Janumet

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Janumet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg sitagliptiini (fosfaatmonohüdraadina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kapslikujuline, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud kiri „515”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

II tüüpi diabeediga patsientidele:

Janumet on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli

saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega

saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja

metformiini kombinatsiooniga.

Janumet on näidustatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks

dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja

sulfonüüluureaga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

Janumet on näidustatud kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud

retseptor gamma (PPARγ )agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele,

kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARγ agonistiga ei ole saavutatud

veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

Janumet on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos

dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult

stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat

vähenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Janumet’i annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja

talutavusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud

veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat

vähenemist, peab Janumet’i tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda päevas

(ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse Janumet’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi

preparaatidena

Patsientidel, kes viiakse Janumet’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi

preparaatidena, peab Janumet-ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses

metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Janumet’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Janumet’i kasutatakse

kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine,

vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses

metformiini ja PPARγ agonisti, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Janumet’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas

annuses metformiini, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Janumet’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Janumet’i kasutatakse

kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks

hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on Janumet saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg

sitagliptiini ja 850 mg või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama energiapiirangutega dieeti.

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Janumet’i ei tohi kasutada keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini

kliirens < 60 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus

Janumet’i ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel Janumet’i

kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga

seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sitagliptiini kasutamise kohta

> 75-aastastel patsientidel saadud ohutusandmed on piiratud, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Lapsed

Janumet’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise

tõttu.

Manustamisviis

Janumet’i manustatakse kaks korda päevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud

seedetrakti kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Janumet on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8);

- diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline prekooma;

- keskmise raskusega ja raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.4);

- ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:

- dehüdratsioon,

- raskekujuline infektsioon,

- šokk,

- jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);

- äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks:

- südame- või hingamispuudulikkus,

- hiljuti põetud müokardiinfarkt,

- šokk;

- maksakahjustus;

- äge alkoholimürgistus, alkoholism;

- imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Janumet’i ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientidel ja ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi

raviks.

Pankreatiit

Müügiloa saamise järgselt on spontaanselt teatatud kõrvaltoimena tekkinud ägeda pankreatiidi

juhtudest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv

tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava ravi

toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise

pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Janumet’i ja teiste

kahtlustatavate ravimpreparaatide kasutamine.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine (suur suremus kohese ravi puudumisel)

ainevahetushäire, mis võib olla tingitud metformiini kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel

kirjeldatud laktatsidoosi juhud on esinenud peamiselt väljendunud neerupuudulikkusega

diabeedihaigetel. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates ka teisi kaasuvaid

riskifaktoreid, nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline nälgus, liigne alkoholi

tarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid.

Diagnoos

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.

Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, plasma laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning

suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb

ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt lõik 4.9).

Neerufunktsioon

Metformiin ja sitagliptiin erituvad olulisel määral neerude kaudu. Metformiiniga seotud laktatsidoosi

esinemissagedus suureneb neerufunktsiooni häire raskusastme kasvades, seetõttu tuleb regulaarselt

määrata seerumi kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normivahemiku

ülempiiril või sellest kõrgem, ning samuti eakatel patsientidel.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on

vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või

mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga (MSPVA) ravi alustamisel.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad Janumet’i kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht

hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse

vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi müügiletuleku järgselt kirjeldatud tõsiseid

ülitundlikkusreaktsioone. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh

Stevens-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast

sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui esineb

ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, lõpetada Janumet-ravi, hinnata muid võimalikke

ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).

Operatsioon

Kuna Janumet sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist

operatsiooni üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias. Janumet’i manustamist ei tohi tavaliselt uuesti

alustada enne 48 tunni möödumist operatsioonist. Ravi tohib taasalustada alles pärast seda, kui

neerufunktsiooni on uuesti kontrollitud ning see on normaalne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada

neerupuudulikkust, mida on seostatud laktatsidoosi tekkega metformiini kasutavatel patsientidel.

Seetõttu tuleb Janumet ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48

tunni möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt

lõik 4.5).

Eelnevalt ravile allunud II tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus

Eelnevalt hästi Janumet-ravile allunud II tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed

kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb

kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide

ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini

sisalduse määramist. Ükskõik kumba nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb Janumet-ravi

otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda päevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda päevas) korduvate

annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika

II tüüpi diabeediga patsientidel.

Janumet’iga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised

uuringud läbi viidud Janumet’is sisalduvate toimeainete, sitagliptiini ja metformiiniga.

Preparaadi metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva nälguse,

alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt lõik 4.4).

Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla

koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme terve

vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda päevas toimel

suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%. Seetõttu peab hoolikalt

jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja

diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid

katioonaktiivseid ravimeid.

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada

neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht. Seetõttu tuleb

Janumet ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel

uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-agonistid ja diureetikumid omavad nn

sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini

kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist, korrigeerida diabeediravimi annust.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist, korrigeerida diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on

risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.

