Ibandronic acid actavis 50mg - õhukese polümeerikattega tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic acid Actavis 50 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (ibandronaatnaatriummonohüdraadina).

INN. Acidum ibandronicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, pikkus 9 mm ja ühel küljel on märgistus “I9BE” ning teisel küljel “50”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ibandroonhape on näidustatud luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktikaks rinnavähi ja luumetastaasidega täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ibandroonhappe-ravi tohib alustada ainult vähiravi kogemustega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50…< 80 ml/min) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Keskmise raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30…< 50 ml/min) patsientide puhul on soovitatav annust kohandada järgmiselt: üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ülepäeviti (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on soovitatav annus üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord nädalas. Vaata annustamisjuhiseid eespool.

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

-Ibandroonhappe tablette tuleb võtta hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) enne esimest joogi- ja söögikorda. Samuti tuleb enne ibandroonhappe tablettide võtmist vältida teiste ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist. Sööma tohib hakata alles vähemalt 30 minuti möödumisel tableti võtmisest. Puhast vett võib juua kogu ibandroonhappe-ravi ajal (vt lõik 4.5). Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

-Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos terve klaasi veega (180...240 ml), kusjuures patsient peab ravimi võtmise ajal seisma või sirgelt istuma.

-Patsient ei tohi 60 minuti jooksul pärast ibandroonhapppe võtmist pikali heita.

-Patsiendid ei tohi tabletti närida, imeda ega purustada, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.

-Vesi on ainus jook, millega tohib ibandroonhapet võtta.

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne ravi alustamist ibandroonhappega tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D- vitamiini saamine. Kui igapäevatoidus on kaltsiumi- ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Seedetrakti ärritusnähud

Suukaudselt manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik ibandroonhappe manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, teised söögitoruhaigused, gastriit, duodeniit või haavandid).

Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud rasked ja vajanud haiglaravi, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga.

Söögitoru raskete kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2).

Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine, siis nad lõpetaksid ibandroonhappe võtmise ja pöörduksid arsti poole.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turuletulekujärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, milledest mõned on olnud rasked ja komplikatsioonidega.

Atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)

Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleb samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhapet osteoporoosi raviks saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne ibandroonhappega ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

-luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;

-vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

-samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;

-halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et ibandroonhappe-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda ibandroonhappe manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda ibandroonhappe-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Seoses bisfosfonaatraviga on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohanteerilistest ja diafüseaalsetest reieluumurdudest, eelkõige patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi osteoporoosi tõttu. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas, vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool suprakondülaarset laienemist. Need murrud tekivad pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ning mõned patsiendid tunnevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad ülesvõtetel pingemurru tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu teljemurruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka reieluu kontralateraalpiirkonda. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Ravi ajal tuleb patsiente informeerida, et nad annaksid teada igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ning selliste sümptomitega patsiente tuleb kõiki kontrollida mittetäieliku reieluumurru suhtes.

Neerufunktsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole ibandroonhappe pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse ibandroonhappega ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata vereseerumis kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust.

Harvaesinevad pärilikkusega seotud probleemid

Ibandroonhappe tabletid sisaldavad laktoosi, mistõttu ei tohi neid manustada patsientidele, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi imendumishäiret.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoime toiduga

Kaltsiumi ja teisi mitmevalentseid katioone (nagu alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim ja toit, mõjutavad tõenäoliselt ibandroonhappe tablettide imendumist. Seetõttu tohib selliseid tooteid (sh söök) tarbida alles vähemalt 30 minutit pärast suukaudse ravimi võtmist.

Kui ibandroonhappe tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75%. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja kõht peab jääma tühjaks vähemalt 30 minutiks pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

H-antagonistid või teised mao pH taset tõstvad ravimid

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse tõusu ligikaudu 20% (jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse), seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Siiski ei ole vaja annuseid muuta, kui ibandroonhappega manustatakse koos H-antagonistide või mao pH väärtust suurendavate teiste ravimitega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVA-d

Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleb samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Aminoglükosiidid

Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegsele hüpomagneseemia võimalusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on pärast ravimi intravenoosset manustamist näidanud ibandroonhappe väikeste kontsentratsioonide esinemist piimas. Ibandroonhapet ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Rottidel läbiviidud reproduktsiooniuuringutes põhjustas suu kaudu manustatud ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et ibandroonhappel ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus ja silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Ravi seostati kõige sagedamini seerumi kaltsiumisisalduse langusega normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia), millele järgnes düspepsia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kahest kesksest III faasi uuringust (luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 286 patsienti said raviks 50 mg suukaudselt manustatud ibandroonhapet) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras..

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest on teatatud ibandroonhappe suukaudsel manustamisel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Kaltsiumi vähenenud eritumisega neerude kaudu võib kaasneda fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemiliste väärtusteni.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ibandroonhappe üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Siiski, ravimi suukaudne üleannustamine võib põhjustada seedetrakti ülaosa häireid, nagu näiteks maoärritus, kõrvetised, ösofagiit, gastriit või seedetrakti haavandid. Ibandroonhappe sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid ATC-kood: M05BA06

Ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide ravimgruppi, millesse kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide kõrgel afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaadid toimivad osteoklastide aktiivsust pärssivalt, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes Ca-uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandroonhappe annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud rinnanäärmevähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, mis kestsid 96 nädalat ja kus manustati ibandroonhappe 50 mg tablette. Rinnanäärmevähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (277 patsienti) või 50 mg ibandroonhapet saajate gruppi (287 patsienti). Uuringute tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liittulemusnäitajaga, mille alamkomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu;

-luumurdude kirurgiline ravi;

-lülisambamurrud;

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12-nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel 12-nädalases perioodis esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Nende uuringute ühendatud andmed näitasid, et 50 mg ibandroonhappe suukaudne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE-de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,041). 50 mg ibandroonhappe manustamisel vähenes ka SRE suhteline risk platseeboga võrreldes 38% (suhteline risk 0,62; p=0,003). Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

Luuvalu skoori järgi saavutati 50 mg ibandroonhappe manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine võrreldes platseebogrupiga. Elukvaliteedi langus ja MTO (Maailma Terviseorganisatsioon) toimetulekuvõime skoor olid ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksemad kui platseebo saajatel. Luuresorptsiooni markeri CTx (I tüüpi kollageenist vabanenud C-terminaalne telopeptiid) kontsentratsioonid uriinis langesid ibandroonhappe grupis statistiliselt oluliselt enam võrreldes platseebogrupiga. Selline CTx tasemete langus uriinis korreleerus statistiliselt oluliselt primaarse efektiivsuse lõpukriteeriumi SMPR-ga (Kendall-tau-b (p<0,001)). Teisesed efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Teisesed efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. ** Mediaanmuutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmed puuduvad.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (mediaan 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Toidu või joogiga (va puhas vesi) samaaegsel võtmisel ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Kui ravimit võetakse 30 minutit enne söögikorda, väheneb biosaadavus ligikaudu 30%. Ravimi võtmisel 60 minutit enne toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist.

Kui ibandroonhappe tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75%. Seetõttu soovitatakse tablette võtta hommikul tühja kõhuga (söömata vähemalt 6 tundi) ja süüa tohib alles vähemalt 30 minuti möödumisel annuse võtmisest (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on näiv terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimese vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50%) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset või suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike, keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min menopausijärgses eas tervetel naistel) moodustab ligikaudu 50...60% üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus näiva üld- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape inimese maksa peamisi P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele asiaatide ja kaukaaslaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval väga vähe andmeid.

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

Erineva raskusega neerukahjustuse korral on ibandroonhappe ekspositsioon seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega (CLcr ≤ 30 ml/min) patsientidel, suu kaudu ibandroonhappe 10 mg ööpäevas manustamisel 21 päeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLcr ≥ 80 ml/min). Ibandroonhappe üldkliirens langes raske neerukahjustusega patsientidel 44 ml/min-le, vastav väärtus normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli 129 ml/min. Kerge neerukahjustusega (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Keskmise raskusega (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine ei metaboliseeru, vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist vaba fraktsiooni kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariantse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetiliste parameetrite osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peab silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid inimestele soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab vähesele tähtsusele kliinilisel kasutamisel. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmaseks sihtorganiks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse testid ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandroonhappe intravenoossel või suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega teratogeenseid toimeid. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate annuste puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning isaste fertiilsus vähenes annuse 1 mg/kg ööpäevas ja emaste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samasugused nagu selles ravimklassis (bisfosfonaadid) ootuspärane. Siia kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon (E1202)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Makrogoolid/PEG 3350

Talk (E553b)

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat (PVC/PVDC/Al blistrid).

2 aastat (OPA/Al/PVC blistrid).

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC blistrid kartongkarbis, mis sisaldavad

1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 või 210 tabletti

PVC/PVDC blistrid kartongkarbis, mis sisaldavad

1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 või 210 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,

Reykjavíkurvegi 76-78,

IS-220 Hafnarfjörður,

Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016