. Maksaensüümide kõrvalekallete esinemissagedus kontrolliga kliinilistes uuringutes

ASAT > 3 x ULN – 0% 1,2% 1,1% 1,1% 5 x ULN > 5 x ULN 0% 0,6% 0,2% 0% ALAT > 3 x ULN – 0,6% 3,2% 2,4% 1,9% 5 x ULN > 5 x ULN 0% 1,1% 0,8% 0,2%

Lipiidid Lipiidinäitajaid (LDL-kolesterool, HDL-kolesterool ja triglütseriidid) hinnati platseeboga kontrollitud populatsioonis esimest korda 4 nädalat pärast kombinatsioonravi alustamist sarilumab + HMRiga. 4. nädalal oli keskmine LDL suurenenud 14 mg/dl võrra, triglütseriidid keskmiselt 23 mg/dl võrra ja keskmine HDL 3 mg/dl võrra. Täiendavat suurenemist pärast neljandat nädalat ei täheldatud. Annuste vahel puudusid olulised erinevused.

Sarilumab + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis ja sarilumabi monoteraapia populatsioonis olid täheldatud lipiidinäitajad kooskõlas platseebokontrolliga populatsioonis täheldatutega. Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga populatsioonis tekkisid pahaloomulised kasvajad sarilumab + HMR kombinatsioonravi saanud patsientidel või platseebo + HMR kombinatsioonravi saanud patsientidel võrdsel määral (1,0 juhtu 100 patsient-aasta kohta).

Sarilumab + HMR kombinatsioonravi pikaajalise ohutuse populatsioonis ja sarilumabi monoteraapia populatsioonis oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus kooskõlas platseebokontrolliga populatsioonis täheldatuga. Immunogeensus Sarilumab võib olla immunogeenne nagu teisedki terapeutilised proteiinid.

Platseeboga kontrollitud populatsioonis leiti uuringus ravimivastased antikehad (anti-drug antibody, ADA) 200 mg sarilumabi + HMR rühmas 4,0% patsientidest, 150 mg sarilumabi + HMR rühmas 5,6% patsientidest ning platseebo + HMR rühmas 2,0% patsientidest. Neutraliseerivad antikehad leiti uuringus 1,0% patsientidest 200 mg sarilumabi rühmas, 1,6% patsientidest 150 mg sarilumabi rühmas ning 0,2% patsientidest platseeborühmas.

Sarilumabi monoteraapia populatsioonis olid tähelepanekud kooskõlas sarilumab + HMR populatsiooniga.

Ravimivastase antikeha (ADA) moodustumine võib mõjutada sarilumabi farmakokineetikat. Ei täheldatud korrelatsiooni ADAde tekke ja efektiivsuse kadumise või kõrvaltoimete vahel.

Reumaatiline polümüalgia Sarilumabi ohutust uuriti ühes III faasi uuringus (SAPHYR), milles osales 117 reumaatilise polümüalgiaga patsienti, kellest 59 said subkutaanselt 200 mg sarilumabi (vt lõik 5.1). Kogukestus patsiendiaastates sarilumabi reumaatilise polümüalgia populatsioonis oli 12-kuulises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 47,37 patsiendiaastat. Ohutusandmed on saadaval kuni 1 aasta kohta.

Infektsioonid Uuringus SAPHYR oli infektsioonidega patsientide osakaal väiksem 200 mg sarilumabi ja 14- nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas (37,3%), võrreldes platseebo ja 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmaga (50,0%). Tõsistest infektsioonidest teatati 3 (5,1%) patsiendil 200 mg sarilumabi ja 14-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas (kõik need olid bakteriaalsete infektsioonide juhud) ja 3 (5,2%) patsiendil platseebo ja 52-nädalase prednisooni annuse vähendamise rühmas (kõik need olid COVID-19 infektsiooni juhud).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Neutrofiilide arv Uuringus SAPHYR vähenes neutrofiilide arv alla 1 x 109/l 7 (12%) patsiendil sarilumabi rühmas, millest 2 (3,4%) olid tõsised (neutrofiilide arvu vähenemine alla 0,5 x 09/l).

Maksaensüümid Uuringus SAPHYR ei olnud ühelgi sarilumabiga ravitud patsiendil ALAT või ASAT üle 3 korra suurem kui normi ülemine piir (ULN). Platseeborühmas oli 2 patsiendil ALAT aktiivsuse suurenemine üle 3x ULN. Immunogeensus Nagu kõigi terapeutiliste valkude kasutamisel, võib ka sarilumabi puhul tekkida immunogeensus.

Reumaatilise polümüalgia populatsioonis ilmnes ühel (1,8%) patsiendil, keda raviti 200 mg sarilumabiga, püsiv ravimivastane antikeha (anti-drug antibody, ADA) vastus ja ühelgi platseeborühma patsiendil ADA vastust ei ilmnenud. Positiivne vastus neutraliseerivate antikehade testis tuvastati reumaatilise polümüalgiaga patsiendil, kellel oli ADA vastus 200 mg sarilumabi kasutamisel. ADA vähese esinemise tõttu ei ole nende antikehade mõju sarilumabi ohutusele ja/või efektiivsusele teada.

Lapsed

Sarilumabi süstli ja pen-süstli ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kevzara üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida, rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi vastavalt vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC14.

Toimemehhanism

Sarilumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG1 alatüüp), mis spetsiifiliselt seondub nii lahustuvate kui ka membraaniga seondunud IL6-retseptoritega (IL-6Rα) ja inhibeerib IL-6 poolt vahendatud signaale, hõlmates üldlevinud signaaliülekande glükoproteiini 130 (gp 130) ning signaaliülekande- ja aktivatsioonifaktorit transkriptsioon-3 (STAT-3).

Funktsionaalsetes, inimrakkudel põhinevates katsetes, milles mõõdeti STAT-3 inhibeerimist, blokeeris sarilumab IL-6 signaaliülekanderada üksnes IL-6 olemasolul.

IL-6 on pleiotroopne tsütokiin, mis stimuleerib mitmesuguseid rakuvastuseid, nagu proliferatsioon, diferentseerumine, elulemus ja apoptoos ning võib aktiveerida hepatotsüüte vabastama akuutse faasi valke, k.a C-reaktiivne valk (CRP) ja seerumi amüloid A. IL-6 suurenenud sisaldust on leitud reumatoidartriidiga (RA) ja polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga (pJIA) patsientide sünoviaalvedelikus ja see mängib olulist rolli RA ja pJIA mõlema sümptomi – patoloogilise põletiku ja liigeskahjustuse korral. IL-6 osaleb mitmesugustes füsioloogilistes protsessides, nagu T-rakkude, B- rakkude, monotsüütide ja osteoklastide migratsioon ja aktivatsioon, mis põhjustavad RA ja pJIA-ga patsientidel süsteemset põletikku, sünoviaalpõletikku ja luuerosiooni. Sarilumabi toime põletiku vähendamisel on seotud selliste laboratoorsete näitajate muutustega, nagu neutrofiilide absoluutarvu langus ja lipiidisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamilised toimed

Sarilumabi 200 mg ja 150 mg ühekordse annuse nahaaluse (s.c.) manustamise järgselt täheldati reumatoidartriidiga patsientidel C-reaktiivse valgu taseme kiiret langust. Tase langes normväärtuseni varakult, 4 päeva pärast ravi alustamist. Sarilumabi ühekordse annuse manustamise järgselt reumatoidartriidiga patsientidele langes neutrofiilide absoluutarv väikseimale tasemele 3 kuni 4 päevaga ja seejärel taastus lähteväärtuse suunas (vt lõik 4.4). Sarilumabi ravi tulemusel vähenesid fibrinogeeni ja amüloid A ning suurenesid hemoglobiini ja albumiini sisaldused seerumis. Sarilumabiga ravi reumaatilise polümüalgiaga patsientidel, kes võtavad 200 mg üks kord iga 2 nädala järel, avaldab aja jooksul PD biomarkerite profiilidele (CRP ja ANC) sarnast mõju võrreldes reumatoidartriidiga patsientidega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit (RA) Sarilumabi efektiivsust ja ohutust on hinnatud kolmes juhuslikustatud, topeltpimemeetodil kontrollitud mitmekeskuselises uuringus (MOBILITY ja TARGET olid platseeboga kontrollitud uuringud ja MONARCH oli toimiva võrdlusravimiga kontrollitud uuring) patsientidel vanuses üle 18 aasta, kellel oli diagnoositud mõõdukas kuni raske aktiivne reumatoidartriit vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (ACR) kriteeriumitele. Patsientidel oli algtasemel vähemasti 8 valulikku ja 6 turses liigest. Platseeboga kontrollitud uuringud MOBILITY hindas 1197 reumatoidartriidiga patsienti, kellel oli ebapiisav ravivastus metotreksaadile. Patsiendid said ravi 200 mg sarilumabi, 150 mg sarilumabi või platseeboga iga 2 nädala järel koos metotreksaadiga (MTX). Esmasteks tulemusnäitajateks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks ravivastusena ACR20, 16. nädalaks tervisehindamise küsimustiku puude indeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) muutuse võrreldes algtasemega ja 52. nädalaks van der Heijde modifitseeritud totaalse Sharp-skoori (van der Heijde- modified Total Sharp Score, mTSS) muutuse võrreldes algtasemega.

