Implicor 50mg5mg - õhukese polümeerikattega tablett (50mg +5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Implicor 50mg/5mg õhukese polümeerikattega tabletid

Implicor 50mg/7,5mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50mg/5mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg metoprolooltartraati ja 5 mg ivabradiini (vastab 5,390 mg ivabradiinvesinikkloriidile).

50mg/7,5mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg metoprolooltartraati ja 7,5 mg ivabradiini (vastab 8,085 mg ivabradiinvesinikkloriidile).

INN. Metoprololum, ivabradinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg/5 mg: valge ümmargune 8,5 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus ja teisel küljel .

50 mg/7,5 mg: valge piklik 10,8 mm pikk ja 6,7 mm lai õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus ja teisel küljel .

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kroonilise stabiilse stenokardia sümptomaatiline ravi normaalse siinusrütmiga täiskasvanutel, kellel on saavutatud kontroll metoprolooli ja ivabradiini samaaegsel manustamisel samades annustes.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Implicor´i soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul.

Implicor´i tohib kasutada vaid patsientidel, kellel on saavutatud kontroll ravimi mõlema komponendi stabiilsete annuste samaaegsel manustamisel ning metoprolooli annus on optimaalne.

Soovitatav on ravi tiitrimise otsus teha seeriaviisilise südamelöögisageduse mõõtmise, EKG või ambulatoorse 24-tunni jälgimise andmete alusel; tiitrimine tuleb teostada mõlema komponendi, metoprolooli ja ivabradiiniga, mis tagab, et patsient saab nii metoprolooli kui ivabradiini optimaalses annuses. Kui ravi käigus langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi minutis või kui patsiendil tekivad bradükardiast tingitud sümptomid, nagu näiteks pearinglus, väsimus või hüpotensioon, tuleb mõlema komponendi, nii metoprolooli kui ivabradiini, annust vähendada, tagades, et säiliks metoprolooli optimaalne annus. Pärast annuse vähendamist tuleb südame löögisagedust jälgida (vt lõik 4.4).

Kui hoolimata annuse vähendamisest südame löögisagedus püsib alla 50 löögi minutis või bradükardia sümptomid püsivad, tuleb ravi lõpetada.

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel ning patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 15 ml/min, ei ole vaja ravimi annust kohandada (vt lõik 5.2).

Implicor´i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min..

Maksakahjustus

Implicor´i võib kasutada kerge maksakahjustusega patsientidel.

Ettevaatus on vajalik, kui kasutatakse mõõduka maksakahjustusega patsientidel.

Implicor on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad

Implicor´i tuleb eakatel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Lapsed

Implicor´i ohutust ja efektiivsust lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Implicor´i tuleb võtta kaks korda ööpäevas suukaudselt söögikordade ajal. Koos toiduga manustamisel on metoprolooli imendumine suurenenud (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kes on kasutanud metoprolooli söömata olekus ning lähevad üle Implicor-ravile.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste beetablokaatorite suhtes (võib ilmneda beetablokaatorite vaheline risttundlikkus)
• Sümptomaatiline bradükardia
• Kardiogeenne šokk
• Sicksinus sündroom (sh sinuatriaalne blokaad)
• II ja III astme AVblokaad
• Äge südamelihaseinfarkt või patsiendid, kellel kahtlustatakse ägedat müokardiinfarkti koos komplitseerivate faktoritega, nagu märkimisväärne bradükardia, I astme AVblokaad, süstoolne hüpotensioon (alla 100 mmHg) ja/või raske südamepuudulikkus
• Raske (<90/50 mmHg) või sümptomaatiline hüpotensioon
• Ebastabiilne või äge südamepuudulikkus
• Patsiendid, kellele teostatakse vahelduvat inotroopset ravi beetaretseptori agonistiga
• Sõltuvus kardiostimulaatorist (stimulaatori poolt tekitatud südame löögisagedus)
• Ebastabiilne stenokardia
• Raske perifeersete veresoonte haigus
• Ravimata feokromotsütoom
• Raske maksapuudulikkus
• Metaboolne atsidoos
• Ravimi kasutamine koos tugevate tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega, nagu seenevastased asoolid (ketokonasool, itrakonasool), makroliidantibiootikumid (klaritromütsiin, erütromütsiin per os, josamütsiin, telitromütsiin), HIV proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir) ja nefasodoon (vt lõigud 4.5 ja 5.2)
• Kombinatsioon koos verapamiili või diltiaseemiga, mis on mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, millel on südame löögisagedust vähendavad omadused (vt lõik 4.5)
• Rasedus, imetamine ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.6).

Erihoiatused

Toime puudumine kliinilistele tulemusnäitajatele sümptomaatilise kroonilise stenokardiaga patsientidel

Implicor on näidustatud vaid kroonilise stabiilse stenokardia sümptomaatiliseks raviks, kuna ivabradiinil puudub toime kardiovaskulaarsetele juhtudele (nt müokardiinfarkt või kardiovaskulaarne surm) (vt lõik 5.1).

Südame löögisageduse mõõtmine

Arvestades, et südame löögisagedus võib aja jooksul märkimisväärselt kõikuda, tuleb puhkeolekus südame löögisageduse kindlaks tegemiseks enne ivabradiinravi alustamist või annuse tiitrimist juba ivabradiinravi saavatel patsientidel kaaluda seeriaviisilist südame löögisageduse mõõtmist, EKG teostamist või ambulatoorset monitooringut 24 tunni jooksul. See kehtib ka patsientide kohta, kellel on madal südame löögisagedus, eriti kui südamerütm langeb alla 50 löögi minutis või pärast annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Südame rütmihäired

Ivabradiin ei avalda toimet südame rütmihäirete ravis ega ennetuses ning tõenäoliselt kaotab ta oma toime tahhüarütmia tekkel (näiteks ventrikulaarne või supraventrikulaarne tahhükardia). Seetõttu ei ole Implicor soovitatav kodade virvendusega või teiste siinussõlme tööd häirivate südame rütmihäiretega patsientidel.

Ivabradiinravi saavatel patsientidel suureneb risk kodade virvenduse tekkeks (vt lõik 4.8). Kodade virvenduse esinemine on olnud sagedasem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt amiodarooni või tugevaid I klassi antiarütmikume. Implicor´iga ravitud patsiente on soovitatav regulaarselt kliiniliselt jälgida kodade virvenduse (püsiva või paroksüsmaalse) tekke suhtes; siia peaks kuuluma ka EKG monitooring kliinilisel näidustusel (nt stenokardia süvenemisel, palpitatsioonide või ebaregulaarse pulsi korral). Patsiente tuleb teavitada kodade virvenduse nähtudest ja sümptomitest ning soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui need ilmnevad.

Kui kodade virvendus tekib ravi ajal, tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet ivabradiinravi jätkamiseks.

