Irbesartan hydrochlorothiazide gentian generics - tabl 300mg 25mg n14; n28; n30; n56; n60; n98; n100; n250; n500 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics, 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics, 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics, 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

300 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

300 mg/25 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN: Irbesartanum, Hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 150 mg/12,5 mg:

Roosad, kaksikkumerad, ovaalse kujuga, 6,5 x 12,7 mm õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 300 mg/12,5 mg:

Roosad, kaksikkumerad, ovaalse kujuga, 8,2 x 16,0 mm õhukese polümeerikattega tabletid, millel ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 300 mg/25 mg:

Tumeroosad, kaksikkumera, ovaalse kujuga, 8,2 x 16,0 mm õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.

Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel irbesartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’it võib võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Soovitada võib ka annuse tiitrimist individuaalsete toimeaine komponentidega (st irbesartaani ja hüdroklorotiasiidiga).

Kliinilisel sobivusel võib kaaluda üleminekut kindlaksmääratud annustes monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonidele.

-Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud ainult hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga;

-Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kellel ravi 300 mg irbesartaani või Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 150 mg/12,5 mg ei ole piisav vererõhu adekvaatseks kontrollimiseks.

-Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks ei piisa ravist Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics 300 mg/12,5 mg-ga.

Suuremaid annuseid kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord ööpäevas ei soovitata. Vajadusel võib Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’it manustada koos mõne teise antihüpertensiivse ravimiga (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu ei soovitata Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’it raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Neil patsientidel on lingudiureetikumid eelistatumad kui tiasiidid. Annuse korrigeerimine ei ole vajalik neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics ei ole näidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e annust kohaldada. (vt lõik 4.3).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’i annuse korrigeerimine vajalik.

Lapsed

Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’t ei soovitata lastel ja noorukitel kasutada ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

4.3Vastunäidustused

−Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste sulfoonamiidide derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

−Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

−Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

−Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia

−Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.

−Ravimi Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2 ) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi on hüpertensiivsetel patsientidel harva seostatud sümptomaatilise hüpotensiooniga, kui puuduvad teised hüpotensiooni riskifaktorid. Sümptomaatiline hüpotensioon võib tekkida vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel, mis on tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’iga.

Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeruarteri stenoosiga patsientide ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega või angiotensiin-II retseptori antagonistidega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e kasutamisel pole sellist reaktsiooni tõendatud, tuleks niisuguste seisundite võimalust arvestada.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’i manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust seerumis. Puuduvad kliinilised kogemused Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e kasutamisest hiljuti siirdatud neeruga patsientidel. Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tiasiid- diureetikumidega seotud asoteemiat. Annust ei ole vaja kohandada neerufunktsiooni häirega patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min kuid < 60 ml/min) tuleb seda fikseeritud annusega ravimikombinatsiooni kasutada siiski ettevaatusega.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad. on tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordselt blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus: maksafunktsiooni kahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatlikult, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad põhjustada maksakoomat. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kliinilised kogemused puuduvad.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e kasutamine soovitatav.

Ainevahetus ja endokriinsed toimed: tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga patsientidele võib olla vajalik insuliini või suukaudsete diabeediravimite annuse korrigeerimine. Tiasiidravi käigus võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiidraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu, kuigi 12,5 mg annusega, mis sisaldub irbesartaan/hüdroklorotiasiidi ravimis, on see oht vähene või puudub.

Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine.

Elektrolüütide tasakaalu häired: nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate intervallidega perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide taset.

Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häirete hoiatavateks tunnusteks on: suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ning seedetraktihäired, nagu iiveldus või oksendamine.

Ehkki tiasiid-diureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne irbesartaani manustamine vähendada diureetikumidest põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on suurem maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt elektrolüüte saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või AKTH-ga. Tänu Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’is sisalduvale irbesartaanile võib vastupidi tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral.

Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumitaseme adekvaatne jälgimine. Kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel koos Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’iga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Irbesartaani hüponatreemiat vähendava või ennetava toime kohta andmed puuduvad. Kloriididefitsiit on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat ning kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumi ainevahetuse häireta. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.

Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda hüpomagneseemia.

Liitium: liitiumi ja irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dopingutestid: ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib põhjustada positiivse analüüsi tulemuse dopingutestides.

Üldised: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemiatõvega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti. Ülitundlikkusreaktsioon hüdroklorotiasiidile võib tekkida nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisem on see sellise anamneesiga patsientidel.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud naha valgustundlikkuse reaktsioone (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib valgustundlikkuse reaktsioon, tuleks soovitada lõpetada ravi. Kui diureetikumi taasmääramine osutub vajalikuks, tuleb soovitada kaitsta katmata kehapiirkonda päikese või kunstliku ultraviolettkiirguse eest.