TARGET hindas 546 reumatoidartriidiga patsienti, kel oli ebapiisav ravivastus või talumatus ühele või mitmele TNF-α antagonistile. Patsiendid said ravi 200 mg sarilumabi, 150 mg sarilumabi või platseeboga iga 2 nädala järel koos traditsioonilise HMRiga (tHMR). Esmasteks tulemusnäitajateks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks ravivastusena ACR20 ja 12. nädalaks HAQ-DI muutuse võrreldes algtasemega.

Kliiniline ravivastus Tabelis 4 on näidatud sarilumabi ja HMRi kombinatsioonravi saanud patsientide osakaalud, kes saavutasid ACR20, ACR50 ja ACR70 uuringutes MOBILITY ja TARGET. Mõlemas uuringus saavutasid 24. nädalaks suurema ACR20, ACR50 ja ACR70 ravivastuse patsiendid, keda raviti 200 mg või 150 mg sarilumabiga kahe nädala järel koos HMRiga võrreldes platseeboga ravitud patsientidega. Need vastused püsisid avatud jätku-uuringus 3-aastase ravi jooksul.

Uuringus MOBILITY saavutas suurem osa patsiente, kes said ravi 200 mg või 150 mg Kevzara’ga iga 2 nädala järel koos metotreksaadiga, võrreldes platseebo ja metotreksaadiga ravitud patsientidega 52. nädalaks remissiooni, mis oli määratletud haiguse aktiivsuse skaala 28-C-reaktiivne valk (Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein, DAS28-CRP) skoorina < 2,6. Uuringu TARGET 24. nädala tulemused olid sarnased uuringu MOBILITY 52. nädala tulemustele (vt tabel 4).

Tabel 4. Platseebokontrolliga uuringutes MOBILITY ja TARGET kliiniline ravivastus 12., 24. ja

52. nädalal

12. nädal

DAS28-CRP remissioon (< 2,6) 4,8% 18,0% 23,1% 3,9% 17,1% 17,9% ACR20 34,7% 54,0% 64,9% 37,6% 54,1% 62,5% ACR50 12,3% 26,5% 36,3% 13,3% 30,4% 33,2% ACR70 4,0% 11,0% 17,5% 2,2% 13,8% 14,7%

24. nädal

DAS28-CRP remissioon (< 2,6) 10,1% 27,8% 34,1% 7,2% 24,9% 28,8% ACR20‡ 33,4% 58,0% 66,4% 33,7% 55,8% 60,9% ACR50 16,6% 37,0% 45,6% 18,2% 37,0% 40,8% ACR70 7,3% 19,8% 24,8% 7,2% 19.9% 16,3%

52. nädal

DAS28-CRP remissioon (< 2,6) 8,5% 31,0% ††† 34,1% ††† NA§ NA§ NA§ ACR20 31,7% 53,5% 58,6% ACR50 18,1% 40,0% 42,9% ACR70 9,0% 24,8% 26,8% Peamine kliiniline ravivastus¶ 3,0% 12,8% ††† 14,8% ††† *tHMR (tavaline haigust modifitseeriv ravim) uuringus TARGET hõlmas MTX, sulfasalasiini, leflunomiidi ja hüdroksüklorokviini † p-väärtus < 0,01 erinevus platseebost †† p-väärtus < 0,001 erinevus platseebost ††† p-väärtus < 0,0001 erinevus platseebost ‡ esmane tulemusnäitaja § NA= mittekohaldatav (not applicable), sest TARGET oli 24-nädalane uuring ¶ Peamine kliiniline ravivastus: ACR70 vähemalt 24 järjestikusel nädalalal 52-nädalase perioodi kestel Mõlemas, nii MOBILITY kui ka TARGET uuringus täheldati 2 nädalaga suuremat ACR20 ravivastust võrreldes platseeboga ja see püsis uuringu vältel (vt joonised 1 ja 2).

Joonis 1. Uuringu MOBILITY ACR20 ravivastuse protsent visiidi kohta

Joonis 2. Uuringu TARGET ACR20 ravivastuse protsent visiidi kohta

Tabelis 5 on näidatud ACR ravivastuse komponentide ravitulemused 24. nädalal uuringutes MOBILITY ja TARGET. Uuringus MOBILITY olid 52. nädala tulemused sarnased uuringu TARGET 24. nädala tulemustega.

Tabel 5. ACR skoori komponentide keskmised langused 24. nädalaks lähteväärtusega võrreldes

Platseebo Sarilumab Sarilumab Platseebo Sarilumab Sarilumab Komponent (N = 398) q2w* + q2w* + (N = 181) q2w*+ q2w* + (vahemik) Valulikud liigesed (0…68) Turses liigesed (0…66) Valu VAS† (0…100 mm) Arsti üldine VAS‡ (0…100 mm) Patsiendi üldine VAS‡ (0…100 mm) HAQ-DI (0…3) -0,43 -0,62††† -0,64††† -0,52 -0,60† -0,69†† C-reaktiivne valk -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06††† * q2w = iga 2 nädala järel ‡VAS = visuaalne analoogskaala (Visual analogue scale) †p-väärtus < 0,01 erinevus platseebost ††p-väärtus < 0,001 erinevus platseebost †††p-väärtus < 0,0001 erinevus platseebost Radiograafiline ravivastus Uuringus MOBILITY hinnati strukturaalset liigeskahjustust radiograafiliselt ja väljendati van der Heijde modifitseeritud totaalse Sharp-skoori (mTSS) ja tema komponentide, erosiooni skoori (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skoori (joint space narrowing score) muutusena 52. nädalal. Käte ja jalgade radiograafiad tehti algtasemel, 24. nädalal ja 52. nädalal ja hinnati sõltumatult vähemalt kahe hästikoolitatud spetsialisti poolt, kes ei teadnud ravirühma ja visiidi numbrit. Mõlemad sarilumabi + MTX annused olid paremad platseebo + MTXist mTSS muutuste osas võrreldes algtasemega 24. ja 52. nädalal (vt tabel 6). Sarilumabi rühmas teatati vähem nii erosiooni kui ka liigespilu kitsenemise skoori progressiooni võrreldes platseeborühmaga 24. ja 52. nädalal. Strukturaalse liigeskahjustuse radiograafiline progressioon oli sarilumabi + MTX kombinatsioonraviga oluliselt väiksem kui platseeboga. 55,6% patsientidest, kes said ravi sarilumabi 200 mg annusega, ja 47,8% patsientidest, kes said ravi sarilumabi 150 mg annusega, ei olnud strukturaalse liigeskahjustuse progressiooni (defineeritud kui TSS muutus null või vähem), võrreldes 38,7% platseeboravi saanud patsientidega 52. nädalal. 200 mg ja 150 mg sarilumabi + MTX pidurdas 52. nädalal strukturaalse liigeskahjustuse progressiooni vastavalt 91% ja 68%, võrreldes platseebo + MTXiga. Sarilumabi efektiivsus koos kaasuvalt manustatud HMRiga radiograafilise progressiooni pidurdamisel, mida hinnati osana esmastest tulemusnäitajatest uuringus MOBILITY 52. nädalal, püsis ravi alustamisest kuni kolm aastat.