Kroonilise südamepuudulikkusega patsiente, kellel on intraventrikulaarsed juhtehäired (His’i kimbu vasaku sääre blokaad, His’i kimbu parema sääre blokaad) ja ventrikulaarne düssünkroonsus, tuleb pidevalt jälgida.

Kasutamine aeglase südame löögisagedusega patsientidel

Ivabradiin-ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel enne ravi on südame löögisagedus puhkeolekus alla 70 löögi minutis.

Kui ravi ajal Implicor´iga langeb südame löögisagedus puhkeolekus püsivalt alla 50 löögi minutis või patsiendil tekivad bradükardiast tingitud sümptomid, nagu näiteks pearinglus, väsimus või hüpotensioon, tuleb ravimi mõlema komponendi annust vähendada, tagades, et patsiendi jaoks säilib optimaalne metoprolooli annus või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos kaltsiumikanali blokaatoritega

Ivabradiini kasutamine koos südame löögisagedust vähendavate kaltsiumikanali blokaatoritega (nagu verapamiil või diltiaseem) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ivabradiini manustamisel koos nitraatide ja dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, nagu amlodipiin, ei ole ohutusprobleeme ilmnenud. Ivabradiini ja dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorite koosmanustamise täiendavat efektiivsust ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Krooniline südamepuudulikkus

Enne ivabradiini ravi algust peab südamepuudulikkus olema stabiilne. NYHA IV funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Implicor´i kasutada ettevaatusega, kuna puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta antud populatsioonis.

Ajuinsult

Implicor´i kasutamine ei ole soovitatav vahetult pärast insulti, sest andmed ravimi kasutamise kohta nimetatud haigusseisundi korral puuduvad.

Nägemisfunktsioon

Ivabradiin mõjutab reetina funktsiooni. Puudub tõestus pikaajalise ivabradiinravi toksilise toime kohta reetinas (vt lõik 5.1). Kui tekib ootamatu nägemisfunktsiooni langus, tuleb kaaluda Implicor´i ärajätmist. Ettevaatlik tuleb olla retinitis pigmentosa’ga patsientide puhul.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Ravi lõpetamine

Beetablokaatorite ravi järsku lõpetamist tuleb vältida, eriti südame isheemiatõvega patsientidel. Ravi lõpetamisel tuleb koheselt jätkata metoprolooli manustamisega, et tagada patsiendile optimaalne metoprolooli annus. Ivabradiini manustamise võib vajadusel katkestada. Vaid metoprolooli sisaldava ravimi manustamise lõpetamine peab toimuma järk-järgult; vajadusel vähemalt 2 nädala jooksul samaaegselt vastava asendusraviga. Juhul kui tekivad mingid sümptomid, tuleb annust vähendada veelgi aeglasemalt.

Hüpotensiooniga patsiendid

Kerge kuni mõõduka hüpotensiooniga patsientide kohta, kes saavad ivabradiini, on vähe andmeid, seetõttu tuleb Implicor´i neil patsientidel kasutada ettevaatusega. Implicor on vastunäidustatud raske hüpotensiooni korral (vererõhk < 90/50 mm Hg) (vt lõik 4.3).

Kodade virvendusarütmia- südame rütmihäired

Ei ole tõendeid, et ivabradiiniga ravitud patsientidel oleks suurenenud risk (ülemäärase) bradükardia tekkeks pärast siinusrütmi taastumist farmakoloogilise kardioversiooni abil. Laialdaste andmete puudumisel soovitatakse mittekiireloomuline elektriline kardioversioon siiski läbi viia pärast 24 tunni möödumist viimasest ivabradiini manustamisest.

Patsiendid, kellel on kaasasündinud pika QT sündroom või kes saavad ravi QT-intervalli pikendavate ravimitega

Implicor´i kasutamist tuleks vältida patsientidel, kellel on diagnoositud kaasasündinud pika QT sündroom või keda on ravitud QT-intervalli pikendavate ravimitega (vt. lõik 4.5). Juhul, kui siiski osutub vajalikuks kombinatsioonravi eelpool loetletud ravimitega, on vaja regulaarselt jälgida patsiendi südametegevust.

Ivabradiinist põhjustatud südame löögisageduse langus võib süvendada QT-intervalli pikenemist, mis võib omakorda soodustada raskete arütmiate, eriti Torsade de pointes´i teket.

Hüpertensiivsed patsiendid, kes vajavad muutusi vererõhuravis

SHIFT uuringu käigus kogesid suurenenud vererõhu episoode rohkem ivabradiinravi saanud patsiendid (7,1%) kui platseebot saanud patsiendid (6,1%). Need episoodid ilmnesid kõige sagedamini kohe pärast seda, kui vererõhu ravi oli muudetud, olid üldjuhul mööduvad ning ei mõjutanud ivabradiini ravitoimet. Kui kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi ivabradiiniga, tehakse muutusi raviskeemis, tuleb vererõhku jälgida piisava intervalliga.

Bronhiaalastma ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

Kuigi metoprolool on kardioselektiivne beetablokaator, on vajalik ettevaatus bronhiaalastma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel.

Vajadusel määratakse samaaegselt bronhodilateerivaid ravimeid, mis stimuleerivad selektiivselt beeta-2 retseptoreid, nt terbutaliin. Juhul kui patsient juba kasutab beeta- 2 retseptoreid stimuleerivaid ravimeid, võib olla mõnikord vajalik annuse kohandamine.

Raske perifeersete arterite haigus

Perifeersete arterite verevarustuse häiretega (nt Raynaud’ tõbi või sündroom, arteriit või krooniline oklusiivne alajäsemete arteriaalne haigus) patsientidel, võib ravi beetablokaatoritega seda seisundit süvendada. Sellisel juhul tuleb ravi Implicor´iga lõpetada ning tiitrida ravimi komponendid uuesti.

Eelistatud on osalise agonistliku toimega kardioselektiivne beetablokaator ning seda tuleb manustada ettevaatusega.

Feokromotsütoom

Teadaoleva või kahtlustatava feokromotsütoomiga patsientidele tuleb beetablokaatoreid alati manustada kombinatsioonis alfaadrenoblokaatoriga.

Suhkrutõvega patsiendid

Implicor´i tuleb ettevaatusega kasutada diabeediga patsientidele, eriti neile, kes kasutavad insuliini või suukaudseid diabeediravimeid. Diabeediga patsiente tuleb hoiatada, et beetablokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia puhul ilmnevat tahhükardiat. Teised hüpoglükeemiale viitavad sümptomid, nagu uimasus ja higistamine, ei pruugi siiski märkimisväärselt mahasurutud olla ning higistamine võib olla rohkem väljendunud.

Prinzmetal’i stenokardia

Beetablokaatorid võivad Prinzmetal’i stenokardiahaigetel stenokardiahoogude sagedust ja kestust suurendada. Sarnase vormi puhul, tuleb kasutada kardioselektiivseid beeta1-retseptori blokaatoreid, tingimusel, et neid kasutatakse koos vasodilataatoriga.