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA’d) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada sobiva alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'i antihüpertensiivne toime võib tugevneda teiste antihüpertensiivsete preparaatide samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi (annustes kuni 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi) on ohutult manustatud koos teiste antihüpertensiivsete preparaatidega, sh kaltsiumikanali blokaatorid ja beetaadrenoblokaatorid. Diureetikumide eelnev kasutamine suures annuses võib põhjustada hüpovoleemiat ja riski hüpotensiooni tekkeks, kui ravi alustatakse irbesartaaniga koos või ilma tiasiid-diureetikumita juhul kui kõigepealt ei korrigeerita hüpovoleemiat (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet irbesartaaniga on siiani kirjeldatud väga harva. Pealegi, liitiumi renaalne kliirens väheneb tiasiidide kasutamisel, seega võib Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'e kasutamisel liitiumi toksilisuse risk suureneda. Seetõttu on liitiumi ja Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'e kombineerimine mittesoovitatav vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Kaaliumisisaldust mõjutavad preparaadid: hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab irbesartaani kaaliumi säästev toime. Hüdroklorotiasiidi selline toime seerumi kaaliumisisaldusele võib olla potentseeritud teiste kaaliumikadu ja hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, bensüülpenitsilliini naatriumi sool). Ja vastupidi, tuginedes kogemustele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamisel, samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi seerumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariinnatrium) kasutamine võib põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Sellise riskiga patsientidel tuleb seerumi kaaliumisisaldust asjakohaselt jälgida (vt lõik 4.4).

Ravimid, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse häired: seerumi kaaliumisisalduse regulaarne jälgimine on soovitatav Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'e koosmanustamisel ravimitega, mille toimet mõjutavad kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral glukuroniidi moodustumisega. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerutalitluse langus (k.a äge neerupuudulikkus) esinemissageduse tõusuga, võrreldes vaid ühe RAAS-ile mõjuva ravimi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta: samaaegsel manustamisel võivad järgmised ravimid anda koostoimeid tiasiid-diureetikumidega:

Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;

Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ja insuliin): vajalikuks võib osutuda antidiabeetilise ravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4);

Kolestüramiin ja kolestipool vaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi imendumine häirub. Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’it tuleb võtta vähemalt üks tund enne või neli tundi pärast neid ravimeid;

Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad digitaalisest indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);

Mittesteroidsed põletikuvastased ained: mittesteroidsete põletikuvastaste ainete manustamine võib mõnel patsiendil vähendada tiasiid-diureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet;

Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamist;

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate skeletilihaste relaksantide toimet;

Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi kusihappe seerumisisaldust tõstva toime tõttu võib vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse korrigeerimine. Vajalikuks võib osutuda probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Koosmanustamine tiasiid-diureetikumidega võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinoolile;

Kaltsiumisoolad: tiasiid-diureetikumid võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu ekskretsiooni vähendamise kaudu. Kui kaltsiumilisandeid või kaltsiumisäästvaid ravimeid (nt ravi D-vitamiiniga) on vajalik määrata, tuleb jälgida kaltsiumi seerumitaset ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada;

Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beeta-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet. Antikoliinergilised preparaadid (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidtüüpi diureetikumide biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust. Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise ohtu. Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eliminatsiooni neerude kaudu ja suurendada nende müelosupressiivset toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA’d):

AIIRA’d ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA’de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA’d) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist

AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutus raseduse ajal on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse sobiva raviga.

AIIRA'ga kokkupuude raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA’d on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist on soovitatav sonograafiliselt kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA’d, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal, eriti esimese trimestri ajal, on kogemused piiratud. Loomkatsetest saadud tulemused ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Lähtuvalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib ta teise ja kolmanda trimestri ajal kasutatuna põhjustada platsentaarse perfusiooni langust ning võib tekitada lootel ja vastsündinul kõrvaltoimeid, nt ikterust, elektrolüütide tasakaaluhäireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi ilma erilise ravist saadava kasuta raseduseaegsete tursete, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia raviks kasutada, plasmamahu vähenemise ja platsentaarse hüpoperfusiooni riski tõttu.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni raviks kasutada, välja arvatud harvadel juhtudel, kus muud ravi ei ole võimalik kasutada.

Imetamine

Angiotensiin II retseptori antagonistid:

Kuna andmeid Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'e kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole soovitatav Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics'it sel ajal kasutada ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima vähesel määral. Suurtes annustes tiasiidid, mis põhjustavad tugevat diureesi, võivad rinnapiima tootmist vähendada. Irbesartan Hydrocholothiazide Gentian Generics’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’it siiski imetamise ajal kasutada, tuleb annused hoida võimalikult madalana.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Lähtuvalt farmakodünaamilistest omadustest ei ole tõenäoline, et irbesartaan/hüdroklorotiasiid seda mõjutaks. Autojuhtimisel või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni ravi ajal võivad aegajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:

Tabelis 1 on toodud spontaanselt teatatud ja 898 hüpertensiivse patsiendiga läbi viidud platseebokontrolliga uuringutes esinenud kõrvaltoimed (patsiendid said annuseid vahemikus 37,5 mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi).