Tsüklosporiin: Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet

sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos

tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja Cmax vastavalt

umbes 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid

koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on

CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh

CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla

märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaiguse korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool,

itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4

inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise

anioon-transportsüsteemi-3 (OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti

inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3

inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Sitagliptiini toime teistele ravimitele

In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes

uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini,

rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo

vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise

katioon-transportsüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiinil oli vähene

toime digoksiini plasmakontsentratsioonile ja ta võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg

digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel, suurenes digoksiini

plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma Cmax keskmiselt 18%. Digoksiini annuse korrigeerimist ei

soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida

patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud

väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele,

embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt ka lõik 5.3).

Janumet’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi

Janumet’iga lõpetada ning alustada niipea kui võimalik insuliinravi.

Janumet’i koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid

teostatud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin

lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas

sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Janumet’i imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Janumet ei oma teadaolevalt mõju autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele. Sellele

vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib

esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Janumet’i kasutatakse

kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaatide või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Janumet’i tablettidega ei ole kliinilisi raviuuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud

Janumet’i ning samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiini bioekvivalentsust (vt lõik 5.2).

Sitagliptiin ja metformiin

Ravimiga seotuks peetavad kõrvaltoimed, millest on teatatud sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1

patsient) võrreldes platseeboga ning sitagliptiini kombinatsioonis metformiiniga saavatel patsientidel

topeltpimeuuringutes, on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi

ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga

sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10000).

* Kliinilistes uuringutes, kus sitagliptiini kasutati monoteraapiana või osana kombineeritud ravist koos

metformiiniga või metformiini ja PPARγ agonistiga, oli sitagliptiini puhul täheldatud hüpoglükeemia

esinemissagedus sarnane platseebot saanud patsientide omale.

† Täheldatud 54 nädala analüüsis.

1 Selles platseebokontrollitud 24-nädalases uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati

kombinatsioonis metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus

sitagliptiini/metformiini ja platseebo/metformiiniga ravitud patsientidel vastavalt 9,3% ja 10,1%.

1-aastases lisauuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis

metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini/metformiini ja

sulfonüüluurea/metformiiniga ravitud patsientide puhul vastavalt 14,5% ja 30,3%.

Kuni 1-aastase kestusega ühendatud uuringutes, mis võrdlesid sitagliptiini/metformiini

kombinatsiooni sulfonüüluurea derivaadi/metformiini kombinatsiooniga, täheldati järgmisi ravimiga

seotud kõrvaltoimeid sagedamini 100 mg sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

sulfonüüluurea derivaati saanud patsientidel: isutus (ainevahetus- ja toitumishäired; esinemissagedus

aeg-ajalt) ja kehakaalu langus (uuringud; esinemissagedus aeg-ajalt).

2 Selles 24-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati

kombinatsioonis glimepiriidi ja metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus sitagliptiini kasutamisel kombinatsioonis glimepiriidi/metformiiniga ja platseebo

kasutamisel kombinatsioonis glimepiriidi/metformiiniga vastavalt 18,1% ja 7,1%.

3 Selles uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati kombinatsioonis rosiglitasooni ja

metformiiniga 54 nädala vältel, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini

kombinatsiooni ja platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel vastavalt 15,3% ja 10,9%. Muud

54 nädala analüüsis kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage), mida esines

sitagliptiini kombinatsiooni saanud patsientidel sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel, olid järgmised: peavalu, köha, oksendamine,

hüpoglükeemia, naha seennakkus ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

4 Selles 24-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati

täiendava ravimina lisaks insuliinile ja metformiinile, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete

esinemissagedus sitagliptiini koos insuliini/metformiiniga saanud patsientidel 16,2% ja platseebot

koos insuliini/metformiiniga saanud patsientidel 9,0%.

24-nädalases esmase kombineeritud ravi uuringus, kus sitagliptiini ja metformiini manustati kaks

korda päevas (sitagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg või 50 mg/1000 mg), oli üldine ravimiga seotud

kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel

võrreldes platseebot saanud patsientidega vastavalt 14,0 ja 9,7%. Ravimiga seotud kõrvaltoimete

üldine esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli võrreldav

ainult metformiiniga ravitud (mõlemad 14,0%) ja suurem kui ainult sitagliptiiniga ravitud patsientidel

(6,7%); seejuures olid sitagliptiiniga seotud erinevused tingitud peamiselt seedetrakti kõrvaltoimetest.

Lisainformatsioon fikseeritud annuste kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Sitagliptiin

Lisaks on kuni 24-nädalase kestusega monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord

päevas võrreldi platseeboga, ravimiga seotud kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat,

kõhukinnisust ja pearinglust, mida esines sagedamini sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui

platseebot saanud patsientidel.