Psoriaas

Beetablokaatorite kasutamisega seoses on teatatud psoriaasi süvenemisest Psoriaasiga patsientidele või neile, kellel on eelnevalt esinenud psoriaasi, tuleb beetablokaatoreid manustada vaid pärast hoolikat kasu ja riskide kaalumist.

Türeotoksikoos

Beetablokaatorid võivad maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.

Üldanesteesia

Pikaajalist ravi beetablokaatoritega ei pea enne suuremat operatsiooni rutiinselt katkestama. Südame vähenenud võime adrenergilistele stiimulitele vastamiseks võib suurendada üldanesteesia ning kirurgiliste protseduuridega kaasnevaid riske. Enne mistahes üldanesteesiat vajavat operatsiooni, tuleb anestesioloogi informeerida asjaolust, et patsient kasutab beetablokaatoreid. Kui peetakse vajalikuks ravi beetablokaatoritega enne operatsiooni katkestada, tuleb seda teha järk-järgult ja manustamine peab olema lõpetatud ligikaudu 48 tundi enne üldanesteetikumi manustamist

Eakad

Eakaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna vererõhu või pulsisageduse ülemäärane langus beetablokaatorite manustamise tõttu võib vähendada elutähtsate organite ebapiisavat verega varustatust.

Allergilised reaktsioonid

Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid ülitundlikkusreaktsioone ning patsientidel, kellel teostatakse desensibiliseerivat ravi, kuna esineb risk veel raskemate anafülaktiliste reaktsioonide tekkeks.

Metoprolool võib suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja anafülaktiliste reaktsioonide raskusastet. Ravi adrenaliiniga ei taga alati soovitud terapeutilist toimet igal patsiendil, kes saab ravi beetablokaatoritega (vt ka lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tervetel vabatahtlikel teostatud koostoimeuuringutes ei ole täheldatud koostoimeid metoprolooli ja ivabradiini vahel. Teave mõlema toimeaine koostoimete kohta teiste ravimitega on toodud allpool.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Ivabradiiniga seotud

Ivabradiini manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu seenevastased asoolid (ketokonasool, itrakonasool), makroliidantibiootikumid (klaritromütsiin, erütromütsiin peroraalselt,

josamütsiin, telitromütsiin), HIV proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir) ja nefasodoon on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tugevad CYP3A4 inhibiitorid ketokonasool (200 mg üks kord ööpäevas) ja josamütsiin (1 g kaks korda ööpäevas) suurendavad ivabradiini keskmist plasma kontsentratsiooni 7...8 korda.

Ivabradiini ja metoprolooliga seotud

• Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid: spetsiifilised koostoimete uuringud tervetel vabatahtlikel ja patsientidel on näidanud, et ivabradiini kombinatsioon südame löögisagedust alandavate ravimite diltiaseemi või verapamiiliga suurendab ivabradiini plasmakontsentratsiooni (AUC 2...3kordne suurenemine) ning vähendab südame löögisagedust veel 5 löögi võrra minutis. Ivabradiini kasutamine koos nende ravimitega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• Kaltsiumikanali blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem võivad intravenoossel manustamisel tugevdada beetablokaatorite vererõhku ja südame löögisagedust langetavat toimet ning südame kontraktiilsust ja atrioventrikulaarse juhtesüsteemi pärssivat toimet. Negatiivse inotroopse ja kronotroopse toime suurenemise ohu tõttu ei tohi neid ravimeid intravenoosselt manustada patsientidele, keda ravitakse beetablokaatoritega (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Ivabradiiniga seotud

• QTintervalli pikendavad ravimid
• QTintervalli pikendavad südameravimid (nagu näiteks kinidiin, disopüramiid, bepridiil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon).
• QTintervalli pikendavad mittekardioloogilised ravimid (nagu näiteks pimosiid, ziprasidoon, sertindool, meflokviin, halofantriin, pentamidiin, tsisapriid, intravenoosne erütromütsiin).

QT-intervalli pikendavate südameravimite ja mittekardioloogiliste ravimite kasutamist koos ivabradiiniga peaks vältima, sest QT-intervall võib pikeneda südame löögisageduse vähenedes veelgi. Juhul, kui kombinatsioonravi nende ravimitega osutub siiski vajalikuks, tuleb regulaarselt jälgida patsiendi südametegevust (vt lõik 4.4).

• Greibimahl: samaaegsel manustamisel koos greibimahlaga suurenes ivabradiini plasmakontsentratsioon kahekordselt. Seetõttu tuleb vältida greibimahla tarvitamist.

Metoprolooliga seotud

Järgmisi kombinatsioone koos metoprolooliga tuleb vältida:

• Barbituurhappe derivaadid: barbituraadid (uuritud on pentobarbitaali) indutseerivad metoprolooli metabolismi ensüüminduktsiooni kaudu. Koos fenobarbitaaliga on täheldatud metoprolooli kontsentratsiooni vähenemist plasmas, mistõttu väheneb ka kliiniline toime (kiirem metabolism maksas).
• Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ravimid (nt klonidiin).
• Tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite kasutamise järsk lõpetamine võib põhjustada olulist vererõhu suurenemist. Vältige tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite järsku ravi lõpetamist. Ravi järsk lõpetamine, eriti enne beetablokaatoritega ravi lõpetamist, võib suurendada riski ravi lõpetamisest tingitud hüpertensiooni tekkeks.
• Klonidiini samaaegne kasutamine koos mitteselektiivse beetablokaatoriga ja võimalik, et ka koos selektiivse beetablokaatoriga, suurendab riski ravi lõpetamisest tingitud hüpertensiooni tekkeks. Kui klonidiini manustatakse samaaegselt, tuleb klonidiini sisaldava ravimi kasutamist jätkata mõne aja jooksul pärast beetablokaatoritega ravi lõpetamist.
• I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, tokainiid, prokaiinamiid, aimaliin, amiodaroon, flekainiid ja disopüramiid).

