Imatinib grindeks - kõvakapsel (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L01XE01

Toimeaine: imatiniib

Tootja: AS Grindeks

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Grindeks, 100 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab imatiniibmesilaati, mis vastab 100 mg imatiniibile.

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Pruunikasoranžid želatiinist kõvakapslid, pikkus 19 mm. Kapsli sisu on valge kuni helekollane või pruunikaskollane pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

▪laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine;

▪kroonilises faasis Ph+ KML-iga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis;

▪Ph+ KML-iga täiskasvanute raviks, kui haigus on blastses kriisis;

▪koos kemoteraapiaga täiskasvanute ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL);

▪monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL;

▪täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD);

▪kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFR-alfa ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud:

▪täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks;

▪adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga patsiendid ei tohi adjuvantravi saada.

▪täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud PDFS raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML-i puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALLi, MDS/MPDi puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KELi puhul hematoloogilisel ravivastusel ning objektiivsel ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GISTi ja PDFSga täiskasvanud patsientidel ning retsidiivivabal elulemusel GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFRi geneetiliste muutustega MDS/MPDga patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ja maliigsete sarkoomide ravis kogenud arst.

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse nähte. Annused 400 mg ja 600 mg tuleb manustada üks kord ööpäevas, annus 800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena ööpäevas, hommikul ja õhtul. Kui patsient (laps) ei ole võimeline kapslit alla neelama, võib selle sisu lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas.

Et loomkatsetes on esinenud reproduktiivtoksilisust ja võimalik risk inimlootele ei ole teada, peaksid viljastumisvõimelised naised, kes avavad kapsleid, olema nõustatud, et kapsli sisu käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik ning vältida kokkupuudet naha ja silmadega või kapsli sisu sissehingamist (vt lõik 4.6). Pärast avatud kapslite käsitsemist tuleb kohe käed pesta.

Annustamine KML-iga täiskasvanud patsientidele

Imatinib Grindeksi soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Blastse kriisi puhul on veres või luuüdis blaste ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, v.a hepatospleomegaalia.

Ravi kestus: Kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ravi lõpetamise mõju pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist ei ole uuritud.

Blastses kriisis patsientidel võib kaaluda annuse suurendamist 600 mg-lt kuni maksimaalse annuseni 800 mg (manustatuna 400 mg kaks korda päevas), kui puuduvad ravimi tõsised kõrvaltoimed, leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia ja täidetud on järgmised tingimused: haiguse progresseerumine (kõikidel juhtudel); vähemalt 3-kuulise raviga ei saavutata piisavat hematoloogilist remissiooni; 12-kuulise raviga ei saavutata tsütogeneetilist ravivastust; eelnevalt saavutatud hematoloogilise remissiooni ja/või tsütogeneetilise ravivastuse taandumine. Patsiente peab pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgima, sest suuremate annuste puhul esineb ka suurem kõrvaltoimete tekke risk.

Annustamine KML-iga lastel

Laste annused peavad põhinema kehapindalal (mg/m). Kroonilises ja kaugelearenenud faasis KML- iga lastel on päevane soovitatav annus 340 mg/m2 (mitte ületada koguannust 800 mg). Ravimit võib manustada üks kord päevas korraga või võib päevase annuse jagada kahe manustamiskorra vahel: üks hommikul ja üks õhtul. Soovitatav annus on välja töötatud väikese arvu laste järgi (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Alla 2-aastaste laste ravi suhtes kogemused puuduvad.

Lastel võib kaaluda annuse suurendamist 340 -ltmg/m 570 -nimg/m (mitte ületada koguannust 800 mg), kui puuduvad ravimi tõsised kõrvaltoimed, leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia ja on täidetud järgmised tingimused: haiguse progresseerumine (kõikidel juhtudel); vähemalt 3-kuulise raviga ei saavutata piisavat hematoloogilist remissiooni; 12-kuulise raviga ei saavutata tsütogeneetilist ravivastust; eelnevalt saavutatud hematoloogilise remissiooni ja/või tsütogeneetilise ravivastuse taandumine. Patsiente peab pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgima, sest suuremate annuste puhul esineb ka suurem kõrvaltoimete tekke risk.

Annustamine Ph+ ALLiga täiskasvanud patsientidel

Imatinib Grindeksi soovitatav annus Ph+ ALLiga täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Imatiniibravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALLi puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia imatiniibiga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine lastele Ph+ALL korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Grindeksi soovitatav annus MDS/MPDga täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KELi korral

HES/KELi puhul on Imatinib Grindeksi soovitatav annus täiskasvanud patsientidel 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GISTiga täiskasvanud patsientidel on Imatinib Grindeksi soovitatav annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksema annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus: GISTiga patsientide kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Imatinib Grindeksi soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Sellel näidustusel läbiviidud kliinilises uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1)

Annustamine PDFSi korral

Imatinib Grindeksi soovitatav annus PDFSiga täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse muutmine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib tõsine mittehematoloogiline kõrvaltoime, peab kõrvaltoime möödumiseni ravi peatama. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse sündmuse algset raskusastet.

Kui bilirubiinisisaldus ületab > 3 korra normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõus üle > 5 korra IULN, peab imatiniibi manustamise

katkestama, kuni bilirubiinisisaldus on langenud tasemele < 1,5 korra üle IULN ja transaminaaside sisaldus < 2,5 korra üle IULN. Seejärel võib ravi imatiniibiga jätkata vähendatud päevase annusega. Täiskasvanutel peab annust vähendama 400 mg-lt 300 mg-ni või 600 mg-lt 400 mg-ni või 800 mg-lt 600 mg-ni. Lastel vähendatakse ööpäevast annust 340 -ltmg/m 260 -ni.mg/m

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annust vähendada või ravi katkestada järgneva tabeli põhjal.

Annuse muutmine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus	ANC < 1,0 x 10/l	1.	Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5
100 mg)	ja/või trombotsüüdid		× 10/l ja trombotsüüdid ≥75 × 10/l.
	< 50 x 10/l	2. Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st
			annusega enne kõrvaltoimet).
MDS/MPD ja GIST	ANC < 1,0 x 10/l	1.	Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5
(algannus 400 mg)	ja/või trombotsüüdid		× 10/l ja trombotsüüdid ≥75 × 10/l.
HES/KEL (annus	< 50 x 10/l	2. Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st
400 mg)			annusega enne kõrvaltoimet).
		3.	Kui ANC langeb <1,0 × 10/l ja/või
			trombotsüüdid <50 × 10/l, korrata punkti 1
			soovitust ja jätkata ravi imatiniibi
			vähendatud annusega 300 mg.
Kroonilises faasis	ANC < 1,0 × 10/l	1.	Lõpetada imatiniibi ravi, kuni ANC ≥
KML lastel	ja/või trombotsüüdid		1,5 × 10/l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 10/l.
(annus 340 mg/m)	< 50 × 10/l	2.	Jätkata imatiniibi ravi eelneva (st enne tõsist
			kõrvaltoimet kasutusel olnud) annusega
		3.	Kui ANC < 1,0 × 10/l ja/või trombotsüüdid
			< 50 × 10/l esineb uuesti, korrata 1. punkti
			ja jätkata imatiniibi kasutamist vähendatud
			annusega 260 mg/m.
KML blastne kriis ja	a ANC < 0,5 × 10/l	1.	Kontrollida, kas tsütopeenia tuleneb
Ph+ ALL (algannus	ja/või trombotsüüdid		leukeemiast (luuüdi aspiraat või biopsia).
600 mg)	< 10 × 10/l	2.	Kui tsütopeenia ei tulene leukeemiast,
			vähendada imatiniibi annust 400 mg-ni.
		3.	Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, vähendada
			annust veelgi 300 mg-ni.
		4.	Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ega tulene
			leukeemiast, lõpetada imatiniibi
			manustamine, kuni ANC ≥ 1 × 10/l ja
			trombotsüüdid ≥ 20 × 10/l. Seejärel jätkata
			ravi annusega 300 mg.
KML	a ANC < 0,5 × 10/l	1.	Kontrollida, kas tsütopeenia tuleneb
aktseleratsioonifaas ja	ja/või trombotsüüdid		leukeemiast (luuüdi aspiraat või biopsia).
blastne kriis lastel	< 10 × 10/l	2.	Kui tsütopeenia ei tulene leukeemiast,
(algannus 340 mg/m)			vähendada imatiniibi annust 260 -ni.mg/m
		3.	Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, vähendada
			annust veelgi 200 -ni.mg/m
		4. Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ega tulene
			leukeemiast, lõpetada imatiniibi
			manustamine, kuni ANC ≥ 1 × 10/l ja
			trombotsüüdid ≥ 20 × 10/l. Seejärel jätkata
			ravi annusega 200 mg/m.
PDFS (annus 800 mg)	ANC < 1.0 x 10/l	1. Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5
	ja/või trombotsüüdid	× 10/l ja trombotsüüdid ≥75 × 10/l.
	< 50 x 10/l	2. Jätkata ravi imatiniibi annusega 600 mg.
		3. Kui ANC langeb <1,0 × 10/l ja/või

trombotsüüdid <50 × 10/l, korrata punkti 1 soovitust ja jätkata ravi imatiniibi vähendatud annusega 400 mg.

ANC = absoluutne neutrofiilide arv a esineb vähemalt 1 kuu pärast ravi

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed: Puuduvad kogemused alla 2-aastaste KML-iga ja alla 1-aastaste Ph+ ALL-iga laste ravis (vt lõik 5.1). Väga vähene on kasutamise kogemus lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KELi korral.

Imatiniibi kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 18 aastastel lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KELi korral ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, kuid soovitused annustamise kohta puuduvad.

Maksapuudulikkus: Imatiniibi metabolism toimub põhiliselt maksas. Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset soovitatavat annust 400 mg ööpäevas. Kui patsient ei talu antud annust, võib seda vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häire klassifikatsioon:

Maksafunktsiooni häire	Maksafunktsiooni testid
Kerge	Üldbilirubiin: = 1,5 ÜNV
	ASAT: > ÜNV (võib olla normaalne või < ÜNV, kui üldbilirubiin on
	> ÜNV)
Mõõdukas	Üldbilirubiin: > 1,5…3,0 ÜNV
	ASAT: kõik väärtused
Raske	Üldbilirubiin: > 3…10 ÜNV
	ASAT: kõik väärtused

ÜNV = ülemine normaalväärtus ASAT = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavate patsientide algannuseks on minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Antud patsientide puhul peab olema ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravimit, võib toime puudumise korral annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Imatiniibi farmakokineetikat ei ole eakatel patsientidel täpsemalt uuritud. Kliinilistes uuringutes, milles osalenud patsientidestrohkem kui 20% olid 65-aastased ja vanemad, ei täheldatud täiskasvanud patsientidel olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi. Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui imatiniibi manustatakse koos teiste ravimitega, esineb ravimite koostoime võimalus. Ettevaatus on vajalik imatiniibi tarvitamisel koos proteaasi inhibiitorite, asoolirühma seenevastaste ravimite, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariini ja teiste kumariini derivaatidega (vt lõik 4.5).

Imatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna e Hypericum perforatum) kooskasutamine võib oluliselt nõrgendada imatiniibi toimet, mis suurendab ravi ebaõnnestumise ohtu. Seetõttu peab tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi kooskasutamist vältima (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Imatiniibravi ajal levotüroksiiniga asendusravi saavate türeoidektoomia läbinud patsientidel on teatatud hüpotüreoidismi kliinilisest esinemisest (vt lõik 4.5). Nende patsientide kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust peab hoolikalt jälgima.

Maksatoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Neerude kaudu eritub ainult 13% ravimist. Maksafunktsiooni häirega (kerge, mõõdukas või raske) patsientidel peab hoolikalt jälgima perfeerse vere näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Peab meeles pidama, et GIST (gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustust, sh maksapuudulikkust ja maksa nekroosi. Imatiniibi kombineerimisel keemiaravi suurte annustega on täheldatud raskete maksareaktsioonide esinemissageduse suurenemist. Juhtudel, kui imatiniibi kombineeritakse maksapuudulikkust põhjustava keemiaraviga, peab maksafunktsiooni hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5%-l hiljuti KML-i diagnoosi saanud imatiniibi tarvitaval patsiendil on teatatud raskest vedelikupeetusest (pleuraefusioon, ödeem, kopsuturse, astsiit, pindmised tursed). Seetõttu soovitatakse patsiente regulaarselt kaaluda. Seletamatu kehakaalu tõusu põhjus tuleb välja selgitada ning vajadusel määrata toetav ravi ja võtta sobivad meetmed. Kliinilistes uuringutes oli selliste juhtude esinemissagedus suurem eakatel patsientidel ja eelneva südamehaigusega patsientidel. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsiente ravida ettevaatusega.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskiteguritega või anamneesis esineva neerupuudulikkusega patsiente peab hoolikalt jälgima. Kõiki patsiente, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid, peab uurima ja ravima.

Hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kelle südamelihases esineb HES-rakkude infiltratsioon, on kardiogeense šoki / vasaku vatsakese funktsioonihäire üksikuid juhte seostatud imatiniibravi alustamisel esineva HES-rakkude degranulatsiooniga. Süsteemsete steroidide, vereringet toetavate meetmete ja imatiniibravi ajutise katkestamise korral oli seisund pöörduv. Imatiniibi kasutamisel on aeg-ajalt teatatud südamega seotud kõrvaltoimete esinemisest. Seetõttu peab hüpereosinofiilse sündroomiga / kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (HES/KEL) patsientide valimis enne ravi alustamist hoolikalt kaaluma imatiniibraviga seonduva kasu/riski suhet.

Müelodüsplastilisi/müeloproliferatiivseid haiguseid, mille korral esineb trombotsüütide kasvuteguri retseptori (PDGFR) geeni ümberkorraldus, võib seostada eosinofiilide suure sisaldusega. Seetõttu peab HES-i/KEL-iga patsientidel ja kaasuva eosinofiilide suure sisaldusega MDS-i/MPD-ga patsientidel enne imatiniibi manustamist mõtlema kardioloogi konsultatsiooni, ehhokardiogrammi ja seerumi troponiinisisalduse määramise vajadusele. Kui üks näitajatest on ebanormaalse väärtusega, peab ravi alustamisel määrama järelkontrolli aja kardioloogi juures ja samal ajal imatiniibraviga kasutama 1…2 nädalat profülaktiliselt süsteemseid steroide (1…2 mg/kg).

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaatilise GIST-iga patsiente hõlmanud uuringus teatati nii seedetrakti kui ka tuumorisisestest verejooksudest (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole tuvastatud riskitegureid (nt kasvaja suurus, asukoht, hüübimishäired), mis suurendaks GIST-iga patsientidel ühe või teise verejooksu vormi esinemise riski. Et suurenenud vaskulariseeritus ja veritsuskalduvus on GIST-i olemusele ja kliinilisele kulule iseloomulikud, tuleb kõiki patsiente jälgida verejooksu suhtes ning rakendada ravi standardskeeme ja -protseduure.

Lisaks on KML, ALL ja teiste haigustega patsientidel turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarsest ektaasiast (gastric antral vascular ectasia, GAVE) (vt lõik 4.8). Vajadusel tuleb kaaluda imatiniibravi katkestamist.

Tuumorilahustussündroom

Tuumorilahustussündroomi (TLS) esinemise võimalikkuse tõttu soovitatakse enne ravi alustamist imatiniibiga ravida kliiniliselt olulist dehüdratsiooni ja kõrget kusihappesisaldust (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne imatiniibravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B- hepatiidi ravi spetsialistidega. imatiniibravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Ravi ajal imatiniibiga peab regulaarselt tegema täielikke vereanalüüse. KML-iga patsientide imatiniibravi on seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Samas on antud tsütopeeniate esinemine ilmselt seotud ravitava haiguse staadiumiga ja need esinesid sagedamini KML-i aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis kui KML-i kroonilises faasis. Vajaduse korral võib ravi imatiniibiga katkestada või annust vähendada lõigus 4.2 toodud soovituste kohaselt.

Imatiniibi tarvitavate patsientide maksatalitlust (transaminaasid, bilirubiin, aluseline fosfataas) peab regulaarselt jälgima.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on imatiniibi plasmasisaldus üldiselt suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tõenäoliselt seetõttu, et antud patsientidel on imatiniibi siduva valgu happelise alfa-glükoproteiini (AGP) plasmasisaldus suurem. Neerupuudulikkusega patsientidel peab algannus olema minimaalne. Raske neerukahjustusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Kui patsient ei talu annust, võib seda vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Pikaajalisel imatiniibravil võib olla seos neerufunktsiooni kliiniliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb enne imatiniibravi alustamist hinnata neerufunktsiooni ning seejärel ravi ajal hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esinevad neerufunktsiooni häire riskifaktorid. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häiret, tuleb seisundit käsitleda ja ravi määrata vastavalt standardsetele ravijuhistele.

Lapsed

Imatiniibi kasutanud lastel ja eelpuberteediealistel on teatatud kasvupeetusest. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemusedpikaajalised toimed laste kasvule ei ole teada. Seetõttu soovitatakse imatiniibravi saavate laste kasvu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ühendid, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid, nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asoolrühma seenevastased ravimid, sh ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, nt erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin), võivad aeglustada imatiniibi metabolismi ja suurendada selle kontsentratsiooni. Tervetel katseisikutel täheldati ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annuse samaaegsel manustamisel imatiniibikontsentratsiooni

märkimisväärset suurenemist (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%). Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 perekonna inhibiitoritega peab olema ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Imatiniibi ja CYP3A4 induseerivate ravimite (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon või naistepuna ehk Hypericum perforatum) kooskasutamine võib oluliselt nõrgendada imatiniibi toimet, mis suurendab ravi ebaõnnestumise riski. Rifampitsiini korduvate 600 mg annuste ja seejärel imatiniibi ühekordse 400 mg annuse manustamise tulemusena vähenesid Cmax ja AUC(0-∞) vähemalt 54% ja 74% võrreldes väärtustega, mis ilmnesid siis, kui eelnevalt ei kasutatud rifampitsiini. Sarnaseid tulemusi täheldati pahaloomuliste glioomidega patsientidel, keda raviti ensüüme indutseeriva toimega epilepsiavastaste ravimite (EIAED), nt karbamasepiini, okskarbasepiini ja fenütoiini tarvitamise ajal imatiniibiga. Imatiniibi plasma AUC vähenes võrreldes EIAED-d mittetarvitavate patsientidega 73% võrra. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi kooskasutamist peab vältima.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni imatiniib võib muuta

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC väärtust vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis viitab sellele, et imatiniib pärsib CYP3A4. Seetõttu soovitatakse imatiniibi samaaegsel manustamisel koos kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin) olla ettevaatlik. Imatiniib võib suurendada muude CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite (nt triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, st statiinid jne) plasmakontsentratsiooni.

Imatiniibi kasutamisega kaasneva teadaoleva veritsusriski (nt hemorraagia) suurenemise tõttu peavad antikoagulantravi vajavad patsiendid kasutama kumariini derivaatide, nt varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

Imatiniib pärsib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust in vitro sarnaste kontsentratsioonide juures nagu CYP3A4 puhul. Imatiniibi 400 mg kaks korda päevas manustataval annusel oli pärssiv toime CYP2D6 poolt vahendatud metoprolooli metabolismile: metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% võrra (90% CI (1,16…1,30)). Kui imatiniibi manustatakse koos CYP2D6 substraatidega, ei ole annuse muutmine vajalik. Samas peab kitsa terapeutilise aknaga CYP2D6 subtstraatide, nt metoprolooli kasutamisel olema ettevaatlik. Metoprolooli tarvitavaid patsiente võib olla vajalik kliiniliselt jälgida.

Imatinib pärsib in vitro paratsetamooli O-glükuroonimist; Ki väärtus on 58,5 mikromol/l. Antud pärssivat toimet ei ole täheldatud in vivo 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamisel. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb imatiniibi ja paratsetamooli suurte annuste samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik.

Levotüroksiini kasutavatel türeoidektoomia läbinud patsientidel võib plasma levotüroksiinisisaldus olla imatiniibi samaaegsel manustamisel väiksem (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatlikkus. Samas ei ole täheldatud koostoime taga olev mehhanism hetkel selge.

Puuduvad kliinilised kogemused imatiniibi ja keemiaravimite kooskasutamisega Ph+ ALL-iga patsientidele (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja keemiaravi vahelised koostoimed ei ole hästi teada. Imatiniibi kõrvaltoimete, st hepatotoksilisuse, müelosupressiooni jt esinemissagedus võib suureneda ja on teatatud, et L-asparaginaasi saamaaegsel kasutamisel võib hepatotoksilisuse risk olla suurem (vt lõik 4.8). Seetõttu peab imatiniibi kasutamisel antud kombinatsioonis olema ettevaatlik.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Imatiniibi kasutanud naistel on turuletulekujärgselt teatatud spontaansetest abortidest ja kaasasündinud väärarengutest imikutel. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele on teadmata. Imatiniibi ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, peab patsienti teavitama võimalikest riskidest lootele.

Imetamine

Imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima on piiratud andmed. Kahte imetavat naist hõlmanud uuringud näitasid, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil mõõdetud piima ja plasma suhe oli imatiniibi puhul 0,5 ja selle metaboliidi puhul 0,9, mis viitab sellele, et metaboliit eritub rinnapiima suuremal määral. Arvestades imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning imiku päevast rinnapiima tarbimist, on ekspositsioon ilmselt siiski väike (~10% terapeutilisest annusest). Samas ei ole imatiniibi väikese annuse mõju imikule teada ja seega ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei mõjutanud ravim isas- ega emasrottide viljakust (vt lõik 5.3). Imatiniibi kasutavatel patsientidel ei ole uuritud ravimi mõju viljakusele ja gametogeneesile. Viljakuse pärast mures olevad imatiniibi kasutavad patsiendid peavad nõu pidama oma arstiga.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada, et ravi ajal imatiniibiga võivad esineda kõrvaltoimed, nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigused, mistõttu on kõrvaltoimete tekkepõhjuse hindamine keeruline. Seisundit mõjutavad põhihaiguse sümptomite mitmekesisus, haiguse progresseerumine ja erinevate ravimite samaaegne manustamine.

KML-i kliinilistes uuringutes esines ravimiga seotud kõrvaltoimest tingitud ravimi võtmise katkestamist 2,4%-l hiljuti diagnoositud patsientidest, 4%-l hilises kroonilises faasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist, 4%-l aktseleratsioonifaasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5%-l blastses kriisis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST-i puhul katkestas uuringuravimi tarvitamise ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid sarnased kõikide näidustuste puhul, v.a kaks erandit. KML-iga patsientidel esines tõenäoliselt põhihaiguse olemuse tõttu rohkem luuüdi supressiooni kui GIST-iga patsientidel. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringus täheldati kokku 7 patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (3 patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (3 patsiendil) või mõlemat (1 patsiendil). Seedetrakti kasvajad võisid olla seedetrakti verejooksu alguskohaks (vt lõik 4.4). Seedetraktist ja kasvajast pärinev verejooks võib olla ulatuslik ja lõppeda mõnikord surmaga. Mõlemal juhul olid kõige tavalisemad (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, müalgia, lihaskrambid ja lööve. Kõikides uuringutes täheldati sageli pindmisi turseid. Neid kirjeldati peamiselt silmade ümber või alajäsemete piirkonnas. Tursed olid harva rasked ja neid oli võimalik leevendada diureetikumide, muu toetava ravi või imatiniibi annuse vähendamise teel.

Kui Ph+ ALL-ga patsientidel kombineeriti imatiniibi ja keemiaravi suuri annuseid, täheldati transaminaaside aktiivsuse tõusu ja hüperbilirubineemia väärtuste põhjal esinevat pöörduvat maksatoksilisust. Kuigi lastel on seni kirjeldatud vähe kõrvaltoimeid, on need ohutusalaste andmete vähesust arvestades sarnased ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel Ph+ ALL korral. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel identifitseeritud.

Erinevad kõrvaltoimed, nt pleuraefusioon, astsiit, kopsuturse ja kehakaalu kiire tõus koos pindmiste tursetega või ilma, koonduvad ühise nimetaja „vedelikupeetus” alla. Antud kõrvaltoimeid on tavaliselt võimalik leevendada imatiniibravi ajutise katkestamise ning diureetikumide ja muu toetava ravi abil. Samas võivad mõned kõrvaltoimeid olla tõsised või eluohtlikud. Osa blastses kriisis patsiente suri pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse samaaegse esinemise tagajärjel. Lapsi hõlmanud kliinilistes uuringutes ei esinenud olulisi ohutusleide.

Kõrvaltoimed

Allpool on ära toodud sagedamini kui üksikutel juhtudel esinevad kõrvaltoimed organsüsteemide ja sageduste alusel. Sageduste vahemikud on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse järjekorras; sagedasemad eespool.

Tabelis 1 välja toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused

Tabel 1 Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt	Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, kopsupõletik,
	sinusiit, tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp,
	urotrakti infektsioon, gastroenteriit, sepsis
Harv	Seeninfektsioon
Teadmata	B-hepatiidi reaktivatsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)
Harv	Tuumorilahustussündroom
Teadmata	Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos*
Immuunsüsteemi häired
Teadmata	Anafülaktiline šokk*
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage	Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia
Sage	Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia
Aeg-ajalt	Trombotsüteemia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia,
	lümfadenopaatia
Harv	Hemolüütiline aneemia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage	Anoreksia
Aeg-ajalt	Hüpokaleemia, suurenenud söögiisu, hüpofosfateemia, vähenenud
	söögiisu, dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,
	hüperglükeemia, hüponatreemia
Harv	Hüperkaleemia, hüpomagneseemia
Psühhiaatrilised häired
Sage	Unetus
Aeg-ajalt	Depressioon, libiido langus, ärevus
Harv	Segasusseisund
Närvisüsteemi häired
Väga sage	Peavalu
Sage	Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpesteesia
Aeg-ajalt	Migreen, unisus, sünkoop, perifeerne neuropaatia, mäluhäired,
	ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks
Harv	Kõrgenenud intrakraniaalne rõhk, krambid, nägemisnärvi põletik
Teadmata	Ajuturse*
Silma kahjustused
Sage	Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktiivi
	hemorraagia, konjunktiviit, kuivsilmsus, hägunenud nägemine

Aeg-ajalt	Silmade ärritus, silmavalu, silmaümbruse turse, skleerade
	hemorraagia, reetina hemorraagia, blefariit, maakula turse
Harv	Katarakt, glaukoom, papillödeem
Teadmata	Klaaskeha verejooks*
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt	Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus
Südame häired
Aeg-ajalt	Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse
Harv	Arütmia, kodade virvendusarütmia, südameseiskus,
	müokardiinfarkt, stenokardia, perikardi efusioon
Teadmata	Perikardiit, südame tamponaad
Vaskulaarsed häired
Sage	Õhetus, hemorraagia
Aeg-ajalt	Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse
	verevarustuse häired, hüpotensioon, Raynaud’ fenomen
Teadmata	Tromboos/emboolia*
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage	Düspnoe, ninaverejooks, köha
Aeg-ajalt	Pleuraefusioon, farüngolarüngeaalne valu, farüngiit
Harv	Pleuraalne valu, kopsufibroos, pulmonaalne hüpertensioon,
	kopsuverejooks
Teadmata	Äge hingamispuudulikkus, interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired
Väga sage	Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu
Sage	Puhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,
	kõhukinnisus, suukuivus, gastriit
Aeg-ajalt	Stomatiit, suuhaavandid, seedetrakti verejooks, röhitsused, veriroe,
	ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit, düsfaagia,
	pankreatiit
Harv	Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus
Teadmata	Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon,
	divertikuliit*, mao antrumi piirkonna vaskulaarne ektaasia
	(GAVE)*
Maksa ja sapiteede häired
Sage	Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
Aeg-ajalt	Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus
Harv	Maksapuudulikkus, maksanekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage	Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve
Sage	Nahasügelus, näo turse, nahakuivus, punetus, alopeetsia, öine
	higistamine, valgustundlikkusreaktsioonid
Aeg-ajalt	Mädavilliline lööve, kontusioon, suurenenud higistamine,
	nõgeslööve, ekhümoos, kalduvus verevalumite tekkeks,
	hüpotrihhoos, naha hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit,
	küünte murdumine, follikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur, naha
	hüperpigmentatsioon, villiline lööve
Harv	Äge febriilne neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte
	värvuse muutused, angioneurootiline turse, vesikulaarne lööve,
	multiformne erüteem, leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-
	Johnsoni sündroom, äge generaliseerunud eksantematoosne
	pustuloos (AGEP)
Teadmata	Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne
	keratoos, lame lihhen, toksiline epidermaalne nekrolüüs*,
	ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega
	(DRESS)*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage	Lihasspasmid ja krambid, muskuloskeletaalne valu, sh lihasvalu,
	liigesevalu, luuvalu
Sage	Liigeste turse
Aeg-ajalt	Liigeste ja lihaste jäikus
Harv	Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia
Teadmata	Avaskulaarne luunekroos/puusaluu nekroos, kasvupeetus lastel
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt	Neeruvalu, hematuuria, äge neerupuudulikkus, sagenenud
	urineerimine

Teadmata	Krooniline neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt	Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne
	menstruatsioonitsükkel, seksuaalfunktsiooni häired, rinnanibude
	valulikkus, rindade suurenemine, skrootumi turse
Harv	Hemorraagiline kollaskeha / hemorraagiline munasarjatsüst
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage	Vedelikupeetus ja turse, väsimus
Sage	Nõrkus, püreksia, anasarka, külmatunne, külmavärinad
Aeg-ajalt	Valu rinnus, halb enesetunne
Uuringud
Väga sage	Kehakaalu tõus
Sage	Kehakaalu langus
Aeg-ajalt	Kreatiniinisisalduse suurenemine veres, kreatiini fosfokinaasi
	sisalduse suurenemine veres, laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse
	suurenemine veres, aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres
Harv	Amülaasisisalduse suurenemine veres

*Nendest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoime teatised ja ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada

põhjuslikku seost imatiniibi plasmakontsentratsiooniga.

Kopsupõletikust teatati sagedamini transformeerunud KML-i ja GIST-iga patsientidel.

	Peavalu oli kõige sagedasem GIST-iga patsientidel.
	Peavalu oli kõige sagedasem GIST-iga patsientidel.
	Patsiendiaasta kohta täheldati südameprobleeme, sh südame paispuudulikkust, sagedamini

	transformeerunud KML-iga patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel.
	Õhetus oli kõige sagedasem GIST-iga patsientidel. Veritsus (hematoom, hemorraagia) oli

	sagedasim GIST-iga patsientidel ja transformeerunud KML-iga patsientidel (KML-AP ja KML-
	BC).

Pleuraefusioonist teatati sagedamini GIST-iga patsientidel ja transformeeritud KML-iga

patsientidel (KML-AP ja KML-BC) kui kroonilise KML-iga patsientidel.

6+7	Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati sagedamini GIST-iga patsientidel.

Teatatud on üksikutest surmaga lõppenud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Muskuloskeletaalset valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML-iga patsientidel kui GIST-iga patsientidel.

Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogilised muutused

Kõigis KML-i uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures nende esinemissagedus näib olevat suurem suurte ≥ 750 mg annuste kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse staadiumiga. 3. või 4. astme neutropeeniate (ANC < 1,0 × 10/l) ja trombotsütopeeniate (trombotsüütide arv < 50 × 10/l) esinemissagedus oli blastses kriisis ning aktseleratsioonifaasis 4...6 korda suurem (neutropeenia esines

vastavalt 59…64%-l ja trombotsütopeenia 44-63%-l patsientidest) võrreldes kroonilises faasis hiljuti diagnoositud KML-iga patsientidega (neutropeenia esines 16,7%-l ja trombotsütopeenia 8,9%-l patsientidest). Hiljuti diagnoositud kroonilises faasis KML-i korral täheldati 4. astme neutropeeniat (ANC < 0,5 × 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 × 10/l) vastavalt 3,6%-l ja < 1%-l patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaanväärtus oli tavaliselt vastavalt 2...3 nädalat ja 3...4 nädalat. Antud kõrvaltoimeid on tavaliselt võimalik leevendada annuse vähendamise või imatiniibravi katkestamisega. Harvadel juhtudel võib see nõuda püsivat ravi katkestamist. KML-iga lastel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed 3. või 4. astme tsütopeenia, sh neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Need sümptomid esinevad tavaliselt esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaatilise GIST-iga patsiente hõlmanud uuringus teatati 3. ja 4. astme aneemia esinemisest vastavalt 5,4%-l ja 0,7%-l patsientidest. See võib vähemalt osal patsientidel olla seotud seedetrakti või kasvajasisese verejooksuga. 3. ja 4. astme neutropeeniat esines vastavalt 7,5%-l ja 2,7%-l patsientidest ning 3. astme trombotsütopeeniat 0,7%-l patsientidest. Ühelgi patsiendil ei esinenud 4. astme trombotsütopeeniat. Valgete vereliblede (WBC) ja neutrofiilide arvu vähenemine esines tavaliselt esimese kuue ravinädala jooksul. Pärast seda püsisid arvud võrdlemisi stabiilsena.

Biokeemilised muutused

KML-iga patsientidel täheldati transaminaaside või bilirubiinisisalduse olulist suurenemist (vastavalt < 5% ja < 1%). Seda leevendati tavaliselt annuse vähendamise või ravi katkestamisega (antud episoodide kestuse mediaanväärtus oli ligikaudu 1 nädal). Maksanäitajate ebanormaalsete väärtuste tõttu katkestati ravi püsivalt vähem kui 1%-l KML-iga patsientidest. GIST-iga patsientidest (uuring B2222) esines 3. või 4. astme alaniini aminotransferaasi (ALT) sisalduse suurenemist 6,8%-l ning 3. või 4. astme aspartaadi aminotransferaasi (AST) sisalduse suurenemist 4,8%-l. Bilirubiinisisalduse suurenemine esines alla 3%-l patsientidest.

Esines ka tsütolüütilist ja kolestaatilist hepatiiti ning maksapuudulikkust. Mõnel juhul lõppesid need surmaga, sh üks patsient, kes kasutas suures annuses paratsetamooli.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on piiratud. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli antud juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus kas „paranenud” või „tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul on teatatud järgmistes nähtudest.

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus 1...10 päeva): Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, punetus, turse, paistetus, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, vähenenud söögiisu;

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): Nõrkus, lihasvalu, kreatiini fosfokinaasi sisalduse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.

6400 mg (ühekordse annusena): Kirjanduses on teatatud ühest haigusjuhust, kus patsiendil esinesid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu vähenemine, transaminaaside sisalduse suurenemine;

8...10 g (ühekordse annusena): Teatatud on oksendamisest ja seedetrakti valust.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, esinesid oksendamine, kõhulahtisus ja anoreksia. Teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, esinesid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral peab patsienti jälgima ja rakendama vastavat sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiintürosiinkinaasi inhibiitor

ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi (TK) aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: Kit, c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku kasvufaktori (SCF) retseptor, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvufaktori retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib pärsib ka antud retseptorite kinaaside vahendatud rakulisi mehhanisme.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib BCR-ABL türosiinkinaasi nii in vitro, rakulisel kui ka in vivo tasemel. Ühend pärsib selektiivselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCR-ABL suhtes positiivsetes rakukultuurides kui ka Philadelphia kromosoomi suhtes positiivsetelt KML-iga ja ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) patsientidelt pärinevates värsketes leukeemiarakkudes.

Antud ühend avaldab BCR-ABL suhtes positiivseid kasvajarakke kasutavates loomamudelites in vivo kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit-i retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ning pärsib PDGFi ja SCFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit-i mutatsioon. Erinevate partnervalkude liitumise tagajärjel toimuv PDGFi retseptori või Abl-i valgu türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGFi konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KELi ja DFSP patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFRi ja Abl-i kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud

Nii täiskasvanutel kui ka lastel põhineb imatiniibi tõhusus üldisel hematoloogilisel remissioonil, tsütogeneetilisel ravivastusel ja progressioonivabal elulemusel. Üheski kontrollitud uuringus ei ole näidatud kliinilist kasu, näiteks haigusega seotud sümptomite leevenemist või paranenud elulemust.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollrühmata II faasi uuring Philadelphia kromosoom- positiivse (Ph+), blastses kriisis KML patsientidel. Lisaks on ravitud lapsi kahes I faasi uuringus ja ühes II faasi uuringus.

Kliinilises uuringus olid 38% patsientidest ≥ 60-aastased ja 12% patsientidest ≥ 70-aastased.

Müeloidne blastne kriis:

Osales 260 patsienti, kellel esines müeloidne blastne kriis. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis saanud keemiaravi („eelnevalt ravitud patsiendid”), 165 patsienti (63%) ei olnud varem ravitud („ravimata patsiendid”). Esimesel 37 patsiendil alustati ravi annusega 400 mg. Seejärel täiendati uuringuplaani, mis võimaldas kasutada suuremaid annuseid, ja ülejäänud 223 patsiendi algannus oli 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse esinemine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML-i kroonilise faasi taastekkena (kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Antud uuringus esines hematoloogiline remissioon 31%-l patsientidest (36%-l ravimata patsientidest ja 22%-l ravitud patsientidest). Ravivastuse esinemissagedus oli suurem 600 mg annust kasutanud patsientidel (33%) võrreldes 400 mg annust kasutanud patsientidega (16%, p = 0,0220). Eelnevalt ravimata ja ravitud patsientide hinnangulise elulemuse mediaanväärtus oli vastavalt 7,7 ja 4,7 kuud.

Lümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales vähe patsiente (n = 10). Hematoloogilise remissiooni esinemissagedus oli 2…3 kuu jooksul 70%.

Tabel 2 Ravivastus täiskasvanute KML-i uuringus

	Uuring 0102
	38 kuu andmed
	Müeloidne blastne kriis
	(n = 260)
	% patsientidest (CI95%)
Hematoloogiline remissioon	31% (25,2…36,8)
Täielik hematoloogiline remissioon (CHR)	8%
Leukeemia kadumine (NEL)	5%
Kroonilise faasi taasteke (RTC)	18%
Oluline tsütogeneetiline vastus	15% (11,2…20,4)
Täielik	7%
(Kinnitatud) (95% CI)	(2%) (0,6…4,4)
Osaline	8%

Hematoloogilise remissiooni kriteeriumid (kõik vastused kinnitatakse ≥ 4 nädala möödudes):

CHR (complete haematological response): (ANC ≥ 1,5 × 10/l, trombotsüüte ≥ 100 × 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5%, puudub ekstramedullaarne haaratus)

NEL (no evidence of leukaemia): samad kriteeriumid nagu CHR-i puhul, kuid ANC ≥ 1 × 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 × 10/l

RTC (return to chronic phase) < 15% blaste luuüdis ja perifeerses veres, < 30% blaste + promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres, < 20% basofiile perifeerses veres, ekstramedullaarse haiguskolde puudumine, v.a põrnas ja maksas.

BM = luuüdi, PB = perifeerne veri

Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui ka osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%)

Täielik tsütogeneetiline vastus, mida kinnitab teine luuüdi tsütogeneetiline hindamine, mis viiakse läbi vähemalt 1 kuu pärast esimest luuüdi uuringut.

Lapsed:

Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses < 18 aastat, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n = 11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n = 15). Tegemist oli eelnevalt palju ravi saanud patsientide valimiga: 46%-le oli varem siiratud luuüdi (BMT) ja 73% olid eelnevalt saanud erinevate ravimitega kemoteraapiat. Patsiente raviti imatiniibi annusega 260 mg/m2 päevas (n = 5), 340 mg/m2 päevas (n = 9), 440 mg/m2 päevas (n = 7) ja 570 mg/m2 päevas (n = 5). 9-st kroonilises faasis KML-iga patsiendist, kelle kohta olid olemas tsütogeneetilised andmed,

saavutas täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse vastavalt 4 (44%) ja 3 (33%) patsienti, oluline tsütogeneetiline vastus esines 77%-l patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises ühe ravimrühmaga II faasi uuringus osales kokku 51 last, kellel hiljuti diagnoositi kroonilises faasis KML ja keda ei ole ravitud. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m2 ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei esinenud annust piiravat toksilisust. Imatiniibravi tulemusena tekkis hiljuti diagnoositud KML-iga lastel kiire ravivastus. Täielik hematoloogiline remissioon esines 8 ravinädala möödudes 78%-l patsientidest. Täieliku hematoloogilise remissiooniga kaasnes 65%-l juhtudest täielik tsütogeneetiline vastus (CCyR), mis on võrreldav täiskasvanutel esinenud tulemustega. Peale selle täheldati olulist tsütogeneetilist vastust (MCyR) 81%-l patsientidest, kellest 16% saavutas osalise tsütogeneetilise ravivastuse (PCyR). Enamikul täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3...10 kuud, mediaanaeg oli Kaplan-Meieri hinnangu põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (bcr-abl-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliinilised uuringud Ph+ ALLiga patsientidel

Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL: Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioonkemoteraapiaga 55-l esmakordselt diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABLi transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt Tabel 3) ning 8. nädalal oli BCR-ABLi transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui ka haigusvaba elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211-lt esmakordselt diagnoositud Ph+ ALLiga patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega.

Imatiniib kombinatsioonis induktsioonkemoteraapiaga (vt Tabel 3) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93%-l (147/158) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90%-l (19/21) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49/102).

Haigusvaba elulemus (DFS) ja üldine elulemus (OS) ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest (DFS p<0,001; OS p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 3 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

Eelfaas	DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5;
	CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3, 4, 5;
	MTX 12 mg intratekaalselt, päev 1
Remissiooni	DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6…7, 13…16;
induktsioon	VCR 1 mg i.v., päevadel 7, 14;
	IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), päevadel 7, 8, 14, 15;
	CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) päev 1;
	Ara-C 60 mg/m2 i.v., päevadel 22…25, 29…32
Konsolidatsioonravi	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15;
I, III, V	6-MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…20
Konsolidatsioonravi	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…5;
II, IV	VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…5

Uuring AAU02

Induktsioonravi	Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1…3, 15…16;
(de novo Ph+ ALL)	VCR koguannus 2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22;
	CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8;
	Prednisoon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…7, 15…21;
	IDA 9 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…28;
	MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22;
	Ara-C 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22;
	Metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22
Konsolidatsioon	Ara-C 1000 mg/m/12 h i.v. (3 h), päevadel 1…4;
(de novo Ph+ ALL)	Mitoksantroon 10 mg/m2 i.v. päevadel 3…5;
	MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1;
	Metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päev 1
Uuring ADE04
Eelfaas	DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5;
	CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3…5;
	MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1
Induktsioonravi I	DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5;
	VCR 2 mg i.v., päevadel 6, 13, 20;
	Daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v., päevadel 6…7, 13…14
Induktsioonravi II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46;
	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 28…31, 35…38, 42…45;
	6-MP 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 26…46
Konsolidatsioonravi	DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5;
	Vindesiin 3 mg/m2 i.v., päev 1;
	MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), päev 1;
	Etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h) päevadel 4…5;
	Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päev 5
Uuring AJP01
Induktsioonravi	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1;
	Daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…3;
	Vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8, 15, 21;
	Prednisoloon 60 mg/m2 päevas suukaudselt
Konsolidatsioonravi	Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes
	koos MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
	päevadel 2…3, 4 tsüklit
Säilitusravi	VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1;
	Prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5
Uuring AUS01
Induktsioon-	Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1…3;
konsolidatsioonravi	Vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11;
	Doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v. (24 h), päev 4;
	DEX 40 mg/päevas päevadel 1…4 ja 11…14, vaheldumisi koos
	MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1,
	Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), päevadel 2…3 (kokku 8 tsüklit)
Säilitusravi	VCR 2 mg i.v. iga kuu 13 kuu jooksul;
	Prednisoloon 200 mg suukaudselt, 5 päeva kuus 13 kuu jooksul

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNSi profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon;

MTX: metotreksaat; 6-MP: 6-merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed: Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said imatiniibi (340 mg/m/ööpäev) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus

oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniibravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniibravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,6% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1	VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1…5
(3 nädalat)	Ifosfamiid (1,8 g/m/ööpäev, IV): päevadel 1…5
	MESNA (360 mg/m/annus q3h, x 8 annust/ööpäevas, IV): päevadel 1…5
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 6…15 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
	IT metotreksaat (vanusele kohandatud): AINULT 1. päeval
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 8, 15
Konsolidatsioonirühm 2	Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval
(3 nädalat)	Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
	annust) iii: päevadel 2 ja 3
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): 1. päeval
	ARA-C (3 g/m/annus q 12 h x 4, IV): päevadel 2 ja 3
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 4…13 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
Reinduktsioonirühm 1	VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15
(3 nädalat)	DAUN (45 mg/m/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2
	CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, IV): päevadel 3 ja 4
	PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päeval
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15
	DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1...7 ja 15...21
Intensiivrühm 1	Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15
(9 nädalat)	Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
	annust) iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22
	VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26
	CPM (300 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26
	MESNA (150 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
	ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44
	L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval
Reinduktsioonirühm 2	VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15
(3 nädalat)	DAUN (45 mg/m/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2
	CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, IV): päevadel 3 ja 4
	PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päev
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15
	DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1...7 ja 15...21
Intensiivrühm 2	Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15
(9 nädalat)	Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
	annust) iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22
	VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

	CPM (300 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26
	MESNA (150 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv
	>1500 üle minimaalse väärtuse
	ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44
	L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval
Säilitusravi	MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval
(8-nädalased tsüklid)	Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6
Tsüklid 1....4	annust) iii: päevadel 2 ja 3
	Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1, 29
	VCR (1,5 mg/m, IV): päevadel 1, 29
	DEX (6 mg/m/ööpäev PO): päevadel 1…5; 29…33
	6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 8…28
	Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 8, 15, 22
	VP-16 (100 mg/m, IV): päevadel 29…33
	CPM (300 mg/m, IV): päevadel 29…33
	MESNA IV päevadel 29…33
	G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 34…43
Säilitusravi	Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5)
(8-nädalased tsüklid)	12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1
Tsükkel 5	ja CNS2
	18 Gy 10 fraktsioonina patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS3
	VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 29
	DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33
	6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 11…56 (6-MP ei manustata
	kraniaalse kiiritusravi päevadel 6…10 alates 5. tsükli 1. päevast. Alustada
	6-MP manustamist 1. päeval pärast kraniaalse kiiritusravi lõpetamist.)
	Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Säilitusravi	VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 29
(8-nädalased tsüklid)	DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33
Tsüklid 6…12	6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…56
	Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV = intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon,

DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h = iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales 128 patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL: Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALLiga patsientidel, saavutasid 411-st uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411-st patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel, ilma et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALLiga patsiendil oli haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtus vahemikus 2,6...3,1 kuud ning üldise elulemuse mediaanväärtus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

Kliinilised uuringud MDS/MPDiga patsientidel

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasulikkust või elulemuse suurenemist näitavaid

kontrollrühmaga uuringuid ei ole. Avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABLi, Kit-i või PDGFRi valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPDga patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFRi geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat.

Pikaajaliste ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks imatiniibiga ravitud patsientidelt, kellel on müeloproliferatiivsed kasvajad PDGFR- β rekombinatsiooniga, loodi vaatlusandmetel põhinev register (uuring L2401). Registrisse võetud 23 imatiniibi kasutanud patsiendi ööpäevase annuse mediaan oli 264 mg (vahemik: 100 kuni 400 mg) ning kestuse mediaan 7,2 aastat (vahemik 0,1 kuni 12,7 aastat). Vaatlusandmetel põhineva registri omaduste tõttu saadi hematoloogilise, tsütogeneetilise ja molekulaarse hindamise andmed vastavalt 22-lt, 9-lt ja 17-lt patsiendilt 23-st. Andmete konservatiivsel käsitlemisel, mille korral loeti andmete puudumist ravivastuse puudumiseks, täheldati 20/23 (87%) patsientidest täielikku hematoloogilist ravivastust, 9/23 (39,1%) täielikku tsütogeneetilist ravivastust ning 11/23 (47,8%) molekulaarset ravivastust. Kui ravivastuse määra arvutamisel võeti arvesse patsiente, kellel oli vähemalt üks valiidne hindamine, olid täieliku hematoloogilise, täieliku tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse määrad vastavalt 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) ja 11/17 (64,7%).

Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPDga patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFRi geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hiljutises publikatsioonis on täiendav teave, et nendest 11-st patsiendist 6 on endiselt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis avaldati andmed 12 MDS/MPD PDGFRi geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi mediaanselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel lahenesid täielikult tsütogeneetilised kõrvalekalded ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RTPCRi mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis vastavalt mediaanväärtuses 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise translokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Neljas publikatsioonis kirjeldati viit MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5…340 mg/m2 ööpäevas. Kõikidel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KELi kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet Abl-i, Kit-i või PDGFRi proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide erinevatele populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KELiga patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KELiga patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117 patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas- positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRα-positiivse HESiga patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsetel patsiendil saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Hiljutises publikatsioonis on teavitatud, et nendest 65 patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni kestuse mdiaanväärtuses 28 kuud (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist.

Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha ja nahaaluskoe, respiratoorsete, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsete ja seedetrakti häirete osas.

HES/KEL-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis kirjeldati kolme HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised uuringud mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GISTiga patsientidel Mitteopereeritavate või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord päevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit-i antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin- biotiinperoksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ja vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Groupi (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

	Kõik annused (n=147)
	400 mg (n=73)
	600 mg (n=74)
Parim ravivastus	n (%)
Täielik ravivastus		(0,7)
Osaline ravivastus		(66,7)
Stabiilne haigus		(15,6)
Progresseeruv haigus		(12,2)
Ei ole hinnatav		(3,4)
Ei ole teada		(1,4)

Kahe rühma vahel puudusid erinevused ravivastuste määrades. Märkimisväärne arv patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (jälgimisaja mediaanväärtus 31 kuud). Ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaanväärtus oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Nendel, kes saavutasid ravivastuse, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja mediaanväärtus oli 122 nädalat (95% CI 106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Üldise elulemuse mediaanset taset ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon 68%.

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel. Päevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103. patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse suurendamise järel 6 patsienti osalise ravivastuse ja 21 patsienti haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

GISTi adjuvantravi kliinilised uuringud

Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus

≥3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus. Imatiniibi rühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30...mittehinnatav]; [14...mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p<0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p<0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk umbes 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud alagrupi analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskigrupis. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 6 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski-	Riskitase	Patsientide	Juhtumite arv /	Üldine	RVE määr (%)
kriteerium		määr (%)	patsientide arv	riskisuhe	12. kuu	24. kuu
			Imatiniib vs	(95%CI)*	Imatiniib vs	Imatiniib vs
			platseebo		platseebo	platseebo
NIH	Madal	29,5	0/86 vs. 2/90	NE	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
	Keskmine	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
	Kõrge	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Väga madal	20,7	0/52 vs. 2/63	NE	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
	Madal	25,0	2/70 vs. 0/69	NE	100 vs. 100	97,8 vs. 100
	Keskmine	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
	Kõrge	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

* Täielik järelkontrolli periood; NE – ei ole hinnatav

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg/ööpäevas 12 kuulist ravi ja 36 kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST osaline lõikus ja üks järgnevaist: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt RVE võrreldes 12-kuulise imatiniibi raviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise imatiniibi raviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabel 8, Joonis 2).

Pikem ravi kestvus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 7	12-kuuline ja 36-kuuline imatiniibi ravi (SSGXVIII/AIO Uuring)

	12-kuulise ravi rühm	36-kuulise ravi rühm
RVE	%(CI)	%(CI)
12 kuud	93,7 (89,2…96,4)	95,9 (91,9…97,9)
24 kuud	75,4 (68,6…81,0)	90,7 (85,6…94,0)
36 kuud	60,1 (52,5…66,9)	86,6 (80,8…90,8)
48 kuud	52,3 (44,0…59,8)	78,3 (70,8…84,1)
60 kuud	47,9 (39,0…56,3)	65,6 (56,1…73,4)
Elulemus
36 kuud	94,0 (89,5…96,7)	96,3 (92,4…98,2)
48 kuud	87,9 (81,1…92,3)	95,6 (91,2…97,8)
60 kuud	81,7 (73,0…87,8)	92,0 (85,3…95,7)
Joonis 1	Kaplan-Meieri hinnangud	esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale

(ITT populatsioon)

Riskirühm : Sündmused

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

Joonis 2

Kaplan-Meieri

hinnangud

üldisele

elulemusele

(ITT

populatsioon)

Riskirühm : Sündmused

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

c-Kit-positiivse GIST pediaatrilistel patsientidel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST patsientidest puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse esinemiseni.

Kliinilised uuringud PDFSiga patsientidel

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 DFSPga patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. DFSPga patsiendid olid vanuses 23…75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva DFSPga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli ravi kestuse mediaanväärtus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses on teatatud veel kuuest DFSPga patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat, keda raviti imatiniibiga. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi kestuse mediaanväärtus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibile ravivastuse saanutel.

Farmakokineetilised omadused

PDFS-i diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis kirjeldati viit PDFS-iga ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400…520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Plasma farmakokineetilisi profiile analüüsiti 1. päeval ja 7. või 28. päeval. Selleks ajaks saavutati püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Keskmine imatiniibi absoluutne biosaadavus on 98%. Suukaudsel annustamisel erinesid plasma imatiniibi AUC väärtused erinevatel patsientidel oluliselt. Manustamisel koos rasvarikka toiduga vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% võrra ja tmax pikenes 1,5 tunni võrra). Tühja kõhuga vähenes AUC vähesel määral (7,4% võrra). Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondumine plasmavalkudega ligikaudu 95%. Enamasti toimus seondumine albumiini ja happelise alfa- glükoproteiiniga, vähesel määral ka lipoproteiinidega.

Biotransformatsioon

Peamine inimese organismis ringlev metaboliit on N-demetüülitud piperasiini derivaat, millel on algühendi toimega sarnased in vitro toimed. Metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC väärtusest. N-demetüülitud metaboliidi seondumine plasmavalkudega on sarnane algühendi omaga.

Imatiniib ja N-demetüülitud metaboliit moodustavad koos ligikaudu 65% ringlevast radioaktiivsusest (0–48(AUC h)). Ülejäänud ringlev radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

In vitro tulemuste põhjal on inimesel peamiseks imatiniibi biotransformatsiooni vahendavaks katalüsaatoriks P450 ensüüm CYP3A4. Võimalike samal ajal manustatavate ravimite hulgast (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) esines imatiniibi metabolismi pärssiv võimalik kliiniliselt oluline toime ainult erütromütsiinil (IC50 50 mikroM) ja flukonasoolil (IC50 118 mikroM).

Imatiniib on in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 µmol/l. Imatiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid patsientidel on 2…4 mikromol/l. Sellest lähtuvalt on võimalik, et CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 pärsivad koosmanustatavate ravimite toimet. Imatiniib ei muutnud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni. Samas pärssis see CYP2C8 konkureeriva pärssimise tõttu paklitakseeli metabolismi (Ki = 34,7 mikroM). Antud Ki väärtus on palju suurem kui patsientide eeldatavad imatiniibi plasmasisaldused. Seetõttu ei esine imatiniibi ja 5-fluorouratsiili või paklitakseeli samaaegsel manustamisel tõenäoliselt koostoimeid.

Eritumine

Pärast C-ga märgistatud imatiniibi suukaudse annuse manustamist leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatul kujul eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli pärast suukaudset manustamist t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et üks kord päevas manustamine on piisav. Annus ja keskmine AUC suurenesid lineaarselt ja suukaudselt manustatud imatiniibi annuse vahemikus 25...1000 mg proportsionaalselt. Korduval manustamisel imatiniibi kineetika ei muutunud. Üks kord päevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsiooni juures ravimi kuhjumine 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST-iga patsientidel

GIST-iga patsientidel oli tasakaalukontsentratsioon 1,5 korda suurem kui sama annuse (400 mg päevas) saanud KML-iga patsientidel. GIST-iga patsientide esialgsel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil leiti, et imatiniibi farmakokineetika on statistiliselt olulisel määral seotud kolme muutujaga (albumiin, valgevereliblede arv ja bilirubiin). Albumiinisisalduse vähenemise tagajärjel vähenes kliirens (CL/f); valgevereliblede suurenenud arv viis CL/f vähenemiseni. Samas ei ole antud seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse muutmist. Antud patsientide valimis võib maksa metastaaside esinemine viia maksapuudulikkuse tekke ja ravimi aeglustunud metabolismini.

Populatsiooni farmakokineetika

KML-iga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal mõjutas vanus vähesel määral jaotusruumala (12% tõus > 65-aastastel patsientidel). Antud muutust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile: 50 kg kaaluval patsiendil on keskmine eeldatav kliirens 8,5 l/h, 100 kg kaaluval patsiendil on kliirens tõusnud 11,8 l/h-ni. Antud muutusi ei peeta piisavaks, et kohandada annuseid kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järel ka lastel kiiresti. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2 päevas samad kontsentratsioonid nagu täiskasvanutel vastavalt 400 mg ja 600 mg annused. AUC(0–24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2 päevas näitas, et pärast korduvat üks kord päevas manustamist esines 1,7-kordne ravimi kuhjumine.
Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) laps patsientide kokkuvõtliku populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi plasmakontsentratsioon laps patsientide hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organpuudulikkus

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne, mis vastab plasma AGP 1,5-kordsele suurenemisele. Imatiniib seondub tugevasti AGP-ga. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel tõenäoliselt sarnane, sest neerude kaudu eritub ainult väike osa imatiniibist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilises analüüsis ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei olnud imatiniibi keskmine ekspositsioon erineva maksakahjustuse raskusastmega patsientidel suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutusprofiili uuriti rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduvannustamise toksilisuse uuringutes täheldati rottidel, koertel ja ahvidel kergeid kuni mõõdukaid hematoloogilisi muutusi, millega rottidel ja koertel kaasnesid muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtmärkorganiks maks. Mõlemal liigil täheldati transaminaaside sisalduse kerget kuni mõõdukat suurenemist ning kolesterooli-, triglütseriidide, üldvalgu- ja albumiinisisalduse kerget vähenemist. Rottide maksas ei esinenud histopatoloogilisi muutusi. 2 nädalat ravi saanud koertel esines raske maksatoksilisus, millega kaasnesid maksaensüümide sisalduse suurenemine, hepatotsellulaarne nekroos, sapijuha nekroos ja sapijuha hüperplaasia.

2 nädalat ravi saanud ahvidel esines neerutoksilisus, mis väljendus neerutuubulite koldelise mineraliseerumise ja laienemisena ning tubulaarse nekroosina. Mitmelloomal täheldati vere uurea (BUN) ja kreatiniinisisalduse tõusu. Rottidel esines 13-nädalases uuringus ≥ 6 mg/kg annuste juures neerude papillide ja kusepõie transitoorse epiteeli hüperplaasia, kusjuures seerumi ega uriini parameetrid ei muutunud. Pikaajalise imatiniibravi puhul täheldati oportunistlike infektsioonide esinemissageduse suurenemist.

39-nädalases ahvidel läbi viidud uuringus ei tehtud kindlaks täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavat annust (NOAEL) väikseima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks

võttes umbes üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusena süvenesid antud loomadel tavalises olukorras allasurutud malaarianakkused.

Imatiniib ei osutunud in vitro bakteriraku testi (Amesi test), in vitro imetajaraku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vahesaadust, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseks. Üks nimetatud vahesaadustest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende munandite ja munandimanuste kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Toime ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 20 mg/kg. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Kui emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, ei ilmnenud toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Toime ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 20 mg/kg.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, kes sai ravimit 45 mg/kg päevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1 järglastel langes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid eesnaha eraldumise kriteeriumideni, langes kehakaal vähesel määral. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg päevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. NOEL nii emasloomade kui ka F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg päevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast annusest 800 mg).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg päevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Antud toimed ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 30 mg/kg.

Rotipoegade arengu toksilisuse uuringus (10. kuni 70. päeval pärast sündi) uusi sihtorganeid ei leitud võrreldes täiskasvanud rottidel teadaolevate sihtorganitega. Noorte loomade toksilisuse uuringus täheldati toimeid kasvule ning tupe avanemise ja eesnaha eraldumise hilinemist annuste puhul, mis vastasid ligikaudu 0,3-...2-kordsele keskmisele kontsentratsioonile lastel suurima soovitatud

annuse 340 mg/m² korral. Peale selle täheldati noorte loomade (võõrutusaja lähedal) suremust annuste puhul, mis vastasid ligikaudu 2-kordsele keskmisele kontsentratsioonile lastel suurima soovitatud annuse 340 mg/ m² korral.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg päevas rottidel läbi viidud 2-aastase kestusega kartsinogeensuse uuringus täheldati statistiliselt olulist eluea lühenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg päevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg päevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganid olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnäärmed, neerupealised ja mao mittenäärmeline osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste ≥ 30 mg/kg päevas manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele ööpäevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2 ööpäevas korral. NOEL oli 15 mg/kg ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoomid,
kõrvalkilpnäärme adenoomid, neerupealise säsi hea- ja pahaloomulised kasvajad ning mao mittenäärmelise osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2 ööpäevas kasutamisel. NOEL oli 30 mg/kg ööpäevas.

Selle rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mittekasvajalised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinorganites ja hammastes. Kõige olulisemad neist leidudest olid südame hüpertroofia ja laienemine, mis põhjustasid osal katseloomadel südamepuudulikkuse nähte.

Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Krospovidoon

Talk

Magneesiumstearaat

Želatiinist kõvakapsel (kapslikeha ja kapslikaas)

Titaandioksiid (E 171) Punane raudoksiid (E 172) Kollane raudoksiid (E 172) Želatiin

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamiseks eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakenditesse.

Blisterpakendis on 10 kapslit.

Pakendi suurused: 60 või 120 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti

Tel: +371 67083205

Faks: +371 67083505

E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.10.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2017