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebokontrolliga uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed*

* Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete sagedus on märgitud "Teadmata"

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele kombineeritud ravimi kohta on kõrvaltoimeid eelnevalt teatatud kummagi üksikkomponendi kohta, mis võivad olla ka Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e võimalikeks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud Irbesartan Hydrochlorothiazide Gentian Generics’e üksikkomponentide kohta teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 2: Kõrvaltoimed, mis on teatatud vaid irbesartaani kasutamisel

Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), mis on teatatud vaid hüdroklorotiasiidi kasutamisel

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi üleannustamise ravi kohta puudub konkreetne informatsioon. Patsiendid peavad olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavate ravivõtete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise korral võib-olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada selili asendisse, kiiresti asendada soolade ja vedeliku kadu.

Irbesartaani tõenäoliseimad üleannuse avaldumisvormid on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda

ka bradükardiat.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse ülemäärasest diureesist tingitud elektrolüütide kaotuse (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooni tekkega. Kõige sagedasemaks tunnuseks ja sümptomiks üleannustamisel on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud ka samaaegselt kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega.

Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr hemodialüüsiga ei ole kindlaks tehtud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid

ATC-kood: C09DA04.

Irbesartaan/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon on angiotensiin-II retseptori antagonistist irbesartaanist ja tiasiid-diureetikumist hüdroklorotiasiidist. Toimeainete kombineerimisel saavutatakse aditiivne antihüpertensiivne toime, mis alandab vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt patsientidel elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II) ensüümi, mis genereerib angiotensiin-II ja lammutab samuti bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni enam-vähem võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga ja väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi blokeerumise tõttu, peatab irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotuse. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, toime maksimum saabub ligikaudu 4 tundi pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa annusest sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamine 300 mg irbesartaanile üks kord ööpäevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud piisavat ravitoimet, saavutati täiendav platseebokorrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni 6,1 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi tekitab üldiselt kuni 13,6/11,5 mmHg platseebokorrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse.

Piiratud kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei olnud kontrollitud

300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni 300 mg/25 mg. Sellistel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat alanemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mm Hg).

Kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord ööpäevas annustatuna annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebokorrigeeritud vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Toime maksimum tekib 3…6 tunnil. Ambulatoorse vererõhumonitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kombinatsioon üks kord ööpäevas manustatuna 24 tundi püsiva vererõhu languse keskmise 24-tunnise platseebokorrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni 15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhu monitooringul oli irbesartaani/hüdroklorotiasiidi 150 mg/12,5 mg minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe 100 %. Vastuvõtu ajal mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe oli

irbesartaani/hüdroklorotiasiidi 150 mg/12,5 mg ja irbesartaani/hüdroklorotiasiidi 300 mg/12,5 mg puhul vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord ööpäevas ei tekkinud toime maksimumil ülemäärast vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.

Irbesartaani lisamine ravile patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg hüdroklorotiasiidiga, andis täiendava platseebokorrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse 11,1/7,2 mmHg.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest annust, muutub oluliseks 1-2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6-8 nädalaks. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes järeluuringutes üle ühe aasta. Tagasilöögihüpertensiooni ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega hüdroklorotiasiidiga, kuigi vastavaid uuringuid irbesartaani/hüdroklorotiasiidiga ei ole tehtud.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.

Ravivastus irbesartaan/hüdroklorotiasiidile ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste reniini- angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega, on ka ravivastus irbesartaani monoteraapiale hüpertensiooniga mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani manustatakse väikese annuse hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistele patsientidele lähedane mitte-mustanahalistega.

Raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati irbesartaani/hüdroklorotiasiidi efektiivsust ja ohutust multitsentrilises randomiseeritud topeltpimendatud aktiivse kontrollrühmaga 8 ädalat väldanud paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 697 patsienti saama kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani ning annus tuli (enne kui hinnati ravivastust madalamale annusele) ühe nädala möödudes suurendada vastavalt kuni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.

Värvatutest 58 % olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13 % neist oli ≥ 65- aastased ning vaid 2 % olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12 %, hüperlipideemia 34 % ning kõige sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5 % uuringus osalenutest.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide osakaale, kellel diastoolne vererõhk istudes alanes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi rühmas saavutas ravieesmärgi SeDBP < 90 mmHg enne ravimi manustamist 47,2 % patsientidest võrreldes 33,2

% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu 172/113 mmHg mõlemas rühmas ning SeSBP/SeDBP alanes uuringu viiendaks ravinädalaks vastavalt 30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra irbesartaan/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani rühmas (p < 0,0001).

Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja sagedus oli sarnane kõrvaltoimete profiiliga monoravi saanud patsientidel. Sünkoobi esinemisest ei teatatud 8-nädalase raviperioodi kestel kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines kõrvalnähuna hüpotensioon vastavalt 0,6 % ja 0 % ning pearinglus 2,8 % ja 3,1 % patsientidest.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE- inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi komponendi farmakokineetikat.

Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suu kaudu manustatavad aktiivsed ained ega vaja toime avaldumiseks biotransformatsiooni organismis. Irbesartaan/hüdroklorotiasiidi suukaudse manustamise järel on biosaadavus vastavalt 60...80 % irbesartaani ja 50...80 % hüdroklorotiasiidi puhul. Toit ei mõjuta irbesartaani/hüdroklorotiasiidi biosaadavust. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse irbesartaani puhul 1,5...2 tundi ja hüdroklorotiasiidi puhul 1...2,5 tundi pärast suukaudset manustamist.

Irbesartaan seondub plasmavalkudega ligikaudu 96 % ulatuses; vererakkudega seondumine on ebaoluline. Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega 68 % ulatuses, jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Irbesartaani farmakokineetika on annusevahemikus 10...600 mg lineaarne ja annusega proportsionaalne. Üle 600 mg suukaudse annuse manustamisel oli imendumise suurenemine proportsionaalsest väiksem, selle nähtuse mehhanism ei ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani täieliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11...15 tundi. Manustamisel üks kord ööpäevas saabub püsikontsentratsioon plasmas 3 päeva pärast ravi alustamist. Üks kord ööpäevas korduval manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei ole vajalik. Irbesartaani AUC ja CMAX olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) kui noorematel

isikutel (18...40 aastased). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma poolväärtusaeg varieerub 5...15 tunnini.

Märgistatud C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85 % ringlevast plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumata irbesartaanina. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6 %). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9, tühisel määral ka CYP3A4 poolt. Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka intravenoossel C irbesartaani manustamisel, on ligikaudu 20 % radioaktiivsusest määratav uriinis, ülejäänud roojas. Vähem kui 2 % manustatud annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiirelt neerude kaudu. Vähemalt 61 % suukaudsest annusest elimineerub 24 tunni jooksul muutumatult. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 20 ml/min, pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas 21 tunnini.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud väldanud uuringutes. Toksilisi ilminguid, mis võiksid omada tähendust inimese juures ei täheldatud. Järgmisi muutusi, mida täheldati irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg/päevas saanud rottidel ja makaakidel, täheldati ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need sekundaarselt vererõhulangusele (märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):

-neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja kreatiniini seerumikontsentratsiooni kerge tõus ja jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja reniin-angiotensiin süsteemi koostoime otsene tagajärg;

-kerged muutused erütrotsüütide parameetrites (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit);

-mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid 6- kuulises toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg/päevas, hüdroklorotiasiidiga annuses 90 mg/kg/päevas ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidiga 10/10 mg/kg/päevas. Neid kahjustusi ei täheldatud makaakidel;

-hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida, kui hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga.

Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga) ja ilmneb samuti AKE inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit seost irbesartaani/hüdroklorotiasiidi terapeutiliste annuste kasutamisega inimestel.

Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui emastele rottidel manustati kombineeritult irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimeid fertiilsusele loomuuringutes ei hinnatud, kuna ei ole alust arvata, et inimesel või loomal tekiks kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani või hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel. Siiski on teine angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse näitajaid. Selline leid teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral manustatuna kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud mutageenset ega klastogeenset

toimet. Kartsinogeenset toimet irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud manustamisel ei ole loomkatsetes uuritud.

Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse punavereliblede näitajates (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele ja viivad neeruperfusiooni alanemisele. Lisaks tekitab irbesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust. Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, ka surmav. Teratogeenset toimet ei täheldatud küülikutel ega rottidel.

Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421)

Povidoon (K29-32 või sellele ekvivalentne)

Mikrokristalne tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172) – ainult 300 mg/12,5 mg ja 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettides.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Al/PVDC/PVC blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

HDPE tabletipurk koos niiskust imava ainega: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/PVDC/PVC blisterpakend ja HDPE tabletipurk koos niiskust imava ainega.

Blister: 14, 28, 30, 56, 60, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Tabletipurk: 100, 250 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gentian Generics Limited 5th Floor, Castle Chambers, 43 Castle Street,

Liverpool L2 9TL, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg/12,5 mg: 720710

300 mg/12,5 mg: 720810

300 mg/25 mg: 720910

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.12.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2014