Beetablokaatorid võivad võimendada arütmiavastaste ravimite negatiivset inotroopset toimet ja nende toimet kodade ülejuhteajale. Samaaegne amiodarooni manustamine võib eriti olemasoleva siinussõlme düsfunktsiooniga patsientidel põhjustada elektrofüsioloogilisi lisatoimeid, sealhulgas bradükardiat, siinussõlme seiskumist ja atrioventrikulaarset blokaadi. Amiodaroonil on äärmiselt pikk poolväärtusaeg (ligikaudu 50 päeva), mis tähendab, et koostoimed võivad ilmneda veel pika aja jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Arütmiavastased ravimid, näiteks kinidiin,

tokainiid, prokaiinamiid, aimaliin, amiodaroon, flekainiid ja disopüramiid, võivad võimendada metoprolooli toimeid südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

Ivabradiiniga seotud

• Kaaliumi väljutavad diureetikumid (tiasiiddiureetikumid ja lingudiureetikumid): hüpokaleemia võib suurendada arütmia tekkeriski. Kuna ivabradiin võib põhjustada bradükardiat, võib selle tagajärjel tekkiv hüpokaleemia ja bradükardia kombinatsioon olla raskete arütmiate tekkimist soodustavaks faktoriks, seda eriti nii kongenitaalse kui ravimist põhjustatud pikenenud QT intervalliga patsientidel.
• Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid: ivabradiini samaaegset manustamist teiste mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu näiteks flukonasool) võib kaaluda kasutades algannust 2,5 mg kaks korda ööpäevas, kui puhkeoleku südame löögisagedus on üle 70 löögi minutis ning rakendatakse südame löögisageduse monitooringut.
• CYP3A4 indutseerijad: CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, Hypericum perforatum [naistepuna]) võivad vähendada ivabradiini plasmakontsentratsiooni ning selle aktiivsust. Samaaegsel CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamisel võib olla vaja korrigeerida ivabradiini annust. Ivabradiini manustamine annuses 10 mg kaks korda ööpäevas koos naistepunaürdiga põhjustas ivabradiini AUC vähenemise poole võrra. Ivabradiinravi ajal tuleks piirata naistepuna kasutust.

Metoprolooliga seotud

Metoprolool toimib tsütokroom P450 isoensüümi, CYP2D6 substraadina.

Seda ensüümi indutseerivad ja inhibeerivad ained võivad mõjutada metoprolooli plasmakontsentratsiooni.

• Rifampitsiin langetab metoprolooli plasmakontsentratsiooni.
• Tsimetidiin, alkohol ja hüdralasiin võivad suurendada metoprolooli plasmakontsentratsiooni. Metoprolool metaboliseeritakse peamiselt, kuid mitte ainult, hepaatilise ensüümi tsütokroom CYP 2D6 poolt (vt ka lõik 5.2).
• Ravimid, mis avaldavad CYP2D6 ensüümile inhibeerivat toimet, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, nagu paroksetiin, fluoksetiin ja sertraliin ning samuti difenhüdramiin, hüdroksüklorokviin, tselekoksiib, terbinafiin, neuroleptikumid (nt kloorpromasiin, triflupromasiin, kloroprotikseen) ja tõenäoliselt ka propafenoon, võivad suurendada metoprolooli kontsentratsiooni plasmas.

Ka amiodaroon ja kinidiin (antiarütmikumid) avaldavad teadaolevalt CYP2D6 ensüümile inhibeerivat toimet.

Metoprolool võib vähendada teiste ravimite (nt lidokaiin) eritumist.

Patsientidel, kes kasutavad beetablokaatoreid, võib inhaleeritavate anesteetikumide kasutamine võimendada selle bradükardilist toimet.

Alustades ravi järgmiste ravimitega patsientidel, kes saavad metoprolooli, võib olla vajalik metoprolooli annuse vähendamine:

• Nitraadid võivad suurendada metoprolooli hüpotensiivset toimet.
• Digitaalise glükosiidid (digoksiin)

Digitaalise glükosiidide samaaegne kasutamine beetablokaatoritega võib põhjustada atrioventrikulaarse juhteaja pikenemist ja indutseerida bradükardia teket.

• Beetablokaatorid (nt silmatilgad) või MAOinhibiitorid

Patsiente, keda ravitakse samaaegselt metoprolooli ja teiste beetablokaatoritega (nt silmatilgad) või MAO-inhibiitoritega, tuleb pidevalt jälgida. Samaaegne kasutamine koos beetablokaatoritega võib põhjustada bradükardiat ja suurendada hüpotensiivset toimet.

• Adrenaliin: juhul kui adrenaliini manustatakse teatud asjaoludel patsientidele, kes võtavad beetablokaatoreid, siis kardioselektiivsete beetablokatorite toime vererõhu kontrollile on märkimisväärselt väiksem võrreldes mitteselektiivsete beetablokaatoritega (vt lõik 4.4).
• Parasümpatomimeetilised ravimid

Parasümpatomimeetiliste ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada pikaajalist bradükardiat.

• Mittesteroidsed põletikuvastased/antireumaatilised ained (MSPVA´d)

Mittesteroidse põletikuvastase ravimi, nt indometatsiini, samaaegne kasutamine võib vähendada metoprolooli antihüpertensiivset toimet.

• Insuliin ja suukaudsed diabeediravimid

Metoprolool võib suurendada nende hüpoglükeemilist toimet ja maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid. Sellisel juhul, tuleb suukaudse glükoositaset langetava ravimi annust kohandada.

Kombinatsioonid, mille samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada

Ivabradiiniga seotud

Spetsiifilistes ravimite koostoime uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet ivabradiini farmakokineetikale ja farmakodünaamikale järgmiste ravimite puhul: prootonpumba inhibiitorid (omeprasool, lansoprasool), sildenafiil, HMG CoA reduktaasi inhibiitorid (simvastatiin), dihüdropüridiinrea kaltsiumikanali blokaatorid (amlodipiin, latsidipiin), digoksiin ja varfariin. Peale selle ei olnud ivabradiinil kliiniliselt olulist toimet ka simvastatiini, amlodipiini ja latsidipiini farmakokineetikale, digoksiini ja varfariini farmakokineetikale ja farmakodünaamikale ning aspiriini farmakodünaamikale.

Määrava tähtsusega III faasi kliinilistes uuringutes kasutati järgmisi ravimeid rutiinselt koos ivabradiiniga ilma, et oleks tekkinud ohutusprobleeme: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, beetablokaatorid, diureetikumid, aldosterooni blokeerivad ained, lühi- ja pikatoimelised nitraadid, HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid, prootonpumba inhibiitorid, suukaudsed diabeedi raviks kasutatavad ained, aspiriin ja teised trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid.

Tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradiin metaboliseerub vaid CYP3A4 kaudu ning on selle tsütokroomi väga nõrk inhibiitor. Ivabradiini kasutamine ei mõjusta teiste CYP3A4 substraatide (nõrkade, mõõdukate ja tugevate inhibiitorite) metabolismi ja plasmakontsentratsiooni. CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad mõjutavad seevastu kliiniliselt olulisel määral ivabradiini metabolismi ja farmakokineetikat ning tingivad koostoimeid. Ravimite koosmõju uuringud on näidanud, et CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ivabradiini plasmakontsentratsiooni, samal ajal kui indutseerijad vähendavad seda. Ivabradiini suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud riskiga ülemäärase bradükardia tekkeks (vt lõik 4.4).

Metoprolooliga seotud

Tritsüklilised antidepressandid ja neuroleptikumid: antihüpertensiivse toime suurenemine ja ortostaatilise hüpotensiooni risk (aditiivne toime).

Meflokviin: väljendunud bradükardia tekkerisk (aditiivsed bradükardilised toimed).

Dipüridamool (i.v): suurenenud antihüpertensiivne toime.

Uroloogilised alfablokaatorid (alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): suurenenud hüpotensiivne toime. Suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks.

Ergotamiin: suurenenud vasokonstriktoorne toime.

Skeletilihaste relaksandid: kuraare-tüüpi lihaslõõgasti (neuromuskulaarse blokaadi võimendumine).

Floktafeniin: beetablokaatorid võivad takistada kompensatoorseid kardiovaskulaarseid reaktsioone, mis on seotud floktafeniini poolt indutseeritud hüpotensiooni või šokiga.

Antatsiid: ravimi manustamisel koos antatsiidiga täheldati metoprolooli kontsentratsiooni suurenemist plasmas.

Lapsed

Ivabradiiniga seotud

Koostoimeuuringuid on teostatud vaid täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Saadaolevate andmete alusel mõlema komponendi kohta, on Implicor´i kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ivabradiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomadel tehtud uuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust. Need uuringud on näidanud embrüotoksilisi ja teratogeenseid toimeid (vt lõik 5.3). Risk inimestel ei ole teada, seetõttu on ivabradiini kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud.

Metoprolooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita metoprolooli otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Metoprolooli tohib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral. Beetablokaatorid vähendavad platsenta perfusiooni, mis võib põhjustada emakasisest loote surma, surnult sündi või enneaegset sünnitust. Lisaks võivad looteid ja vastsündinuid mõjutada sellised kõrvaltoimed, nagu hüpoglükeemia, bradükardia, hüpotensioon ja hingamisraskused. Risk südame ja kopsu komplikatsioonide tekkeks on suurem sünnijärgsel perioodil. Raseduse ajal kasutamise korral tuleb loodet pidevalt jälgida ning jätkata seda veel paari päeva jooksul pärast sünnitust.

Imetamine

Implicor´i kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Loomkatsetes on näidatud, et ivabradiin eritub emasloomade piima. Ivabradiin-ravi vajavad naised peavad lõpetama imetamise ning valima oma lapsele teise toitmisviisi. Metoprolooli leidub rinnapiimas kogustes, mis vastab kolmekordsele tasemele võrreldes ema veres oleva kogusega.

Fertiilsus

Kliinilised andmed Implicor´i kasutamise kohta fertiilsusele puuduvad.

Ivabradiini ja metoprolooliga rottidel läbiviidud uuringud ei näita mingit toimet nii emas-kui isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Saadaolevate andmete alusel mõlema komponendi kohta, võib Implicor mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Ivabradiin võib mõjutada autojuhtimise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et ivabradiin võib põhjustada ajutise helendava nägemisfenomeni (põhiliselt tingitud fosfeenidest). Helendava nägemisfenomeni tekkevõimalusega tuleb arvestada olukordades, kus võivad tekkida äkilised muutused valguse intensiivsuses, eriti auto juhtimisel öisel ajal. Ivabradiin ei mõjuta masinate käsitsemise võimet. Siiski on turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud autojuhtimise võime halvenemisest nägemishäirete tõttu.

Metoprolool võib mõjutada patsientide autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et võib ilmneda peavalu, pearinglus või väsimus. Need toimed võivad võimenduda samaaegsel alkoholi tarbimisel või üleminekul teise ravimi kasutamisele.

Kõrvaltoimed

Allpool toodud Implicor´i ohutusprofiil põhineb mõlema komponendi teadaoleval ohutusprofiilil.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ivabradiini kõrvaltoimed, helendav nägemisfenomen (fosfeenid) ja bradükardia, on annusest sõltuvad ning seotud ravimi farmakoloogilise toimega. Kõige sagedasemad metoprolooli kõrvaltoimed on bradükardia, õudusunenäod, peavalu, uimasus, unetus, pearinglus, palpitatsioonid, ortostaatiline hüpotensioon, perifeerne külmatunne, Raynaud´haigus, pingutusest tulenev düspnoe, iiveldus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu, oksendamine, väsimus ja libiido häired.

Kõrvaltoimete loetelu

Ravi ajal ivabradiini ja metoprolooliga eraldi on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on välja toodud MedDRA organsüsteemi klasside järgi ning on jaotatud esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Sagedus on arvutatud kliiniliste uuringute kõrvaltoimete spontaansete raportite põhjal

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Helendavat nägemisfenomeni (fosfeenid) on täheldatud 14,5% patsientidest; seda on kirjeldatud, kui mööduvaid tugevnenud helendusi nägemisvälja piiratud alal. Need on tavaliselt tingitud järskudest muutustest valguse intensiivsuses. Fosfeene võib kirjeldada ka kui valgussõõri, pildi killustumist (stroboskoopiline või kaleidoskoopiline efekt), värvilisi valgussähvatusi või mitmikpilti (retinaalne püsivus). Üldiselt tekivad fosfeenid esimese kahe ravikuu jooksul, misjärel need võivad hakata korduma. Fosfeenide raskusastmeks hinnati valdavalt kerge kuni mõõdukas. Kõik fosfeenid lahenesid ravi käigus või ravi lõpetamisel, seejuures enamik (77,5%) lahenes juba ravi jooksul. Fosfeenide tõttu muutis oma igapäevast elukorraldust või katkestas ravi vähem kui 1% patsientidest.

Bradükardia tekkis 3,3% patsientidest ja seda eriti esimese 2…3 ravikuu jooksul. 0,5% patsientidest ilmnes raske bradükardia, mille puhul südame löögisagedus oli 40 lööki minutis või vähem.

SIGNIFY uuringus täheldati kodade virvendust 5,3%-l ivabradiinravi saanud patsientidest võrreldes 3,8%-ga platseeborühmas. Kõikide II/III faasi topeltpimeda kontrollgrupiga vähemalt 3 kuud kestnud ja 40 000 patsienti hõlmanud kliiniliste uuringute koondanalüüs näitas, et kodade virvendust esines 4,86%-l ivabradiinravi saanud patsientidel võrreldes 4,08%-ga kontrollgrupis, mis vastas riskimäärale 1,26%, 95% CI [1,15...1,39].

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Andmed Implicor´i üleannustamise kohta inimesel puuduvad.

Sümptomid

Ivabradiiniga seotud

Üleannustamine võib põhjustada raske ja pikaajalise bradükardia tekke.

Metoprolooliga seotud

Üleannustamise tõttu tekkinud metoprolooli mürgistus võib põhjustada rasket hüpotensiooni, siinusbradükardiat, atrioventrikulaarset blokaadi, südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki, südameseiskust, bronhospasmi, teadvuse halvenemist, koomat, iiveldust, oksendamist ja tsüanoosi. Alkoholi, vererõhu ravimite, kinidiinide või barbituraatide samaaegsel kasutamisel võivad need sümptomid halveneda.

Esimesed nähud ilmnevad tavaliselt 20 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist.

Ravi

Lisaks üldistele meetmetele (nt maoloputus, mida võib kaaluda, kui manustamisest ei ole möödas üle 4 tunni ning tegemist on tõsise mürgistusega, aktiivsüsi) tuleb patsiendid viia intensiivraviosakonda, kus jälgitakse elulisi näitajaid ja vajadusel korrigeeritakse.

Rasket bradükardiat tuleb ravida sümptomaatiliselt. Halva hemodünaamilise talutavusega bradükardia korral võib kõne alla tulla sümptomaatiline ravi intravenoosselt manustavate beetaagonistidega, nagu näiteks isoprenaliin. Vajadusel võib rakendada ka ajutist elektrilist südame stimulatsiooni.

Võimalikud metoprolooli antidoodid on ortsiprenaliin (0,5…1 mg) i.v, atropiin 0,5…2 mg i.v ja esialgu glükagoon 1…5 mg (maksimaalselt 10 mg) i.v. Lisaks võib manustada beeta-

sümpatomimeetilisi ravimeid täpsetes annuses sõltuvalt kehakaalust ja ravimi toimest (nt dobutamiin, isoprenaliin, ortsiprenaliin ja adrenaliin). Annused peavad ületama soovituslikke raviannuseid. Krampide korral on soovitatav manustada diasepaami aeglase intravenoosse manustamise teel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: beetablokaatorite teised kombinatsioonid; ATC-kood: C07FX05

Ivabradiin

Toimemehhanism

Ivabradiin on südame löögisagedust aeglustav aine, toimides selektiivse ja spetsiifilise inhibiitorina südame erutustekkesüsteemi. See kontrollib siinussõlme spontaanset diastoolset depolarisatsiooni ja reguleerib südame löögisagedust. Kardiaalsed toimed on siinussõlmespetsiifilised, ravim ei muuda intraatriaalse, atrioventrikulaarse ega intraventrikulaarse ülejuhte kiirust ega müokardi kontraktiilsust või ventrikulaarset repolarisatsiooni.

Ivabradiin võib mõjutada ka reetina IH voolu, mis on lähedane südame IF vooluga. See osaleb nägemissüsteemi temporaalses resolutsioonis, pärssides reetina vastust eredatele valgusimpulssidele. IH osaline pärssimine ivabradiini poolt põhjustab häireid esilekutsuvates olukordades (näiteks järsk heleduse muutus) aeg-ajalt patsientide poolt tajutavat helendava nägemise fenomeni. Helendava nägemise fenomeni (fosfeenid) kirjeldatakse kui ajutist heleduse tugevnemist nägemisvälja piiratud alal (vt lõik 4.8).

Farmakodünaamilised toimed

Põhiline ivabradiini farmakodünaamiline toime inimesel on spetsiifiline annusest sõltuv südame löögisageduse vähendamine. Südame löögisageduse vähenemise analüüs annustega kuni 20 mg kaks korda ööpäevas viitab platooefekti tendentsile, mis ühtib ka raske bradükardia riski vähenemisega südame löögisageduse juures alla 40 löögi minutis (vt lõik 4.8).

Tavapäraste soovituslike annuste juures väheneb südame löögisagedus ligikaudu 10 löögi võrra minutis nii rahuolekus kui ka koormusel, vähendades nii südame koormust ja müokardi hapnikutarbimist. Ivabradiin ei mõjuta südamesisest erutuse ülejuhet, kontraktiilsust (ravimil ei ole negatiivset inotroopset efekti) ega ventrikulaarset repolarisatsiooni:

• kliinilistes elektrofüsioloogiauuringutes ei mõjutanud ivabradiin atrioventrikulaarseid või intraventrikulaarseid ülejuhteaegasid ega korrigeeritud QTintervalli pikkust;
• vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) vahemikus 30 kuni 45%), ei põhjustanud ivabradiin LVEFi vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastast toimet uuriti viies topeltpimedas randomiseeritud uuringus (kolmes uuringus võrreldi ivabradiini platseeboga, ühes uuringus atenolooliga ja ühes amlodipiiniga). Uuringutesse oli haaratud kokku 4111 kroonilise stabiilse stenokardiaga patsienti, kellest 2617 oli randomiseeritud ivabradiini saavatesse gruppidesse.

Ivabradiin annuses 5 mg kaks korda ööpäevas oli efektiivne koormustesti näitajate järgi 3…4– nädalase ravi jooksul. Toime olemasolu kinnitati ka annuses 7,5 mg kaks korda ööpäevas. Lisaefekt ivabradiini kasutamisest annuses üle 5 mg kaks korda ööpäevas selgus võrdlusuuringus atenolooliga: koormustaluvuse kogukestus ravimikontsentratsiooni madalaimal tasemel paranes ligikaudu minuti võrra pärast üks kuu kestnud ravi 5 mg ivabradiiniga kaks korda ööpäevas, millele lisandus veel 25– sekundiline paranemine kolmekuulise forsseeritud tiitrimise järel ivabradiini annuseni 7,5 mg kaks korda ööpäevas. Antud uuringus tõestati ka ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastane toime 65- aastastel või vanematel patsientidel. Toime, mis saadi 5 mg ja 7,5 mg ivabradiini manustamisel kaks korda ööpäevas, oli eri uuringutes sarnane koormustesti parameetrite osas (koormustaluvuse

kogukestus, aeg koormust limiteerivate stenokardiasümptomite tekkeni, aeg stenokardia alguseni ja aeg 1 mm suuruse ST-depressiooni tekkeks) ning tähendas arvuliselt stenokardiahoogude ligi 70% vähenemist. Ivabradiini annustamine kaks korda ööpäevas tagas ühetaolise raviefekti 24 h vältel.

889 patsienti haaranud randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuringus ilmnes ivabradiini lisatoime pärast 50 mg atenolooli üks kord ööpäevas suukaudset manustamist kõikidele ETT parameetritele mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast suukaudset manustamist).

725 patsienti haaranud randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuringus ei ilmnenud ivabradiini lisatoimet pärast 10 mg amlodipiini manustamist üks kord ööpäevas mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast suukaudset manustamist), kuid selline lisaefekt ilmnes tippkontsentratsiooni ajal (3…4 tundi pärast suukaudset manustamist).

1277 patsienti haaranud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus ilmnes statistiliselt oluline lisatoime (defineeritud vähemalt 3 stenokardiahoo vähenemisena nädalas ja/või aja pikenemisena vähemalt 60 sekundi võrra 1 mm ST segmendi depressiooni tekkeni mõõdetuna koormustestil jooksulindil) ivabradiini koosmanustamisel 5 mg amlodipiiniga üks kord ööpäevas või 30 mg nifedipiini GITS´iga üks kord ööpäevas mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast ivabradiini suukaudset manustamist) 6- nädalase raviperioodi tulemusel (OR = 1,3; 95% CI [1,0…1,7]; p=0,012). Ivabradiinil ei ilmnenud lisatoimet koormustaluvustesti parameetrite teisestele tulemusnäitajatele mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril, kuid selline lisatoime ilmnes tippkontsentratsiooni ajal (3…4 tundi pärast ivabradiini suukaudset manustamist).

Ivabradiini efektiivsus säilis täielikult 3- või 4-kuulise raviperioodiga efektiivsusuuringutes. Farmakoloogilise tolerantsuse (toime kadumise) kujunemist ravi käigus ega tagasilöögi fenomeni teket ravi järsul katkestamisel ei leitud. Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastased toimed on seotud annusest sõltuva südame löögisageduse vähenemisega ning märkimisväärse südame löögisageduse langusega (südame löögisagedus x süstoolne vererõhk) nii puhkeolekus kui ka koormusel. Toime vererõhule ja perifeersete veresoonte resistentsusele oli minimaalne ja kliiniliselt ebaoluline.

Patsientidel, kes said ivabradiini vähemalt ühe aasta, näidati püsivat pikaajalist südame löögisageduse vähenemist (n = 713). Ravim ei mõjutanud glükoosi ega rasva ainevahetust.

Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastane toime avaldus ka diabeetikutel (n = 457), seejuures jäi ohutusprofiil võrreldavaks preparaadi kasutusega üldpopulatsioonis.

Mahukas tulemusuuring, BEAUTIFUL, viidi läbi 10 917 koronaarhaiguse ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga (LVEF<40%) optimaalsel baasravil oleval patsiendil, kellest 86,9% said ravi beetablokaatoritega. Peamiseks efektiivsuse kriteeriumiks oli kombineeritult kardiovaskulaarne suremus, hospitaliseerimine ägeda müokardiinfarkti tõttu või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tekke või selle halvenemise tõttu. Uuringu käigus ei täheldatud erinevust esmases kombineeritud tulemusnäitajas, võrreldes ivabradiingrupi patsiente platseebogrupiga (suhteline risk ivabradiin: platseebo 1,00; p=0,945).

Uuringujärgse alagrupi patsientidel, kellel esines sümptomaatiline stenokardia randomiseerimise ajal (n=1507), ei täheldatud erinevust ohutuses, arvestades kardiovaskulaarset suremust ja hospitaliseerimist ägeda müokardiinfarkti või südamepuudulikkuse tõttu (ivabradiin 12% versus platseebo 15,5%, p=0,05).

Mahukas tulemusuuring, SIGNIFY, viidi läbi 19 102 koronaarhaigusega, kuid kliinilise südamepuudulikkuseta (LVEF > 40%) patsiendil, kes said optimaalset foonravi. Kasutati raviskeemi, mis oli kõrgem kinnitatud annustamisest (algannus 7,5 mg kaks korda ööpäevas (75-aastastel ja vanematel patsientidel 5 mg kaks korda ööpäevas) ja tiitrimisel kuni 10 mg kaks korda ööpäevas). Peamiseks efektiivsuse kriteeriumiks oli kardiovaskulaarse suremuse ja mittefataalse müokardiinfarkti liittulemusnäitaja. Uuring ei näidanud erinevust esmase liittulemusnäitaja määras ivabradiinrühmas võrreldes platseeborühmaga (suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,08, p=0,197). Bradükardiast teatas

ivabradiinravi rühmas 17,9% patsientidest (2,1% platseeborühmas). Uuringu ajal said 7,1% patsientidest verapamiili, diltiaseemi või tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid.

Väikest statistiliselt olulist suurenemist esmases liittulemusnäitajas täheldati eelnevalt määratletud patsientide alagrupis, kellel uuringu alguses oli CCS II või kõrgema klassi stenokardia (N=12 049) (aastane määr 3,4% versus 2,9%; suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,18; p=0,018), kuid mitte üldises CCS I või kõrgema klassi stenokardia populatsioonis (N=14 286) (suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,11; p=0,110).

Kinnitatud annustest kõrgemate kasutamine uuringus ei põhjendanud üheselt neid leide.

97 patsienti hõlmanud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus koguti andmeid spetsiifiliste oftalmoloogiliste testide käigus, mille eesmärgiks oli koguda teavet kolvikeste ja kepikeste ning nägemisjuhteteede funktsiooni kohta (nt elektroretinogramm, staatilised ja kineetilised nägemisväljad, värvide nägemine, nägemisteravus); patsientidel, kes olid saanud ivabradiinravi kroonilise stabiilse stenokardia raviks kauem kui 3 aastat, ei täheldatud toksilisust reetinale.

Metoprolool

Toimemehhanism

Metoprolool on kardioselektiivne beetablokaator, see blokeerib beeta-1-adrenergilisi retseptoreid (mis paiknevad peamiselt südames) madalates annustes võrreldes annustega, mis on vajalik beeta-2- retseptorite blokeerimiseks (mis paiknevad peamiselt bronhides ja perifeersetes veresoontes). Sellel puudub membraani stabiliseeriv toime ning sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus (intrinsic sympathomimetic activity, ISA).

Farmakodünaamilised toimed

Metoprolool vähendab või inhibeerib katehhoolamiinide toimet südamele, mistõttu väheneb südame löögisagedus, kontraktiilsus ja väljutusmaht. Metoproloolil on antihüpertensiivne toime nii püstiasendis kui ka lamavas olekus. Metoprolool langetab ka pingutuse tõttu kõrgenenud vererõhku.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metoprolool vähendab stenokardiaga patsientidel isheemiliste episoodide sagedust ja raskust ning parandab koormustaluvust. Need positiivsed toimed tekivad tõenäoliselt südame löögisageduse ja müokardi kontraktiilsuse languse tagajärjel tekkinud müokardi hapnikutarbimise vähenemise tõttu.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Implicor´iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta isheemilise koronaarhaiguse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Ivabradiini ja metoprolooli imendumise määr ja ulatus Implicor´ist ei erine olulisel määral sellest, kui ivabradiini ja metoprolooli manustatakse monoteraapiana.

Ivabradiin

Füsioloogilistes tingimustes vabaneb ivabradiin tabletivormist kiiresti ning lahustub vees väga kergesti (>10 mg/ml). Ivabradiin on S-enantiomeer, mille puhul ei ole kirjeldatud in vivo biokonversiooni. Põhiline aktiivne metaboliit inimestel on ivabradiini N-demetüleeritud derivaat.

Imendumine ja biosaadavus

Ivabradiin imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja praktiliselt täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhu korral ligikaudu ühe tunni jooksul. Õhukese polümeerikattega tablettide absoluutne biosaadavus on ligikaudu 40%, mille põhjuseks on esmase passaaži efekt soolestikus ja maksas.