Lisaks eespool kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja

nasofarüngiit kõrvaltoimeteks (kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga) vähemalt 5% või

rohkematel sitagliptiiniga ravitud patsientidest. Täiendavad kõrvaltoimed ilmnesid sagedamini

patsientidel, keda raviti sitagliptiiniga (ei ületanud 5% piiri, kuid esinemissagedus oli > 0,5% suurem

sitagliptiini puhul kui kontrollgrupis), on osteoartriit ja valu jäsemetes.

Kliinilistes uuringutes täheldati valgevereliblede arvu vähest suurenemist (erinevus ligikaudu

200 rakku/mikrol võrreldes platseeboga; keskmine valgevereliblede arvu algväärtus ligikaudu

6600 rakku/mikrol) neutrofiilide arvu suurenemise tõttu. Seda täheldati enamikes, kuid mitte kõigis

uuringutes. Seda laboratoorse näitaja muutust ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Sitagliptiinravi ajal ei täheldatud eluliste näitajate või EKG (sh QTc intervalli) kliiniliselt olulisi

muutusi.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Janumet’i või sitagliptiini (üks Janumet’i toimeainetest) müügiloa saamise järgselt on teatatud lisaks

täiendavatest kõrvaltoimetest (esinemissagedus teadmata). Neid reaktsioone on teatatud juhul, kui

Janumet´i või sitagliptiini on kasutatud eraldi ja/või kombinatsioonis teiste antihüperglükeemiliste

ravimitega: ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem, lööve, urtikaaria, kutaanne

vaskuliit ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevens-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.4); äge

pankreatiit, sealhulgas fataalne ja mitte-fataalne hemorraagiline ja nekrotiseeriv pankreatiit (vt

lõik 4.4); halvenenud neerufunktsioon, sh äge neerupuudulikkus (mõnel juhul vajalik dialüüs),

oksendamine.

Metformiin

Kliiniliste uuringute ja müügiloa saamise järgsed andmed

Tabelis 2 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste

kokkuvõttel.

Närvisüsteemi häired

metallimaitse suus Sage

Seedetrakti häired

seedetrakti sümptomidb Väga sage

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häired, hepatiit Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

urtikaaria, erüteem, sügelus Väga harv

a Pikaajalist metformiinravi on seostatud vitamiin B12 vähenenud imendumisega, mis võib väga harva

põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 vaegust (nt megaloblastiline aneemia).

b Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb

sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.

4.9 Üleannustamine

Janumet’i üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes olid sitagliptiini kuni 800 mg

ühekordsed annused üldiselt hästi talutavad. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse

kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste

manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi

uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses

kuni 600 mg päevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg päevas kuni 28 päeva jooksul.

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi

tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja

metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus

ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole

teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi

eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi

alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust

vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07

Janumet sisaldab kahte diabeedivastase toimega ainet, millel on teineteist täiendavad

toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on

dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinfosfaat ja biguaniidide rühma kuuluv

metformiinvesinikkloriid.

Sitagliptiin

Sitagliptiinfosfaat on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivse dipeptidüülpeptidaas-4

(DPP-4) inhibiitor II tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimrühm, mis suurendavad

inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe

teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva

insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb

glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või

kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest.

Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi

vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise

stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi

DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8

ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1

analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse

proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja

amüliini analoogidel.

Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1

kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka

kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime

aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte

metformiini toimel.

Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati

monoteraapiana või kombinatsioonravis.

Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni

koos hemoglobiin A1c (HbA1c) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise

vähenemisega. Tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala

möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiinravi saanud patsientidel oli

hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiinravi puhul ei suurenenud kehakaal

algväärtusest. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis

Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile

reageerimise näitajate paranemist.

Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud

24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati sitagliptiini (100 mg üks kord

päevas) käimasolevale metformiinravile lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin veresuhkru

näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane

sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus

sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel.

24-nädalases platseebokontrollitud faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks

korda päevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda päevas) veresuhkru

näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini

ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel

täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia

esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord päevas)

efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini

kombinatsioonile). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate

olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine

(+1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPARγ agonistiga

54-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata rosiglitasooni ja metformiini

kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini

lisamine rosiglitasoonile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate olulise paranemiseni 18. nädalaks

(esmane hindamise ajamoment) ning paranenud näitajad püsisid kuni uuringu lõpuni. Kehakaalu

muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel (1,9 vs.

1,3 kg).

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga

24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilne annus vähemalt 10 nädalaks)

lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg),

efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine päevane annus

70,9 ühikut päevas. Patsientidel, kes võtsid mitte-eelsegatud (keskmise toimeajaga või pikatoimelist)

insuliini, oli keskmine päevane annus 44,3 ühikut päevas. Tabelis 3 on toodud andmed 73%

patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati veresuhkru näitajate

oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

* Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs).

† Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi.

‡ p<0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga.