Irbesartan medis 75 mg - õhukese polümeerikattega tablett (75mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan Medis 75 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Irbesartan Medis 150 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Irbesartan Medis 300 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani. 150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani. 300 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani.

INN. Irbesartanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad, 5,2 x 10 mm, õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel märgis 'I' ja teisel poolel märgis '75'.

150 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad, 6,5 x 12,7 mm, õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel märgis 'I' ja teisel poolel märgis '150'.

300 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad, 8,2 x 16,0 mm, õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel märgis 'I' ja teisel poolel märgis '300'.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.

Neeruhaiguse ravi, osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg üks kord ööpäevas. Irbesartan Medis annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg annusega, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel eakatel patsientidel.

Patsientidele, kellel 150 mg üks kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib Irbesartan Medis’e annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Eriti on diureetikumi, nt hüdroklorotiasiidi lisamine näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga haigetel tuleb ravi alustada 150 mg irbesartaaniga üks kord ööpäevas ja tiitrida see 300 mg-ni üks kord ööpäevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav säilitusannus. Irbesartaani toime II tüüpi diabeediga haigete neerukahjustusele põhineb uuringutel, kus irbesartaani kasutati vajaliku vererõhu väärtuste saavutamiseks lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus: neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hemodialüüsitavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid: kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Lapsed: irbesartaani ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 0 kuni 18 eluaastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Tabletid tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt üks klaasitäis vett). Tableti võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Ravimi Irbesartan Medis samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemine: vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel võib, eriti ravi algul tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib olla tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Irbesartan Medis’ega.

Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeruarteri stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi toimivate ravimitega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda irbesartaani puhul ei ole dokumenteeritud, tuleb arvestada angiotensiin-II retseptorite antagonistide samasuguse toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Irbesartan Medis’e manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Irbesartaani manustamise kohta neerutransplantaadiga patsientidele puuduvad kliinilised kogemused.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga ja neeruhaigusega patsiendid: raske neeruhaigusega patsientide uuringu analüüsis ei olnud kõikides alagruppides irbesartaani toimed nii neeru kui kardiovaskulaarsete juhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad naistel ja mitte-valgenahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõestatud, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) ohtu. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordselt blokeerivat ravi peetakse hädavajalikuks, tohib seda rakendada ainult spetsialisti järelevalve all ning neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku sagedasti ja täpselt jälgides. AKE- inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel koos kasutada.

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi, võib Irbesartan Medis’e ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on soovitav seerumi kaaliumisisalduse täpne jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja Irbesartan Medis’e kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide ravi puhul vaja olla eriti ettevaatlik.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole Irbesartan Medis’e kasutamine soovitatav.

Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin- angiotensiin-aldosteroonisüsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiin-II retseptorite blokaatorid, seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkuse tekkega (vt lõik 4.5). Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui mittemustanahalistel, võib olla seetõttu, et mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).

Lapsed: kuigi 6...16-aastastel lastel on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa olemasolevate ebapiisavate andmete põhjal laiendada ravimi kasutamist lastele kuni edasiste andmete avalikustamiseni (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada irbesartaani hüpotensiivset toimet; kuid irbesartaani on siiski ohutult kasutatud koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega, nt beeta-adrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada vedelikumahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu Irbesartan Medis’ega ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Aliskireeni sisaldavad ravimid või AKE-inhibiitorid: kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin- angiotensiin-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerutalitluse langus (k.a äge neerupuudulikkus) esinemissageduse suurenemisega, võrreldes vaid ühe RAAS-ile mõjuva ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine, mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni pöörduvast suurenemisest ja toksilisusest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud väga harva. Seetõttu taolist kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mitte- steroidsete põletikuvastaste ainetega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitte-selektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite korral, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist, eeskätt eelnevalt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Kombinatsiooni manustamine nõuab ettevaatust, eriti eakatel. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ning kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral glükuronidatsioonil. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

AIIRA kasutamine ei ole raseduse esimesel trimestril soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi

asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga.

Ravi AIIRA-ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA-sid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav sonograafiliselt kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA-d, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna puudub informatsioon irbesartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole Irbesartan Medis’e kasutamine soovitatav ja eelistatav on alternatiivne ravi, millel on tõestatud ohutusprofiil imetamise ajal, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset.

Ei ole teada, kas irbesartaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiimaga. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed rottidel on näidanud irbesartaani või selle metaboliitide eritumist piimaga (üksikasju vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Irbesartaanil ei olnud kuni esimesi parentaaltoksilisuse sümptomeid esile kutsuvate annusteni mingit mõju ravitud rottide ja nende järglaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Tulenevalt farmakodünaamilistest omadustest on vähetõenäoline, et irbesartaan neid võimeid mõjutab. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et ravi ajal võib ilmneda pearinglus või väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2%) platseebo grupist (56,5%). Kliiniliste või laboratoorsete kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaani grupis (3,3%) kui platseebogrupis (4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Mikroalbuminuuria ja normaalse neerufunktsiooniga diabeetilistel hüpertensiivsetel patsientidel teatati aeg-ajalt (0,5 %) ortostaatilisest hüpotensioonist ja pearinglusest, ja seda rohkemal määral kui platseebogrupis.

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, milles 1965 hüpertensiivset patsienti said irbesartaani, teatati järgnevatest kõrvaltoimetest. Terminid, mis on tärnikesega (*) märgistatud, on kõrvaltoimed, mida on täiendavalt teatatud >2% kroonilise neerupuudulikkuse ja märgatava proteinuuriaga hüpertensiivsetel diabeediga patsientidel suuremal määral kui platseebogrupis.

Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Loetletud on ka täiendavad turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed on saadud vahetutest raportitest.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Kõrva ja labürindi kahjustused

Teadmata: tinnitus.

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia.

Vaskulaarsed häired

Sage:ortostaatiline hüpotensioon*.

Aeg-ajalt: nahaõhetus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: köha.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

irbesartaaniga, täheldati 1,7% uuritutest hemoglobiini* väärtuse kliiniliselt mitteolulist alanemist.

Lapsed

Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6...16 aastat, täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%), hüpotensioon (2,2%), pearinglus (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati 2%-l pediaatrilistel patsientidel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid kreatiniini (6,5%) ja CK taseme tõusus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust. Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida ka bradükardia.

Ravi

Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Soovitatav on kutsuda esile oksendamine ja/või teha maoloputust. Üleannustamise ravis on soovitatav manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid.

ATC-kood: C09CA04

Toimemehhanism: Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT1) antagonist. Eeldatavasti blokeerib ta kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiini II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Kliiniline efektiivsus

Hüpertensioon

Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks kord ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused 150…300 mg üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama kontsentratsiooni korral (24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8…13/5…8 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo. Maksimaalne vererõhu langus saabub 3…6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus 60…70% vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine langus 24 tunni jooksul sarnane 2 korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses. Irbesartan Medis’e vererõhku langetav toime ilmneb 1…2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb 4…6 nädalat pärast ravi alustamist. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi katkestamisel taastub järk-järgult esialgne vererõhk. “Tagasilöögi” hüpertensiooni ei ole täheldatud.

Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel irbesartaani monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7…10/3…6 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo kasutamise korral.

Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus ega sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile ainult irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi väikese annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel sarnane valgetele patsientidele. Kliiniliselt olulist toimet ei ole seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile uriinis.

Kardiovaskulaarsete haiguste ennetamine

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu.

Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

318 hüpertensiivsetel või riskiga (diabeet, perekondlik hüpertensioon) lastel ja noorukitel vanuses 6...16 aastat hinnati vererõhu alanemist irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal), 1,5 mg/kg (keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala vältel. Kolmanda nädala lõpuks oli istuvas asendis süstoolse vererõhu (seated systolic blood pressure, SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja algväärtusest: 11,7 mmHg (madal annus), 9,3 mmHg (keskmine annus), 13,2 mmHg (kõrge annus). Märkimisväärset erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (seated diastolic blood pressure, SeDBP) kohaldatud keskmine muutus oli järgnev: 3,8 mmHg (madal annus), 3,2 mmHg (keskmine annus), 5,6 mmHg (kõrge annus). Kahenädalasel perioodil, kui patsiendid randomiseeriti saama uuritavat ravimit või platseebot, esines platseebot saanud patsientidel 2,4 ja

2,0 mmHg tõus SeSBP-s ja SeDBP-s võrreldes erinevates annustes irbesartaani saanutega, vastavalt +0,1 ja -0,3 mmHg (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega

"Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise neerupuudlikkusega ja väljendunud proteinuuriaga patsientidel neeruhaiguse progresseerumist. IDNT oli topeltpime, kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot. 1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria (≥ 900 mg ööpäevas) ja seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1…3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist (keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot.

Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi, beeta-adrenoblokaatorit, alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus

≤ 135/85 mmHg või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, kusjuures irbesartaani ja amlodipiini grupis oli see vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase liit- tulemusnäitaja (seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end- stage renal disease, ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane liittulemusnäitaja, võrreldes 39% ja 41% platseebo ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine 20% vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele, kuid leiti positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.

Ravitoime hindamiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele, vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiniinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi vahel erinevust, kuigi naistel esines irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel vähem mittefataalset müokardiinfarkti. Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust. Nende leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus

(IRMA 2)” näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebokontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l patsiendil teist tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30…300 mg ööpäevas) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi kreatiniin ≤ 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist (2 aastat) toimet

kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr (urinary albumin excretion rate, UAER) > 300 mg ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30% algväärtusest) tekkele. Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli ≤ 135/85 mmHg. Lisaks anti ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhu väärtust. Kuigi kõikides gruppides saavutati sarnane vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani 300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg grupiga (9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg ööpäevas) tekkis sagedamini irbesartaani 300 mg grupis (34%) kui platseebogrupis (21%).

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel ligikaudu 60…80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline. Jaotusruumala on 53…93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset C märgistatud irbesartaani manustamist moodustas 80…85% plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni tee. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10…600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5…2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast ravi alustamist üks kord ööpäevas manustamisel. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada. Irbesartaani AUC ja CMAX olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18 kuni 40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast C irbesartaani manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati ligikaudu 20% radioaktiivsusest uriinist ja ülejäänu roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

Lapsed

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe- ja mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu omaga (12 last üle 12 aastased, 9 last olid vanuses 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et CMAX, AUC ja kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord ööpäevas manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused

(≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse punavereliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte annuste

(≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele, mis viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel enam, irbesartaan tekitab jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Fertiilsust ja reproduktiivsust ei mõjutanud isastel ja emastel rottidel tehtud uuringutes isegi sellised irbesartaani suukaudsed annused, mis põhjustasid teatud määral parentaaltoksilisust

(50...650 mg/kg/päevas), sh kõige suurema annuse juures suremust. Ei täheldatud olulist mõju kollaskehade, implanteerunud embrüote ega elusloodete arvule. Irbesartaan ei mõjutanud järglaste ellujäämist, arengut ega reproduktsiooni. Loomuuringud viitavad, et radiomärgistatud irbesartaani on rottide ja küülikute loodetes võimalik tuvastada. Irbesartaan eritub lakteerivate rottide piimaga.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis abort või varajane resorptsioon annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei täheldatud teratogeenset toimet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Hüpromelloos (E464)

Mannitool (E421)

Magneesiumstearaat (E572)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Tableti kate:

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2016