Toit aeglustas imendumist ligikaudu ühe tunni võrra ja suurendas plasmakontsentratsiooni 20...30% võrra. Individuaalsete kontsentratsiooni kõikumiste vähendamiseks on soovitatav võtta tablett toidukordade ajal (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Ivabradiin seostub ligikaudu 70% ulatuses plasmavalkudega ja jaotusruumala läheneb stabiilsetes oludes 100 liitrile. Soovitusliku annuse (5 mg kaks korda ööpäevas) pideva manustamise ajal on maksimaalne saavutatav plasmakontsentratsioon 22 ng/ml (CV = 29%). Keskmine püsiv plasmakontsentratsioon on 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformatsioon

Ivabradiin metaboliseerub ulatuslikult oksüdatsiooni teel maksas ja soolestikus ainult tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kaudu. Peamine aktiivne metaboliit on N-demetüleeritud derivaat (S 18982), mille ekspositsioon on ligikaudu 40% lähteravimi omast. Selle aktiivse metaboliidi ainevahetus toimub samuti CYP3A4 kaudu. Ivabradiinil on CYP3A4 suhtes madal afiinsus, ta ei kutsu esile kliiniliselt olulist CYP3A4 induktsiooni ega inhibitsiooni ning seetõttu on vähetõenäoline, et ivabradiin mõjutaks teiste CYP3A4 substraatide metabolismi või plasmakontsentratsioone. Vastupidiselt võivad tugevad ensüümi inhibiitorid ja indutseerijad märkimisväärselt muuta ivabradiini plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine

Ivabradiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 2 tundi (70…75% AUC-st) ning efektiivne poolväärtusaeg on 11 tundi. Kogukliirens on ligikaudu 400 ml/min ning neerukliirens on ligikaudu 70 ml/min. Metaboliidid erituvad võrdsel hulgal väljaheite ja uriini kaudu. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 4% suukaudsest annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ivabradiini kineetika on lineaarne suukaudsete annuste vahemikus 0,5…24 mg.

Patsientide erirühmad

• Eakad: eakate (≥65 aastat) ja väga eakate (≥75 aastat) patsientide ning üldpopulatsiooni vahel ei

ole leitud farmakokineetilisi erinevusi (AUC, kontsentratsioonikõvera alune ala ja CMAX, maksimaalne plasmakontsentratsioon) (vt lõik 4.2).

• Neerukahjustus: neerukahjustuse mõju (kreatiniini kliirens vahemikus 15…60 ml/min) ivabradiini farmakokineetikale on minimaalne, vastavuses renaalse kliirensi vähese osaga (ligikaudu 20%) nii ivabradiini kui ka tema peamise metaboliidi S 18982 eritumisel (vt lõik 4.2).
• Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel (ChildPugh skaalal kuni 7 palli) on ivabradiini ja selle peamise metaboliidi AUC ligikaudu 20% suuremad võrreldes normaalse maksafunktsiooniga inimestega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on andmeid järelduste tegemiseks liiga vähe. Raske maksakahjustusega haigete kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed (FK/FD)

FK/FD suhte analüüs on näidanud, et südame löögisagedus väheneb praktiliselt lineaarselt ivabradiini ja S 18982 plasmakontsentratsioonide suurenedes annustes kuni 15…20 mg kaks korda ööpäevas. Suuremates annustes ei ole südame löögisageduse vähenemine enam proportsionaalne ivabradiini plasmakontsentratsiooniga ning kaldub platoo saavutamisele. Suurenenud ekspositsioon ivabradiinile, mis võib tekkida juhul, kui samaaegselt tarvitatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, võib põhjustada ülemäärase südame löögisageduse languse, kuigi see risk väheneb kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Metoprolool

Imendumine ja jaotumine

Metoprolool imendub pärast suukaudset manustamist täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5….2 tundi pärast manustamist. Väljendnud esmase passaaži tõttu on suukaudse

üksikannuse biosaadavus ligikaudu 50%. Võtmine koos söögiga suurendab biosaadavust ligikaudu 30…40%. Vaid väike kogus metoprolooli (ligikaudu 5…10%) seondub plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Metoprolool metaboliseerub hepaatilise oksüdatsiooni teel. Teadaolevalt ei oma selle kolm peamist metaboliiti kliiniliselt olulist mõju beetablokeerivale toimele.

Metoprolool metaboliseerub peamiselt, kuid mitte ainult, maksaensüümi tsütokroom (CYP) 2D6 toimel. CYP2D6 geeni polümorfsuse tõttu võib metaboliseerumise määr indiviiditi varieeruda. Inimestel, kellel on madala aktiivsusega ensüümid (ligikaudu 7…8%), on plasmakontsentratsioonid kõrgemad ja eliminatsioon aeglasem võrreldes inimestega, kellel on kõrge aktiivsusega ensüümid.

Eritumine

Plasmakontsentratsioonid on stabiilsed ja korduvad, siiski rohkem kui 95% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga. Ligikaudu 5% annusest eritub muutumatul kujul, üksikutel juhtudel isegi kuni 30%. Metoprolooli eritumise poolväärtusaeg plasmas on keskmiselt 3,5 tundi (intervall 1…9 tundi). Kogukliirens on ligikaudu 1 l/min.

Patsientide erirühmad

Prekliinilised ohutusandmed

• Eakad: Metoprolooli farmakokineetika eakatel ei erine olulisel määral võrreldes noortega.
• Maksakahjustus: Suurenenud biosaadavus ja vähenenud kogukliirens.
• Rasedus: Metoprolool läbib platsentat. Keskmine metoprolooli kontsentratsiooni suhe nabaväädi veres/ema veres on 1.
• Imetamine: Metoprolool eritub rinnapiima; keskmine metoprolooli kontsentratsiooni suhe ema rinnapiimas/ema veres on 3,7.

Ivabradiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei leitud ivabradiini toksilist toimet isaste ja emaste rottide fertiilsusele. Tiinete loomade ekspositsioon organogeneesi ajal terapeutilistele annustele lähedastes annustes tingis rottidel südamedefektidega loodete esinemissageduse suurenemise ning küülikutel vähesel arvul ektrodaktüüliaga looteid.

Koertel, kes said ivabradiini (annustes 2, 7 või 24 mg/kg/ööpäevas) ühe aasta jooksul, leiti pöörduvad reetina funktsiooni muutused, samas ei olnud need seostatavad ühegi silma struktuuri kahjustusega. Andmed sobivad ivabradiini farmakoloogilise toimega, mis on seotud koostoimega hüperpolarisatsioon-aktiveeritud IH vooluga reetinas, mis on suures osas homoloogne südame erutustekkesüsteemi IF vooluga.

Teistes pikaajalistes korduvannuse ja kartsinogeensuse uuringutes kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud.

Metoprolool

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. 3-kuulises koertel läbiviidud uuringus täheldati QT-intervalli pikenemist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sisu

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Maltodekstriin

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Glütserool (E422) Hüpromelloos (E 464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E470b) Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

PVC/PVDC/aluminiinium blisterpakend kartongist karbis: 30 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blisterpakend kartongist karpides:

kalenderpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 56, 98 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Implicor 50mg/5mg: 875415

Implicor 50mg/7,5mg: 875515

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018