Tabel 6. Keskmine radiograafiline muutus võrreldes algtasemega uuringus MOBILITY 24. ja

52. nädalal

Keskmine muutus 24. nädalal Modifitseeritud Sharp’i koguskoor (mTSS) Erosiooni skoor (0...280) 0,68 0,26† 0,02†† Liigespilu kitsenemise skoor 0,54 0,28 0,12† Keskmine muutus 52. nädalal Modifitseeritud Sharp’i koguskoor 2,78 0,90†† 0,25†† (mTSS) ‡ Erosiooni skoor (0…280) 1,46 0,42†† 0,05†† Liigespilu kitsenemise skoor 1,32 0,47† 0,20†† * q2w = iga 2 nädala järel † p-väärtus <0,001 ††p-väärtus <0,0001 ‡ esmane tulemusnäitaja Füüsilise funktsiooni ravivastus Uuringutes MOBILITY ja TARGET hinnati füüsilist funktsiooni ja puuet tervisehindamise küsimustiku puude indeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) abil. Patsientidel, kes said kombinatsioonravi 200 mg või 150 mg sarilumabiga iga 2 nädala järel koos HMRiga, paranes füüsiline funktsiooni lähteväärtus platseeboga võrreldes rohkem uuringutes MOBILITY ja TARGET vastavalt 16. ja 12. nädalal.

MOBILITY näitas füüsilise funktsiooni märkimisväärset paranemist, võrreldes platseeboga 16. nädalal mõõdetud HAQ-DI skooris (200 mg sarilumabi + MTX, 150 mg sarilumabi + MTX ja platseebo + MTX 2 nädala järel vastavalt -0,58; -0,54 ja -0,30). TARGET näitas füüsilise funktsiooni märkimisväärset paranemist võrreldes platseeboga 12. nädalal mõõdetud HAQ-DI skooris (200 mg sarilumabi + HMR, 150 mg sarilumabi + HMR ja platseebo + HMR 2 nädala järel vastavalt -0,49; -0,50 ja -0,29).

Uuringus MOBILITY mõõdetud HAQ-DI skooris püsis füüsilise funktsiooni paranemine kuni 52. nädalani (200 mg sarilumabi + MTX, 150 mg sarilumabi + MTX ja platseebo + MTX vastavalt -0,75; -0,71 ja -0,46).

Patsiendid, kelle raviks kasutati sarilumabi + MTX (200 mg ravirühmas 47,6% ja 150 mg ravirühmas 47,0%), saavutasid kliiniliselt olulise HAQ-DI paranemise (muutus võrreldes algtasemega ≥ 0,3 ühiku) 52. nädalaks võrreldes 26,1% platseebo + MTX rühmas.

Patsientide hinnatud ravitulemused Üldist terviseseisundit hinnati terviseküsimustiku lühivormiga (SF-36). Uuringutes MOBILITY ja TARGET näitasid patsiendid, kes kasutasid 200 mg sarilumabi + HMR 2 nädala järel või 150 mg sarilumabi + HMR 2 nädala järel, suuremat paranemist võrreldes algtasemega füüsilise tervise osa kokkuvõttes (physical component summary, PCS) ja mittehalvenemist vaimse tervise osa kokkuvõttes (mental component summary, MCS) kui platseebot + HMR kasutanud patsiendid 24. nädalal. Patsiendid, kes kasutasid 200 mg sarilumabi + HMR, hindasid võrreldes platseeboga suuremat paranemist järgmistes valdkondades: füüsiline funktsioneerimine, füüsilisest funktsioneerimisest tingitud rollipiirangud, kehaline valu, üldine terviseseisund, vitaalsus, sotsiaalne funktsioneerimine ja vaimne tervis.

Väsimust hinnati FACIT-väsimuse skaalal. Uuringutes MOBILITY ja TARGET oli patsientidel, kes said kombinatsioonravi sarilumabiga 200 mg iga 2 nädala järel + HMRiga või sarilumabiga 150 mg iga 2 nädala järel + HMRiga, paranemine lähteväärtusega võrreldes suurem kui platseebo + HMRiga ravitud patsientidel. Toimiva võrdlusravimiga kontrollitud uuring MONARCH oli 24 nädalat kestnud juhuslikustatud topeltpime- ja topeltpeitemeetodiga uuring, mis võrdles 200 mg sarilumabi monoteraapiat 40 mg adalimumabi monoteraapiaga manustatuna subkutaanselt iga 2 nädala järel mõõduka kuni raske reumatoidartriidiga 369 patsiendil, kellele MTX ravi oli sobimatu, k.a MTX talumatus või ebapiisav ravivastus.

Sarilumabi annus 200 mg vähendas haiguse aktiivsust ja parandas füüsilist funktsiooni paremini kui adalimumabi annus 40 mg; 24. nädalaks saavutas kliinilise remissiooni enam patsiente (vt tabel 7).

Ta bel 7. Uuringu MONARCH efektiivsusnäitajad

DAS28-ESR (esmane tulemusnäitaja) -2,20 (0,106) -3,28 (0,105) p-väärtus versus adalimumab < 0,0001 DAS28-ESR remissioon (< 2,6), n (%) 13 (7,0%) 49 (26,6%) p-väärtus versus adalimumab < 0,0001 ACR20 ravivastus, n (%) 108 (58,4%) 132 (71,7%) p-väärtus versus adalimumab 0,0074 ACR50 ravivastus, n (%) 55 (29,7%) 84 (45,7%) p-väärtus versus adalimumab 0,0017 ACR70 ravivastus, n (%) 22 (11,9%) 43 (23,4%) p-väärtus versus adalimumab 0,0036 HAQ-DI -0,43 (0,045) -0,61 (0,045) p-väärtus versus adalimumab 0,0037 * hõlmab patsiente, kellel annustamise sagedust suurendati 40 mg-ni igal nädalal ebapiisava ravivastuse tõttu. Reumaatiline polümüalgia Sarilumabi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (SAPHYR) 50-aastastel ja vanematel reumaatilise polümüalgiaga patsientidel, kes olid diagnoositud vastavalt American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR) klassifitseerimiskriteeriumitele. Patsientidel esines vähemalt üks ühemõtteline reumaatilise polümüalgia ägenemise episood, kui nad üritasid kortikosteroidide annust vähendada.

Uuringus SAPHYR randomiseeriti aktiivse reumaatilise polümüalgiaga patsiendid saama 200 mg sarilumabi iga kahe nädala järel koos eelmääratud 14-nädalase prednisooni annuse vähendamisega (n=60) või platseebot iga kahe nädala järel koos eelmääratud 52-nädalase prednisooni annuse vähendamisega (n=58). Üks patsient randomiseeriti, kuid teda ei ravitud 200 mg sarilumabi harus. Uuringu raviperioodi lõpetanud patsientide arv oli vastavalt 42 (70%) ja 36 (62,1%) sarilumabi rühmas ja platseeborühmas. Patsiendid, kellel esines haiguse ägenemist või kes ei suutnud järgida määratud prednisooni annuse vähendamise graafikut, võisid saada päästeravina kortikosteroide.

Prednisooni annuse vähendamised ravirühmades erinesid disainilt. Prednisoonile ekvivalentne kortikosteroidi kumulatiivne koguannus sarilumabi rühmas (mediaan 777 mg) oli platseeboga võrreldes madalam (mediaan 2044 mg).

Esmane tulemusnäitaja oli 52. nädalal püsiva remissiooniga patsientide osakaal. Püsiv remissioon määratleti kui haiguse remissiooni saavutamine hiljemalt 12. nädalal, haiguse ägenemise puudumine

12. nädalast kuni 52. nädalani, CRP püsiv vähenemine (kuni <10 mg/l) 12. nädalast kuni 52. nädalani ja edukas ravisoostumus prednisooni vähendamisel 12. nädalast kuni 52. nädalani. Muud tulemusnäitajad olid kortikosteroidide kumulatiivne koguannus 52 nädala jooksul, aeg reumaatilise polümüalgia esimese ägenemiseni ja patsientide teatatud tulemused. Kliiniline ravivastus Suurem osa sarilumabi rühma patsientidest saavutas püsiva remissiooni 52. nädalal võrreldes platseeborühmaga (p=0,0193). 52. nädalal saavutas suurem osa sarilumabi rühma patsientidest püsiva remissiooni tulemusnäitaja iga komponendi osas võrreldes platseeboga. Kortikosteroidi kumulatiivne annus 52-nädalase raviperioodi jooksul oli sarilumabi rühmas väiksem kui platseeborühmas (vt tabel 8).

Tabel 8: kliiniline ravivastus aktiivse reumaatilise polümüalgiaga täiskasvanutele (uuring SAPHYR)

Püsiv remissioon 52. nädalal Püsiva remissiooniga n (%) 6 (10,3) 17 (28,3) patsientide arv Proportsioonide erinevus (95% 18,0 (4,15, 0,0193 CI) vs. platseebo 31,82) Püsiva remissiooni komponendid

52. nädalal

Nähtude ja sümptomite n (%) 22 (37,9) 28 (46,7) NC† puudumine ning CRP < 10 mg/l (haiguse remissioon*) hiljemalt 12. nädalal Haiguse ägenemise n (%) 19 (32,8) 33 (55,0) NC puudumine‡ 12. nädalast kuni

52. nädalani

CRP püsiv vähenemine n (%) 26 (44,8) 40 (66,7) NC (< 10 mg/l) 12. nädalast 52. nädalani Edukas ravisoostumus n (%) 14 (24,1) 30 (50,0) NC prednisooni annuse vähendamisel 12. nädalast kuni 52. nädalani *Haiguse remissioon on defineeritud kui reumaatilise polümüalgia nähtude ja sümptomite taandumine ning CRP normaliseerumine (< 10 mg/l). †NC: (not calculated) ei ole arvutatud ‡Ägenemist defineeritakse kui aktiivsest reumaatilisest polümüalgiast tingitud nähtude ja sümptomite kordumist, mis nõuavad kortikosteroidi annuse suurendamist, või ESR-i tõusu, mis on tingitud aktiivsest reumaatilisest polümüalgiast ja kortikosteroidi annuse suurendamisest. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Kevzara’ga (sarilumab) läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta reumaatilise polümüalgia näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kevzara’ga (sarilumab) läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidi (k.a reumatoidartriit, spondüloartriit, psoriaatiline artriit ja juveniilne idiopaatiline artriit) näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Reumatoidartriit Sarilumabi farmakokineetikat on kirjeldatud 2186 reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendil, keda raviti sarilumabiga, k.a 751 patsienti, kelle raviannus oli 150 mg, ja 891 patsienti, kelle raviannus oli 200 mg subkutaanselt iga 2 nädala järel kuni 52 nädalat.

Imendumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on sarilumabi absoluutne biosaadavus pärast subkutaanselt manustamist hinnanguliselt 80%. Pärast ühekordset subkutaanselt annust oli täheldatud mediaanne t 2 kuni 4 päeva. Pärast 150 mg kuni 200 mg annuste korduvmanustamist iga kahe max nädala järel saavutati püsikontsentratsioon 12 kuni 16 nädalaga koos 2- kuni 3-kordse kuhjumisega, võrreldes ühekordse annusega. Annustamisskeemi 150 mg iga 2 nädala järel korral oli sarilumabi hinnatud keskmine (± standarddeviatsioon, SD) püsiseisundi AUC, C ja C vastavalt 210 ± 115 mg*ööpäevas/l; 6,95 ± 7,60 mg/l ja 20,4 ± 8,27 mg/l. Annustamisskeemi 200 mg iga 2 nädala järel korral oli sarilumabi hinnatud keskmine (± SD) püsiseisundi AUC, C ja C vastavalt 396 ± 194 mg*ööpäevas/l, 16,7 ± 13,5 mg/l ja 35,4 ± 13,9 mg/l. Kasutusuuringus oli sarilumabi ekspositsioon pärast 200 mg Q2W manustamist veidi kõrgem (C + 24...34%, AUC +7...21%) pärast pen-süstli kasutamist võrreldes süstliga. max (0-2w) Jaotumine Reumatoidartriidiga patsientidel oli püsiseisundis jaotusruumala 8,3 l.

Biotransformatsioon

Sarilumabi metaboolset rada ei ole iseloomustatud. Monoklonaalse antikehana laguneb sarilumab eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu mööda samalaadselt endogeense IgG-ga.

Eritumine

Sarilumab eritub paralleelselt mööda lineaarseid ja mittelineaarseid radu. Suuremate kontsentratsioonide korral toimub eliminatsioon valdavalt lineaarse mitteküllastuva proteolüütilise raja kaudu, kuid väiksemate kontsentratsioonide korral domineerib mittelineaarne küllastuv eliminatsioon toimesihtkoha vahendusel. Nende paralleelsete eliminatsiooniradade tulemusena on algne poolväärtusaeg 8...10 päeva ning püsikontsentratsioonis on efektiivne poolväärtusaeg hinnanguliselt 21 päeva. Pärast viimast püsikontsentratsiooni sarilumabi annustega 150 mg ja 200 mg on mediaanne aeg tuvastamatu kontsentratsioonini vastavalt 30 ja 49 päeva. Monoklonaalsed antikehad ei eritu neerude või maksa kaudu.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati farmakokineetilise süsteemse saadavuse suurenemist rohkem kui annusest sõltuval määral. Püsikontsentratsioonis suurenes annustamisintervallide vaheline süsteemne saadavus mõõdetuna AUC-na ligikaudu 2 korda koos 1,33-kordse kasvuga annuse suurendamisel 150 mg-lt 200 mg-ni iga kahe nädala järel.

Koostoimed CYP450 substraatidega

Simvastatiin on CYP3A4 ja OATP1B1 substraat. 17 reumatoidartriidiga patsiendil vähenes üks nädal pärast 200 mg sarilumabi ühekordset subkutaanset manustamist simvastatiini ja simvastatiinhappe süsteemne saadavus vastavalt 45% ja 36% (vt lõik 4.5). Reumaatiline polümüalgia

Subkutaanse sarilumabi farmakokineetilised omadused reumaatilise polümüalgiaga patsientidel määrati populatsiooni farmakokineetilise analüüsi abil, mis hõlmas väheseid C vaatlusi, mis koguti 58 reumaatilise polümüalgiaga patsiendilt, keda raviti 200 mg sarilumabi korduva subkutaanse manustamisega iga kahe nädala järel. Selle annustamisskeemi puhul olid sarilumabi hinnangulised keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC, C ja C vastavalt 551 ± 321 mg/ööpäev/l, 27,0 ± 21,5 mg/l ja 46,5 ± 23,0 mg/l. Farmakokineetiliste andmete analüüsid näitavad, et keskmine aeg tasakaaluseisundi saavutamiseks on reumaatilise polümüalgiaga patsientidel ligikaudu 24 nädalat. Pärast subkutaanset manustamist tekkis sarilumabi kuhjumine, mille akumulatsioonisuhe oli keskmise minimaalse kontsentratsiooni põhjal 5...6-kordne. Patsientide erirühmad Vanus, sugu, etniline kuuluvus ja kehakaal Täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientide (vanusevahemikus 18...88 aastat, 14% vanuses üle 65 aasta) populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus, sugu ja rass ei oma olulist mõju sarilumabi farmakokineetikale.

Kehakaal mõjutas sarilumabi farmakokineetikat täiskasvanud patsientidel. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) olid efektiivsed nii 150 mg kui 200 mg annused, patsientidel kehakaaluga > 100 kg oli terapeutiline kasu 200 mg annusega suurem.

Neerukahjustus Vormikohaseid uuringuid hindamaks neerukahjustuse mõju sarilumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta sarilumabi farmakokineetikat. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine nõutav. Raske neerukahjustusega patsiente ei ole uuritud.

Maksakahjustus Ametlikke uuringuid hindamaks maksakahjustuse mõju sarilumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Sarilumabi võimaliku kantserogeensuse tuvastamiseks ei ole teostatud pikaajalisi loomkatseid. IL-6Rα pärssimise tõendusmaterjali kaalukus osutab peamisel kasvajavastasele toimele, mida vahendavad mitmed mehhanismid valdavalt STAT-3 pärssimise kaudu. In vitro ja in vivo uuringud sarilumabiga, milles kasutati inimese kasvajarakuliine, näitasid STAT-3 aktiveerumise pärssimist ja tuumori kasvu pärssimist inimeste kasvajate ksenotransplantaatidega loommudelites.

Fertiilsusuuringud, mis teostati isaste ja emaste hiirtega, kasutades hiire IL-6Rα vastast hiire surrogaatantikeha, ei näidanud viljakuse langust.

Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse tõhustatud uuringus manustati tiinetele Cynomolgus makaakidele sarilumabi üks kord nädalas intravenoosselt alates varajasest tiinusest kuni loomuliku sünnituseni (ligikaudu 21 nädalat). Süsteemne saadavus emasloomal, mis oli ligikaudu 83 korda suurem süsteemsest saadavusest (AUC) inimesel pärast subkutaanseid annuseid 200 mg iga 2 nädala

järel, ei põhjustanud mingit mõju emale või embrüole-lootele. Sarilumabil ei olnud mõju tiinuse püsimisele või vastsündinute (hinnati kuni 1 kuu pärast sündi) kehakaalule, funktsionaalse või morfoloogilise arengu näitajatele, k.a skeleti hindamine, perifeerse vere lümfotsüütide immunofenotüpiseerimine ja mikroskoopiline hindamine. Sarilumabi tuvastati vastsündinute vereseerumis kuni 1 kuu. Sarilumabi eritumist Cynomolgus makaakide piima ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Arginiin Polüsorbaat 20 (E432) Sahharoos Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kevzara 150 mg süstelahus süstlis, Kevzara 150 mg süstelahus pen-süstlis, Kevzara 200 mg süstelahus süstlis ja Kevzara 200 mg süstelahus pen-süstlis

3 aastat

Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pen-süstlid ja süstlid sisaldavad 1,14 ml lahust süstlis (I tüüpi klaas), mis on varustatud roostevabast terasest nõelaga ja elastomeerist kolviga.

Kevzara 150 mg süstelahus süstlis

Ühekordselt kasutataval süstlil on stüreen-butadieeni elastomeerist nõelakate ja süstel on varustatud valge polüstüreenist kolvivarre ning heleoranži polüpropüleenist sõrmetoega.

Kevzara 200 mg süstelahus süstlis

Ühekordselt kasutataval süstlil on stüreen-butadieeni elastomeerist nõelakate ja süstel on varustatud valge polüstüreenist kolvivarre ning tumeoranži polüpropüleenist sõrmetoega.

Kevzara 150 mg süstelahus pen-süstlis

Süstli komponendid paiknevad ühekordselt kasutatavas pen-süstlis, millel on kollane nõelakate ja heleoranž kork. Kevzara 200 mg süstelahus pen-süstlis

Süstli komponendid paiknevad ühekordselt kasutatavas pen-süstlis, millel on kollane nõelakate ja tumeoranž kork.

Pakendi suurused:

1 süstel;
2 süstlit;
mitmikpakend, mis sisaldab 6 süstlit (3 pakendit kahe süstliga);
1 pen-süstel;
2 pen-süstlit;
mitmikpakend, mis sisaldab 6 pen-süstlit (3 pakendit kahe pen-süstliga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust kontrollida. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune, muutunud värvusega või sisaldab nähtavaid osakesi või mis tahes osa seadmest paistab olevat kahjustatud.

Enne Kevzara süstimist laske külmkapist välja võetud süstlil või pen-süstlil soojeneda toatemperatuurini (< 25°C), oodates 30 minutit süstli või 60 minutit pen-süstli puhul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Pärast kasutamist tuleb süstel või pen-süstel visata teravate asjade mahutisse ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/001 EU/1/17/1196/002 EU/1/17/1196/003 EU/1/17/1196/004 EU/1/17/1196/005 EU/1/17/1196/006 EU/1/17/1196/007 EU/1/17/1196/008 EU/1/17/1196/009 EU/1/17/1196/010 EU/1/17/1196/011 EU/1/17/1196/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kevzara 175 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kevzara 175 mg/ml süstelahus

Üks viaal sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

Sarilumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge, värvitu kuni kahvatukollane steriilne lahus, mille pH on ligikaudu 6,0.

Kevzara 175 mg/ml süstelahus

306...371 mmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Kevzara on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (pJIA; reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne polüartriit ja laienenud oligoartriit) raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel ravivastus eelnevale ravile tavapäraste sünteetiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav. Kevzara’t võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi selle seisundi diagnoosimises ja ravis, milleks see ravim on näidustatud (vt lõik 4.1). Patsientidele tuleb anda patsiendi kaart.

Annustamine

Soovitatav annus 2-aastastele ja vanematele patsientidele on 4 mg/kg subkutaanselt üks kord iga 2 nädala järel patsientidele kehakaaluga 10 kuni alla 30 kg või 3 mg/kg subkutaanselt üks kord iga 2 nädala järel patsientidele kehakaaluga 30 kg või rohkem.

Sarilumabi võib kasutada üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX).

Sarilumabi tuleb manustada subkutaanse süstina ja annus tuleb arvutada patsiendi kehakaalu (kg) alusel igal manustamiskorral. Annuse muutmine peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu pideval muutumisel aja jooksul (vt tabel 1). Sarilumabi saavate patsientide kehakaal peab olema vähemalt 10 kg.

Patsiendid, kes lähevad üle annuselt 4 mg/kg annusele 3 mg/kg, manustatuna üks kord iga 2 nädala järel Patsientidel, kes saavad algselt annust 4 mg/kg ja kes kaaluvad 27,5 kuni < 39,5 kg, tuleb säilitada süstemaht 0,65 ml, kuni patsient kaalub 39,5 kg. Kui patsiendi kehakaal on 39,5 kg, peab üle minema annusele 3 mg/kg (vt tabel 1).

Annuse piirang on 200 mg manustatuna üks kord iga 2 nädala järel patsientidele kehakaaluga 63 kg või rohkem.

Tabel 1: Sarilumabi subkutaansed annused, mis põhinevad kehakaalu vahemikul

Kehakaal (kg) Maht süsti kohta (ml) Patsiendid kehakaaluga 10 kuni alla 30 kg (4 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel) ≥ 10 ja < 12,5 0,25 ≥ 12,5 ja < 14,5 0,30 ≥ 14,5 ja < 16,5 0,35 ≥ 16,5 ja < 19 0,40 ≥ 19 ja < 21 0,45 ≥ 21 ja < 23,5 0,50 ≥ 23,5 ja < 25,5 0,55 ≥ 25,5 ja < 27,5 0,60 ≥ 27,5 ja < 30 0,65 30 kg või rohkem kaaluvad patsiendid (3 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel) ≥ 30 ja < 31 0,50 ≥ 31 ja < 34 0,55 ≥ 34 ja < 37 0,60 ≥ 37 ja < 39,5 0,65 ≥ 39,5 ja < 42,5 0,70 ≥ 42,5 ja < 45 0,75 ≥ 45 ja < 48,5 0,80 ≥ 48,5 ja < 51,5 0,85 ≥ 51,5 ja < 54,5 0,90 ≥ 54,5 ja < 57 0,95 ≥ 57 ja < 63 1,00 ≥ 63 1,1

Tabel 2. Soovitus neutropeenia, trombotsütopeenia või maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral pJIA ravis (vt lõigud 4.4 ja 4.8):

Väike neutrofiilide absoluutarv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku x 109/l) ANC > 1 Jätkata ravi sarilumabi sama annusega.

ANC ≥ 0,5...< 1 K atkestada ravi sarilumabiga kuni kliinilise seisundi hindamiseni. infektsiooniga või ilma ANC < 0,5 ilma

infektsioonita ANC < 0,5 seotud Lõpetada ravi sarilumabiga. infektsiooniga

Väike trombotsüütide arv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku x 103/µl) 50...100 Katkestada ravi sarilumabiga, kuni trombotsüüte on > 100 x 103/µl < 50 Lõpetada ravi sarilumabiga.

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Laboratoorne väärtus Soovitus ALAT) > 1...3 x normivahemiku Kaaluda samaaegselt manustatava metotreksaadi ja/või teiste ülempiir (ULN) ravimite kliiniliselt sobivat annuse kohandamist. ALAT > 3...5 x ULN Katkestada ravi sarilumabiga, kuni saavutatakse < 3 x ULN ALAT > 5 x ULN Lõpetada ravi sarilumabiga. Sarilumabi annuse vähendamist pJIA erirühmas ei ole uuritud. Sarilumabiga ravi jätkamise või katkestamise otsus peab põhinema konkreetse patsiendi meditsiinilisel hinnangul. Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava metoreksaadi annust ja/või muud ravi muuta või see lõpetada.

Ununenud annus

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Sarilumabi ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Annuse kohandamine patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Lapsed Sarilumabi ohutus ja efektiivsus alla 2 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Subkutaanne.

Süstekohta (kõht, reis ja õlavars) tuleb igal süstimisel vahetada. Sarilumabi ei tohi süstida nahapiirkonda, mis on hell, kahjustunud või esinevad verevalumid või armid.

Viaal Viaal on ette nähtud manustamiseks ainult tervishoiutöötaja poolt. 175 mg/ml viaal on kasutusvalmis süstelahus, mida ei ole vaja lahjendada. Annuse väljavõtmine viaalist toimub steriilse nõela ja süstla abil. Nõela ega süstalt ei tohi uuesti kasutada.

Sarilumabi viaali sisu ei tohi kanda teise sarilumabi viaali sisusse ega sellega segada. Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ägedad rasked infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tõsised infektsioonid

Sarilumabi ei tohi manustada patsientidele, kellel on äge infektsioon, k.a lokaliseerunud infektsioonid. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda riski ja kasu suhet patsientidel, kellel on

krooniline või korduv infektsioon;
anamneesis tõsine või oportunistlik infektsioon;
HIV-infektsioon;
seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks;
olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga; või
elanud või reisinud endeemilise tuberkuloosi või endeemiliste mükooside piirkondades.

Patsiendile, kellel ravi ajal tekib infektsioon, peab kiiresti tegema ka täielikud diagnostilised uuringud, mis on asjakohased immuunpuudulikkusega patsientidel; tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi ning patsienti hoolikalt jälgida. Patsientidel, kes saavad immunosupressiivseid aineid, sealhulgas sarilumabi reumatoidartriidi raviks, on teatatud tõsistest ja vahel surmaga lõppenud infektsioonidest, mille tekitajaks on bakterid, mükobakterid, invasiivsed seened, viirused või teised oportunistlikud patogeenid. Kõige sagedamini täheldatud tõsised infektsioonid sarilumabi kasutamisel reumatoidartriidiga patsientidel on muuhulgas

pneumoonia ja tselluliit (vt lõik 4.8). Sarilumabiga seoses on teatatud oportunistlike infektsioonidena muuhulgas tuberkuloosist, kandidoosist ja pneumotsüstiidist. Üksikjuhtudel täheldati patsientidel, kes võtsid sageli samaaegselt immunosupressante, nt metotreksaati või kortikosterode, pigem dissemineerunud kui paikseid infektsioone, mis lisaks reumatoidartriidile võivad neil suurendada infektsioonide tekkeriski. Tuberkuloos Enne ravi alustamist sarilumabiga tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi riskitegurite ja uurida latentse infektsiooni suhtes. Latentse või aktiivse tuberkuloosiga patsiendid peavad saama standardset antimükobakteriaalset ravi enne ravi alustamist. Enne ravi alustamist peab kaaluma tuberkuloosivastast ravi patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja adekvaatne ravi ei ole tõendatud ning patsientidel, kelle uuring ei näita latentset tuberkuloosi, kuid kellel on tuberkuloosi riskitegurid. Tervishoiutöötajad peavad teadma valenegatiivsete naha tuberkuliini ja gamma-interferoon-TB vereanalüüsi tulemuste riski, eriti raskelt haigete või immuunpuudulikkusega patsientide puhul. Tuberkuloosivastase ravi kaalumisel konsulteerida tuberkuloosi ravis kogenud arstiga.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes, k.a patsiente, kelle ravieelne uuring ei näidanud latentse tuberkuloosi olemasolu.

Laboratoorsed näitajad

Neutrofiilide arv Ravi sarilumabiga oli seotud sagedasema ANC langusega (vt lõik 4.8). ANC langusega ei kaasnenud infektsioonide, k.a tõsiste infektsioonide sagenemist.

Väikese neutrofiilide arvuga patsientidel, st ANC on väiksem kui 2 x 109/l, ei ole soovitatav alustada ravi sarilumabiga. Kui patsiendi ANC langeb < 0,5 x 109/l, on soovitatav ravi sarilumabiga lõpetada (vt lõik 4.2).
Neutrofiilide arv tuleb määrata 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist ja edaspidi vastavalt kliinilisele hinnangule. Annuse kohandamise soovitusi vastavalt ANC-le vt lõik 4.2.
Annuse kohandamist kaaludes tuleb arvestada ANC farmakodünaamikat ning lähtuda väärtustest annustamisintervalli lõpus (vt lõik 5.1).

Trombotsüütide arv Kliinilistes uuringutes on ravi sarilumabiga seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega. Trombotsüütide arvu langusega ei kaasnenud veritsusjuhte (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kelle trombotsüütide arv on väiksem kui 150 x 103/µl, ei ole soovitatav alustada ravi sarilumabiga. Kui patsiendi trombotsüütide arv langeb < 50 x 103/µl, tuleb ravi sarilumabiga lõpetada.
Trombotsüütide arv tuleb määrata 4 kuni 8 nädalat pärast ravi alustamist ja edaspidi vastavalt kliinilisele hinnangule. Annuse kohandamise soovitusi vastavalt trombotsüütide arvule vt lõik 4.2.

Seedetrakti perforatsioon ja divertikuliit

Sarilumabiga seoses on teatatud seedetrakti perforatsiooni ja divertikuliidi juhtudest. Seedetrakti perforatsioonist on teatatud nii divertikuliidiga kui ka divertikuliidita patsientidel. Patsiente, kellel esinevad sümptomid, mis võivad viidata divertikuliidile, nagu kõhuvalu, seedetrakti hemorraagia ja/või seletamatud muutused sooleharjumustes koos palavikuga, tuleb koheselt uurida, et varakult tuvastada divertikuliit, mis võib olla seotud seedetrakti perforatsiooniga. Sarilumabi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis soolehaavand või divertikuliit (vt lõik 4.8).

Pahaloomulised kasvajad

Ülitundlikkusreaktsioonid

Maksakahjustus Aktiivse maksahaigusega või maksakahjustusega patsiente ei ole soovitatav sarilumabiga ravida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinide, k.a nõrgestatud elusvaktsiinide samaaegset kasutamist ravi ajal sarilumabiga tuleb vältida, sest kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Puuduvad andmed infektsioonide sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiiniga vaktsineeritud isikutelt sarilumabiga ravitavatele patsientidele. Enne ravi alustamist on soovitatav, et kõigil patsientidel oleksid kõik immuniseerimised ajakohastatud vastavalt kehtivatele immuniseerimissuunistele. Elusvaktsiini manustamise ja sarilumabiga ravi alustamise vaheline intervall peab olema vastavuses kehtiva vaktsineerimisjuhendi immunosupressiivseid aineid käsitleva osaga.

Kardiovaskulaarne risk

Reumatoidartriidiga patsientide kardiovaskulaarne risk on suurenenud ja riskifaktorite (nt hüpertensioon, hüperlipideemia) ohjamist tuleb käsitleda osana standardravist.

Polüsorbaat 20 (E 432) Ravimpreparaat sisaldab 2,28 mg polüsorbaat 20 süstelahuse ühes 1,14 ml-s, mis vastab 2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Erinevad in vitro ja piiratud in vivo inimuuringud on näidanud, et tsütokiinid ja tsütokiinide modulaatorid võivad mõjutada spetsiifiliste tsütokroom P450 (CYP) ensüümide (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4) avaldumist ja aktiivsust ning võivad seetõttu muuta samaaegselt manustatud, nende ensüümide substraadiks olevate ravimite farmakokineetikat. Interleukiin-6 (IL-6) sisalduse suurenemine võib reumatoidartriidiga patsientidel vähendada CYP aktiivsust ja seega tõsta ravimi taset, võrreldes reumatoidartriidita patsientidega. IL-6 vahendusel toimuva signaaledastuse blokaad IL-6Rα antagonistide, nt sarilumabi poolt võib ennistada IL-6 pärssiva toime ja taastada CYP aktiivsuse, viies ravimi kontsentratsiooni muutuseni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.5). Rasedus

Sarilumabi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole andmeid või neid on ebapiisaval hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sarilumabi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on vajalik ravi sarilumabiga.

Imetamine

Fertiilsus

Puuduvad andmed sarilumabi toime kohta inimese viljakusele. Loomkatsed ei näidanud meeste või naiste viljakuse kahjustumist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kevzara ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid nasofarüngiit (36,6%), neutropeenia (31,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (14,0%), süstekoha erüteem (9,7%), farüngiit (9,7%) ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (9,7%).

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis põhjustas sarilumabiga ravi püsiva katkestamise, oli neutropeenia (5,4%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis loetletud kõrvaltoimetest on teatatud kliinilises uuringus. Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete sagedusmääratlused on kokkuleppeliselt järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed pJIA-ga patsientidel, kellele manustati vähemalt üks sarilumabi soovitatav annus

MedRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia† Maksa ja sapiteede häired Sage Alaniini aminotransferaasi Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Süstekoha reaktsioon†† reaktsioonid * Hõlmab ülemiste hingamisteede infektsiooni ja ülemiste hingamisteede viirusnakkust ‡ Hõlmab nasofarüngiiti ja farüngiiti † Hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist †† Sealhulgas süstekoha erüteem, süstekoha kihelus, süstekoha turse, verevalumid süstekohas, põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon, süstekoha urtikaaria, süstekoha soojenemine

Infektsioonid pJIA uuringus oli infektsioonide esinemissagedus 146,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini täheldatud infektsioonid olid nasofarüngiit (36,6%) ja ülemiste hingamisteede

infektsioonid (upper respiratory tract infections, URTI) (14,0%). Enamik nasofarüngiidi ja URTI juhtudest olid kerged. Süstekoha reaktsioonid pJIA uuringus esines süstekoha reaktsioone (injection site reactions, ISR) 13 (14,0%) patsiendil ja kõige sagedamini teatatud ISR oli süstekoha erüteem (9,7%). Enamik neist juhtudest olid kerged ja ükski ISR ei nõudnud patsiendi ravi katkestamist ega annuse muutmist.

Laboratoorsed kõrvalekalded Neutrofiilide arv pJIA uuringus vähenes neutrofiilide arv alla 1 x 109/l 10/52 (19,2%) patsiendil kehakaaluga ≥ 30 kg ja 20/41 (48,8%) patsiendil kehakaaluga 10 kuni < 30 kg. Neutrofiilide arvu vähenemise sagedus oli suurem kuni 12. nädalani. ANC vähenemist ei seostatud infektsioonide, sealhulgas tõsiste infektsioonide esinemisega.

Monotsüütide arv pJIA uuringus vähenes monotsüütide arv 4 (4,3%) patsiendil ning see oli kerge ja mittetõsine.

Maksaensüümid pJIA uuringus oli ühel (1,1%) patsiendil ALAT rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). ALAT tõus oli kokkuvõttes üheksal (9,7%) patsiendil ja enamikul olid see kerge ja kõikidel mittetõsine.

Lipiidid pJIA uuringus täheldati ühel (1,1%) patsiendil triglütseriidide taset ≥ 150 mg/dl (1 x ULN). Kokku kolmel (3,2%) patsiendil oli triglütseriidide taseme tõus ning kõik olid raskusastmelt kerged ja mittetõsised. Kogu 156-nädalase raviperioodi jooksul ei täheldatud olulisi muutusi keskmises LDL-is, HDL-is ega üldkolesteroolis.

Immunogeensus pJIA erirühmas ilmnes 3 (4,3%) soovitatava annusega ravitud patsiendil ravimivastase antikeha (ADA) vastus. Neutraliseerivad antikehad tuvastati ühel ADA vastusega pJIA-ga patsiendil. Ravimivastaste antikehade vähese esinemise tõttu ei ole antikehade mõju sarilumabi ohutusele ja/või efektiivsusele teada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Kevzara üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida, rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi vastavalt vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC14.

Toimemehhanism

Sarilumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG1 alatüüp), mis spetsiifiliselt seondub nii lahustuvate kui ka membraaniga seondunud IL6-retseptoritega (IL-6Rα) ja inhibeerib IL-6 poolt

vahendatud signaale, hõlmates üldlevinud signaaliülekande glükoproteiini 130 (gp 130) ning signaaliülekande- ja aktivatsioonifaktorit transkriptsioon-3 (STAT-3). Funktsionaalsetes, inimrakkudel põhinevates katsetes, milles mõõdeti STAT-3 inhibeerimist, blokeeris sarilumab IL-6 signaaliülekanderada üksnes IL-6 olemasolul.

Sarilumabi toime põletiku vähendamisel on seotud selliste laboratoorsete näitajate muutustega, nagu neutrofiilide absoluutarvu langus ja lipiidisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamilised toimed

Sarilumabi 200 mg ja 150 mg ühekordse annuse nahaaluse (s.c.) manustamise järgselt täheldati reumatoidartriidiga patsientidel C-reaktiivse valgu taseme kiiret langust. Tase langes normväärtuseni varakult, 4 päeva pärast ravi alustamist. Sarilumabi ühekordse annuse manustamise järgselt reumatoidartriidiga patsientidele langes neutrofiilide absoluutarv väikseimale tasemele 3 kuni 4 päevaga ja seejärel taastus lähteväärtuse suunas (vt lõik 4.4). Sarilumabi ravi tulemusel vähenesid fibrinogeeni ja amüloid A ning suurenesid hemoglobiini ja albumiini sisaldused seerumis. pJIA-ga patsientidel täheldati pärast sarilumabi manustamist CRP, erütrotsüütide settimise kiiruse (ESR) ja neutrofiilide arvu langust.

Kliiniline efektiivsus

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

Toetavaid efektiivsus- ja ohutusandmeid hinnati mitmekeskuselises avatud kahefaasilises uuringus 2...17-aastastel polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga (pJIA), mis oli diagnoositud vastavalt American College Rheumatology (ACR) klassifikatsioonikriteeriumitele, patsientidel. kellel oli ebapiisav ravivastus praegusele ravile. See uuring jagati annusevahemiku leidmise osaks ja kinnitavaks osaks. Annusevahemiku leidmise osa 12-nädalase põhiravi faasis uuriti kolme annust. Pärast annuse valimist kaasati 42 patsienti kehakaaluga ≥ 30 kg (rühm A), kes said soovitatavat annust [3 mg/kg iga 2 nädala järel (q2w) ja 31 patsienti kehakaaluga ≥ 10 kg ja < 30 kg, keda raviti 4 mg/kg iga 2 nädala järel (rühm B). Kokku raviti 101 patsienti, sealhulgas 73 patsienti, kes said uuringu algusest alates soovitatavat annustamisskeemi, ja 20 patsienti, kelle annus muudeti soovitatavale annusele uuringu ajal. Sarilumabi efektiivsus pJIA-ga lastel põhineb farmakokineetilisel (PK) ekstrapoleerimisel ja sarilumabi tõestatud efektiivsusel reumatoidartriidiga patsientidel. Ekstrapoleerimist toetab ka efektiivsuse hindamine, mis viidi läbi ja põhineb JIA ACR 70 ja 90 ravivastuse määral, juveniilse artriidi haiguse aktiivsuse skoori-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) muutusel võrreldes ravieelsega ja kliinilise remissiooniga patsientide osakaalul. Efektiivsust hinnati kuni 48 nädalat 73 patsiendil, kes said soovitatavat annust alates uuringu algusest.

Nendest 73 patsiendist olid ravieelne haiguse kestuse mediaan ja JADAS-27 vastavalt 2,48 aastat ja 22,73 aastat. Enne uuringut oli 84,9% patsientidest saanud vähemalt ühte sünteetilist haigust modifitseerivat antireumaatilist ravimit (peamiselt MTX), 13,7% olid saanud süsteemseid glükokortikoide ja 19,2% oli eelnevalt ravitud bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (peamiselt TNFi). Ravitud patsientidel esinesid JIA alatüübid, mille hulka kuulusid haiguse

alguses reumatoidfaktor-positiivne (17,8%), negatiivne polüartikulaarne JIA (65,8%) või laienenud oligoartikulaarne JIA (16,4%). Kliiniline ravivastus JIA ACR vastuseid täheldati juba 2. nädalal. JIA ACR 70 ravivastusega patsientide osakaal oli 12. ja 48. nädalal vastavalt 76,7% ja 87,7% ning JIA ACR 90 ravivastuse määr oli 12. ja 48. nädalal vastavalt 42,5% ja 69,9%.

JADAS-27 CRP muutus ravieelsega võrreldes oli soovitatavat annust kasutavatel patsientidel 12. nädalal -17,46 ja 48. nädalal -20,75. 48. nädalal oli 51,6% soovitatavat annust saanud patsientidest remissioonis (inaktiivne haigus Wallace’i kriteeriumide järgi 6 järjestikuse kuu jooksul).

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA) Sarilumabi farmakokineetikat pJIA-ga patsientidel iseloomustati vaatlus- ja populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga, mis hõlmas 101 pediaatrilist patsienti vanuses 2...17 aastat, keda raviti korduvate sarilumabi nahaaluste annustega.

Iga 2 nädala järel manustatud 3 mg/kg sarilumabi (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg) puhul olid sarilumabi hinnangulised keskmised (±SD) püsiseisundi AUC, C ja C populatsiooni PK analüüsi järgi vastavalt 294 ± 148 mg ööpäevas/l, 9,84 ± 6,35 mg/l ja 29,2 ± 15,0 mg/l. Iga 2 nädala järel manustatud 4 mg/kg sarilumabi (patsiendid kehakaaluga 10 kuni < 30 kg) puhul olid sarilumabi hinnangulised keskmised (± SD) püsiseisundi AUC, C ja C populatsiooni PK analüüsi järgi vastavalt 375 ± 102 mg ööpäevas/l, 14,5 ± 8,56 mg/l ja 37,3 ± 8,10 mg/l. Kooskõlas RA-ga täiskasvanud patsientidega eritub sarilumab paralleelsete lineaarsete ja mittelineaarsete radade kaudu; pJIA-ga patsientidel on nende paralleelsete eliminatsiooniteede tõttu esialgne poolväärtusaeg 5...7 päeva. Püsiseisundi saavutamise aeg oli ligikaudu 10 nädalat pikem võrreldes RA-ga täiskasvanud patsientidega. Pärast subkutaanset manustamist 48. nädalal oli akumulatsioonisuhe ligikaudu 5-kordne, võttes aluseks täheldatud keskmised minimaalsed kontsentratsioonid (11,6 mg/l ja 14,2 mg/l), võrreldes ühekordse annusega ekspositsiooniga (2,24 mg/l ja 3,10 mg/l) vastavalt annuste 3 ja 4 mg/kg q2w korral. Püsiseisundi kontsentratsioonid jäid samasse ekspositsioonide vahemikku, mis RA-ga täiskasvanud patsientidel pärast annuse 200 mg iga 2 nädala järel manustamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsusuuringud, mis teostati isaste ja emaste hiirtega, kasutades hiire IL-6Rα vastast hiire surrogaatantikeha, ei näidanud viljakuse langust. Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse tõhustatud uuringus manustati tiinetele Cynomolgus makaakidele sarilumabi üks kord nädalas intravenoosselt alates varajasest tiinusest kuni loomuliku sünnituseni (ligikaudu 21 nädalat). Süsteemne saadavus emasloomal, mis oli ligikaudu 83 korda suurem süsteemsest saadavusest (AUC) inimesel pärast subkutaanseid annuseid 200 mg iga 2 nädala järel, ei põhjustanud mingit mõju emale või embrüole-lootele. Sarilumabil ei olnud mõju tiinuse püsimisele või vastsündinute (hinnati kuni 1 kuu pärast sündi) kehakaalule, funktsionaalse või morfoloogilise arengu näitajatele, k.a skeleti hindamine, perifeerse vere lümfotsüütide immunofenotüpiseerimine ja mikroskoopiline hindamine. Sarilumabi tuvastati vastsündinute vereseerumis kuni 1 kuu. Sarilumabi eritumist Cynomolgus makaakide piima ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Arginiin Polüsorbaat 20 (E432) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kevzara 175 mg/ml süstelahus

3 aastat

Pärast külmkapist välja võtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kevzara 175 mg/ml süstelahus Viaal (I tüüpi klaasist), mis sisaldab 1,14 ml lahust, on suletud ETFE-katteda bromobutüülkorgiga ja pressitud äratõmmatava korgiga alumiiniumkattega.

Pakendi suurused:

2 viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust kontrollida. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune, muutunud värvusega või sisaldab nähtavaid osakesi või mis tahes osa seadmest paistab olevat kahjustatud. Iga viaal sisaldab ületäidet, et tagada piisav ekstraheeritav maht.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Pärast kasutamist tuleb süstal viaali jaoks visata teravate asjade mahutisse ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Regeneron Pharmaceuticals Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer 12144 Ameerika Ühendriigid

Sanofi Winthrop Industrie 9 quai Jules Guesde 94403 Vitry-sur-Seine Cedex Prantsusmaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Sanofi Winthrop Industrie Boulevard Industriel, Zone Industrielle Le Trait, 76580 Prantsusmaa

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brueningstrasse 50 Industriepark Hochst 65926 Frankfurt am Main Saksamaa

Genzyme Ireland Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Kevzara turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima patsiendi kaardi sisu ja vormi, k.a teabeedastusmeetodi ja -viisi ning programmi kõik teised aspektid.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Kevzara’t turustatakse, omavad kõik tervishoiutöötajad, kes võivad Kevzara’t välja kirjutada, ligipääsu patsiendi kaardile.

Patsiendi kaart peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

hoiatussõnum tervishoiutöötajatele, kes patsienti ükskõik mis ajal ravivad, k.a erakorralises olukorras, et patsient saab ravi Kevzara’ga;
ravi Kevzara’ga võib suurendada tõsiste infektsioonide, neutropeenia ja soole perforatsiooni riski;
teavitada patsiente ja/või vanemaid/hooldajaid tõsiste infektsioonide või seedetrakti perforatsiooni tunnustest või sümptomitest, mille esinemisel tuleb viivitamatult pöörduda tervishoiutöötaja poole;
ravimi väljakirjutaja kontaktandmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20 (E432), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 1 süstel 2 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/009 1 süstel EU/1/17/1196/001 2 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus Mitmikpakend: 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/002 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP ilma sinise raamita – 2 SÜSTLIT (MITMIKPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 2 süstlit. Osa mitmikpakendist, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: …/.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/002 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

KEVZARA 150 mg süstelahus sarilumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,14 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20 (E432), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 1 süstel 2 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/010 1 süstel EU/1/17/1196/003 2 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus Mitmikpakend: 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/004 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP ilma sinise raamita – 2 SÜSTLIT (MITMIKPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 2 süstlit. Osa mitmikpakendist, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/004 6 süstlit (3 pakendit 2 süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

KEVZARA 200 mg süstelahus sarilumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,14 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20 (E432), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 1 pen-süstel 2 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/011 1 pen-süstel EU/1/17/1196/005 2 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus Mitmikpakend: 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/006 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP ilma sinise raamita – 2 PEN-SÜSTLIT (MITMIKPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 150 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 150 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (131,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 2 pen-süstlit. Osa mitmikpakendist, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/006 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 150 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

KEVZARA 150 mg süstelahus sarilumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,14 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20 (E432), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 1 pen-süstel 2 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1196/012 1 pen-süstel EU/1/17/1196/007 2 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus Mitmikpakend: 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/008 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP ilma sinise raamita – 2 PEN-SÜSTLIT (MITMIKPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 200 mg süstelahus pen-süstlis sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süstelahus 2 pen-süstlit. Osa mitmikpakendist, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../... Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1196/008 6 pen-süstlit (3 pakendit 2 pen-süstliga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kevzara 200 mg pen-süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

KEVZARA 200 mg süstelahus sarilumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,14 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP – VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KEVZARA 175 mg/ml süstelahus sarilumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200 mg sarilumabi 1,14 ml lahuses (175 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, arginiin, polüsorbaat 20 E 432, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

200 mg/1,14 ml süstelahus 2 viaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Kevzara manustada 14 päeva jooksul ja säilitada temperatuuril kuni 25 °C. Külmkapist väljavõtmise kuupäev: .../.../...

Kevzara - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

52. nädalal

12. nädal

24. nädal

52. nädal

52. nädalal

52. nädalal

52. nädalani

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED