Incruse

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incruse 55 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub inhalaatori huulikust) sisaldab 55 mikrogrammi umeklidiini (vastab 65 mikrogrammile umeklidiinbromiidile). See vastab doseeritud annusele 62,5 mikrogrammi umeklidiini (vastavalt 74,2 mikrogrammi umeklidiinbromiidi).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks pihustatud annus sisaldab ligikaudu 12,5 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber (inhalatsioonipulber).

Valge pulber hallis inhalaatoris (Ellipta), millel on heleroheline huuliku kate ja annuselugeja.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Incruse on näidustatud kui bronhe lõõgastav säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) sümptomite leevendamiseks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav annus on üks umeklidiinbromiidi inhalatsioon üks kord ööpäevas.

Incruse’t tuleb manustada üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal, et säiliks bronhe lõõgastav toime.

Maksimaalne annus on üks umeklidiinbromiidi inhalatsioon üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). 3

 

Maksakahjustus

Kerge või keskmise maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Incruse kasutamist uuritud ning seda tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub Incruse asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta) KOKi näidustusel.

Manustamisviis

Incruse on ette nähtud ainult inhalatsiooni teel manustamiseks.

Kasutamisjuhend:

30 annust sisaldava inhalaatori kohta järgnevalt toodud juhised kehtivad ka 7 annust sisaldava inhalaatori kasutamisel.

Ellipta inhalaator sisaldab doseeritud annuseid ja on kasutusvalmis.

Inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks kuivatusaine pakikest. Kuivatusaine pakike tuleb ära visata, seda ei tohi süüa ega inhaleerida.

Kui inhalaator eemaldatakse aluselt, on see „suletud“ asendis. Seda ei tohi avada enne, kui patsient on valmis ravimit inhaleerima. Pärast avamist ei ole vaja inhalaatorit hoida fooliumlaminaadist alusel.

Kui inhalaatori kate avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada.

Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust.

a) Annuse ettevalmistamine

 

Kui olete valmis annust manustama, avage kate. Inhalaatorit ei tohi raputada.

Lükake kate alla, kuni kostub „klõps“. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis.

Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. Kui „klõpsu“ kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Inhalaatoriga tuleb minna nõu küsimiseks tagasi apteeki.

b) Kuidas ravimit inhaleerida

 

Inhalaatorit tuleb hoida suust eemal ja hingata välja nii sügavalt kui on mugav. Mitte hingata välja inhalaatorisse.

Huulik tuleb panna huulte vahele ja sulgeda huuled tihedalt selle ümber. Kasutamise ajal ei tohi sulgeda sõrmedega õhuavasid.

 Hingata üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoida hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt 3...4 sekundit).

 Eemaldada inhalaator suust.

 Hingata aeglaselt ja rahulikult välja.

 

Ravimit või selle maitset ei pruugi olla tunda, isegi kui inhalaatorit kasutatakse õigesti.

c) Inhalaatori sulgemine

 

Inhalaatori huulikut võib puhastada kuiva pabersalvrätiga enne katte sulgemist. 4

 

Lükake kate ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Umeklidiinbromiidi ei tohi kasutada astmahaigetel, sest seda ei ole uuritud sellel haigete populatsioonil.

Paradoksaalne bronhospasm

Umeklidiinbromiidi manustamine võib põhjustada paradoksaalset bronhospasmi, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Umeklidiinbromiid on ette nähtud KOKi säilitusraviks. Seda ei tohi kasutada ägedate sümptomite leevendamiseks, st hooravimina bronhospasmi ägedate episoodide raviks. Ägedate sümptomite leevendamiseks tuleb manustada inhaleeritavat lühitoimelist bronhodilataatorit. Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks näitab seisundi halvenemist. Kui KOK süveneb umeklidiinbromiidi kasutamise ajal, tuleb uuesti hinnata patsiendi seisundit ja KOKi raviskeemi.

Kardiovaskulaarsed toimed

Muskariiniretseptorite antagonistide, sh umeklidiinbromiidi kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu kodade virvendusarütmia ja tahhükardia. Lisaks ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse patsiente, kellel esines kliiniliselt oluline ravile halvasti alluv kardiovaskulaarne haigus. Seetõttu peab raske kardiovaskulaarse haigusega, eriti südame rütmihäiretega patsientidel umeklidiinbromiidi kasutama ettevaatlikult.

Muskariiniretseptoreid blokeeriv toime

Muskariiniretseptoreid blokeeriva toime tõttu peab umeklidiinbromiidi kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb uriinipeetus või kitsanurga glaukoom.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Terapeutiliste annuste kasutamisel on umeklidiinbromiidiga seotud kliiniliselt oluliste koostoimete teke ebatõenäoline, sest inhalatsiooni teel manustamise järgselt on ravimi plasmakontsentratsioon madal.

Teised muskariiniretseptorite antagonistid

Umeklidiinbromiidi kasutamist koos teiste pikatoimeliste muskariiniretseptorite antagonistide või seda toimeainet sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning see ei ole soovitatav, sest võib potentseerida inhaleeritavate muskariiniretseptorite antagonistide teadaolevaid kõrvaltoimeid.

Metaboolsed ja transporteritega seotud koostoimed

Umeklidiinbromiid on tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) substraat. Umeklidiinbromiidi tasakaaluseisundi farmakokineetikat hinnati tervetel vabatahtlikel, kellel puudus CYP2D6 (aeglased metaboliseerijad). Terapeutilisest annusest neli korda suurema annuse kasutamisel ei täheldatud toimet umeklidiini AUC või Cmax väärtustele. Kaheksa korda suurema annuse kasutamisel täheldati umeklidiinbromiidi AUC ligikaudu 1,3-kordset suurenemist; Cmax väärtused ei muutunud. Nende muutuste ulatuse alusel ei ole oodata kliiniliselt 5

 

olulisi koostoimeid umeklidiini manustamisel koos CYP2D6 inhibiitoritega või isikutele, kellel esineb CYP2D6 aktiivsuse geneetiline puudulikkus (aeglased metaboliseerijad).

Umeklidiinbromiid on P-glükoproteiintransporteri (P-gp) substraat. Tervetel vabatahtlikel hinnati mõõduka P-gp inhibiitori verapamiili (240 mg üks kord ööpäevas) toimet umeklidiinbromiidi tasakaaluseisundi farmakokineetikale. Ei täheldatud verapamiili toimet umeklidiinbromiidi Cmax väärtustele. Täheldati umeklidiinbromiidi AUC ligikaudu 1,4-kordset suurenemist. Nende muutuste ulatuse alusel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid umeklidiinbromiidi manustamisel koos P-gp inhibiitoritega.

Muud KOKi ravimid

Kuigi nõuetekohaseid in vivo koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, on inhaleeritavat umeklidiinbromiidi kasutatud koos teiste KOKi ravimitega, sh bronhe lõõgastavate lühi- ja pikatoimeliste sümpatomimeetikumide ja inhaleeritavate kortikosteroididega ilma kliiniliselt väljendunud koostoimete tekketa.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Umeklidiinbromiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Umeklidiinbromiidi tuleks raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas umeklidiinbromiid eritub inimese rinnapiima. Riski rinnapiimatoidul vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Incruse’ga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed umeklidiinbromiidi toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud umeklidiinbromiidil toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Umeklidiinbromiidil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Incruse kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Umeklidiinbromiidi ohutusprofiili hinnati 1663 KOKiga patsiendil, kes said kuni ühe aasta jooksul 55-mikrogrammiseid või suuremaid annuseid. See hõlmab 576 patsienti, kes said soovitatud annust 55 mikrogrammi üks kord ööpäevas.

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimetele omistatud sagedused põhinevad esinemissageduse määradel, mida täheldati neljas efektiivsusuuringus ja pikaajalises ohutusuuringus (mis hõlmas 1412 patsienti, kes said umeklidiinbromiidi). 6

 

Kõrvaltoimete esinemissageduse määratlemisel kasutatakse järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata sagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi klass	Kõrvaltoimed	Sagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid	Nasofarüngiit Ülemiste hingamisteede infektsioon Kuseteede infektsioon Sinusiit Farüngiit	Sage Sage Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired	Peavalu	Sage
Südame häired	Kodade virvendusarütmia Idioventrikulaarne rütm Supraventrikulaarne tahhükardia Supraventrikulaarne ekstrasüstoolia Tahhükardia	Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	Köha	Aeg-ajalt
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Lööve	Aeg-ajalt

 

 

4.9 Üleannustamine

Umeklidiinbromiidi üleannustamisel ilmnevad tõenäoliselt nähud ja sümptomid, mis on kooskõlas inhaleeritavate muskariiniretseptorite antagonistide teadaolevate kõrvaltoimetega (nt suukuivus, akommodatsiooni häired ja tahhükardia).

Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, antikoliinergilised ained, ATC-kood: R03BB07

Toimemehhanism

Umeklidiinbromiid on pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist (mida nimetatakse ka antikoliinergiliseks aineks). See on kinuklidiini derivaat, mis on muskariiniretseptorite antagonist ja avaldab toimet mitmetele koliinergiliste muskariini retseptorite alatüüpidele. Umeklidiinbromiid avaldab bronhe lõõgastavat toimet, inhibeerides konkureerivalt atsetüülkoliini seondumist muskariini-atsetüülkoliini retseptoritega hingamisteede silelihastes. Prekliinilistes mudelites täheldati ravimi manustamisel otse kopsudesse inimese M3-muskariiniretseptoritele avaldatava toime aeglast pöörduvust in vitro ning pikka toime kestust in vivo. 7

 

Farmakodünaamilised toimed

III faasi 6-kuulises uuringus (DB2113373) saavutati Incruse kasutamisel kopsufunktsiooni kliiniliselt oluline paranemine (mida mõõdeti forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu [FEV1] alusel) võrreldes platseeboga 24 tunni jooksul pärast üks kord ööpäevas manustamist, mis ilmnes 30 minutit pärast esimese annuse manustamist (paranemine võrreldes platseeboga 102 ml, p<0,001). FEV1 keskmine maksimaalne paranemine esimese 6 tunni jooksul pärast ravimi manustamist oli platseeboga võrreldes 130 ml (p<0,001*) 24. nädalal. Incruse kasutamisel puudusid aja jooksul toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia).

 Selles uuringus kasutati statistilise meetodina sammuviisilist muutujate elimineerimist ja see võrdlus jäi allapoole võrdlust, mis ei saavutanud statistilist olulisust. Seetõttu ei saa antud võrdluse puhul eeldada statistilist olulisust.

Südame elektrofüsioloogia

500 mikrogrammi (doseeritud) umeklidiini toimet QT-intervallile hinnati platseebo ja moksifloksatsiini kontrolliga QT-uuringus, kus osales 103 tervet vabatahtlikku. Pärast umeklidiini korduvat manustamist annuses 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul puudus kliiniliselt oluline toime QT-intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT) pikenemisele või südame löögisagedusele.

Kliiniline efektiivsus

Üks kord ööpäevas manustatud Incruse kliinilist efektiivsust hinnati 904-l KOKi kliinilise diagnoosiga täiskasvanud patsiendil, kes said umeklidiinbromiidi või platseebot kahes III faasi kliinilises uuringus: 12-nädalases uuringus (AC4115408) ja 24-nädalases uuringus (DB2113373).

Toime kopsufunktsioonile

Nii 12-nädalases kui 24-nädalases uuringus saavutati Incruse kasutamisel kopsufunktsiooni statistiliselt oluline ja kliiniliselt märkimisväärne paranemine (mida määratleti kui madalaima FEV1 muutust ravieelse väärtusega võrreldes vastavalt 12. ja 24. nädalal, mis oli mõlemas uuringus esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) võrreldes platseeboga (vt tabel 1). Incruse bronhe lõõgastav toime platseeboga võrreldes ilmnes mõlemas uuringus pärast esimest ravipäeva ning püsis 12-nädalase ja 24-nädalase raviperioodi jooksul.

Aja jooksul ei täheldatud bronhe lõõgastava toime nõrgenemist.

Tabel 1: Madalaim FEV1 (ml) 12. nädalal ja 24. nädalal (esmane tulemusnäitaja) Ravi Incruse 55 g-ga	12-nädalane uuring Ravierinevus1 95% usaldusvahemik p-väärtus	24-nädalane uuring Ravierinevus1 95% usaldusvahemik p-väärtus
Võrreldes platseeboga	127 (52, 202) <0,001	115 (76, 155) <0,001

 

 

* Selles uuringus kasutati statistilise meetodina sammuviisilist muutujate elimineerimist ja see võrdlus jäi allapoole võrdlust, mis ei saavutanud statistilist olulisust. Seetõttu ei saa antud võrdluse puhul eeldada statistilist olulisust.

12-n輐alases uuringus saavutati Incruse kasutamisel kaalutud keskmise FEV1 statistiliselt oluliselt suurem paranemine ravieelse v鳵rtusega v鰎reldes 0...6 tunni jooksul p酺ast annuse manustamist 12. n輐alal v鰎reldes platseeboga (166 ml, p<0,001). 24-n輐alases uuringus saavutati Incruse kasutamisel kaalutud keskmise FEV1 platseeboga v鰎reldes suurem paranemine ravieelsest v鳵rtusest 0...6 tunni jooksul p酺ast annuse manustamist 24. n輐alal (150 ml, p<0,001*). 8

 

Sümptomaatilised tulemused

Hingeldus:

12-nädalases uuringus ei demonstreeritud Incruse kasutamisel 12. nädalal TDI (Transitional Dyspnea Index) skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga (1,0 ühikut, p=0,05). 24-nädalases uuringus demonstreeriti Incruse kasutamisel 24. nädalal TDI skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga (1,0 ühikut; p<0,001).

12-nädalases uuringus oli patsientide protsent, kes saavutasid 12. nädalal vähemalt minimaalse kliiniliselt olulise TDI skoori erinevuse (MCID) 1 ühiku võrra, suurem Incruse (38%) kui platseebo puhul (15%). Sarnaselt saavutas 24-nädalases uuringus 24. nädalal suurem protsent patsiente TDI skoori paranemise 1 ühiku võrra Incruse (53%) kui platseebo puhul (41%).

Tervisega seotud elukvaliteet:

12-nädalases uuringus demonstreeriti Incruse kasutamisel ka tervisega seotud elukvaliteedi statistiliselt olulist paranemist, mille hindamiseks kasutati St. George’i respiratoorset küsimustikku (SGRQ, St. George’s Respiratory Questionnaire) ja mida näitas SGRQ üldskoori langus 12. nädalal võrreldes platseeboga (-7,90 ühikut, p<0,001). 24-nädalases uuringus täheldati 24. nädalal Incruse kasutamisel SGRQ üldskoori platseeboga võrreldes suuremat muutust ravieelsest väärtusest (-4,69 ühikut, p<0,001*).

12-nädalases uuringus oli patsientide protsent, kes saavutasid 12. nädalal vähemalt minimaalse kliiniliselt olulise SGRQ skoori erinevuse (MCID) (määratleti kui vähenemist 4 ühiku võrra ravieelsest väärtusest), suurem Incruse 55 mikrogrammi (44%) kui platseebo puhul (26%). Sarnaselt saavutas 24-nädalases uuringus 24. nädalal vähemalt MCID suurem protsent patsiente Incruse kasutamisel (44%) võrreldes platseeboga (34%).

KOKi ägenemised

24-nädalases uuringus vähenes Incruse toimel KOKi ägenemise risk võrreldes platseeboga (esimese ägenemiseni kuluva aja analüüs; riski suhtarv 0,6, p=0,035). Ägenemise tekke tõenäosus 24. nädalal oli Incruse’t saavatel patsientidel 8,9% võrreldes 13,7%-ga platseebo puhul. Need uuringud ei olnud spetsiaalselt kavandatud hindama ravi toimet KOKi ägenemistele ning uuringust arvati välja patsiendid, kellel tekkis ägenemine.

 Selles uuringus kasutati statistilise meetodina sammuviisilist muutujate elimineerimist ja see võrdlus jäi allapoole võrdlust, mis ei saavutanud statistilist olulisust. Seetõttu ei saa antud võrdluse puhul eeldada statistilist olulisust.

Hooravimi kasutamine

12-nädalases uuringus vähenes Incruse toimel statistiliselt olulisel määral hooravimi salbutamooli kasutamine võrreldes platseeboga (keskmine vähenemine 0,7 inhalatsiooni võrra ööpäevas nädalatel 1...12, p=0,025) ja suurenes hooravimi vabade päevade protsent (keskmiselt 46,3%) võrreldes platseeboga (keskmiselt 35,2%; selle tulemusnäitaja kohta ei viidud läbi ametlikku statistilist analüüsi). 24-nädalases uuringus oli hooravimi salbutamooli inhalatsioonide arvu keskmine (SD) muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul -1,4 (0,20) platseebo ja -1,7 (0,16) Incruse puhul (erinevus = -0,3; 95% CI: -0,8, 0,2; p=0,276). Incruse’t saanud patsientidel oli suurem hooravimi vabade päevade protsent (keskmiselt 31,1%) võrreldes platseeboga (keskmiselt 21,7%). Selle tulemusnäitaja kohta ei viidud läbi ametlikku statistilist analüüsi.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Incruse’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast umeklidiinbromiidi inhalatsiooni teel manustamist tervetele vabatahtlikele saabus Cmax 5...15 minuti möödudes. Inhaleeritava umeklidiinbromiidi absoluutne biosaadavus oli keskmiselt 13% annusest, 9

 

suukaudsel imendumisel oli ebaoluline roll. Pärast inhaleeritava umeklidiinbromiidi korduvat manustamist saavutati tasakaaluseisund 7...10 päeva jooksul 1,5...1,8-kordse kuhjumisega.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist tervetele uuritavatele oli keskmine jaotusruumala 86 liitrit. In vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli keskmiselt 89%.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud on näidanud, et umeklidiinbromiid metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) vahendusel ning on P-glükoproteiintransporteri (P-gp) substraat. Umeklidiinbromiidi peamised metabolismi rajad on oksüdatiivsed (hüdroksüülimine, O-dealküülimine), millele järgneb konjugatsioon (glükuronidatsioon jms), mille tulemusena moodustuvad erinevad metaboliidid, millel on kas väiksem farmakoloogiline aktiivsus või mille farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud. Metaboliitide süsteemne ekspositsioon on väike.

Eritumine

Intravenoosse manustamise järgne plasma kliirens oli 151 liitrit/tunnis. Pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 58% radioaktiivselt märgistatud annusest (või 73% radioaktiivsusest) eritunud roojaga 192 tunni möödudes annuse manustamisest. Uriiniga oli eritunud 22% radioaktiivselt märgistatud annusest 168 tunni möödudes (27% radioaktiivsusest). Ravimiga seotud materjali eritumine roojaga pärast intravenoosset manustamist näitas eritumist sappi. 168 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist tervetele meessoost isikutele oli kogu radioaktiivsus eritunud peamiselt roojaga (92% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest või 99% radioaktiivsusest). Alla 1% suukaudselt manustatud annusest (1% radioaktiivsusest) eritus uriiniga, mis näitab ebaolulist imendumist suukaudse manustamise järgselt. Umeklidiinbromiidi plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast inhalatsiooni teel manustamist 10 päeva jooksul oli keskmiselt 19 tundi, tasakaaluseisundi faasis eritus 3...4% toimeainest muutumatul kujul uriiniga.

Uuritavate või patsientide erirühmade iseloomustus

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et umeklidiinbromiidi farmakokineetika on sarnane 65-aastastel ja vanematel ning alla 65-aastastel KOKiga patsientidel.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) isikutel ei täheldatud umeklidiinbromiidi süsteemse ekspositsiooni (Cmax ja AUC) suurenemise ilminguid, samuti ei olnud seonduvus plasmavalkudega erinev raske neerukahjustusega isikutel ja tervetel vabatahtlikel.

Maksakahjustus

Keskmise maksakahjustusega (Child-Pugh aste B) isikutel ei täheldatud umeklidiinbromiidi süsteemse ekspositsiooni (Cmax ja AUC) suurenemise ilminguid, samuti ei olnud seonduvus plasmavalkudega erinev keskmise maksakahjustusega isikutel ja tervetel vabatahtlikel. Raske maksakahjustusega isikutel ei ole umeklidiinbromiidi kasutamist hinnatud.

Muud erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanuse, rassi, soo, inhaleeritava kortikosteroidi kasutamise või kehakaalu põhjal ei ole vaja umeklidiinbromiidi annust kohandada. CYP2D6 aeglaste metaboliseerijate uuringus ei ilmnenud CYP2D6 geneetilise polümorfismi kliiniliselt olulist mõju umeklidiinbromiidi süsteemsele ekspositsioonile. 10

 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Umeklidiinbromiidi mittekliinilistes uuringutes täheldatud leiud olid sellised, mida tüüpiliselt seostatakse muskariiniretseptori antagonistide esmase farmakoloogilise toimega ja/või paikse ärritava toimega.

Reproduktsioonitoksilisus

Umeklidiinbromiid ei olnud rottidel ega küülikutel teratogeenne. Pre- ja postnataalses uuringus rottidel olid umeklidiinbromiidi subkutaanse manustamise järgselt emaslooma kaaluiive ja toidu tarbimine väiksemad ning võõrutamisele eelnev poegade kehakaal veidi väiksem, kui emasloomale manustati ravimit ööpäevases annuses 180 mikrogrammi kehakaalu kg kohta (AUC põhjal ligikaudu 80 korda suurem 55 mikrogrammi umeklidiini manustamise järgsetest kliinilise ekspositsiooni väärtustest inimestel).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Kõlblikkusaeg peale esmakordset kasutamist: 6 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril.

Hoida inhalaatorit niiskuse eest kaitstult hermeetiliselt suletud alusel ning võtta see välja alles vahetult enne esmakordset kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ellipta inhalaator koosneb hallist korpusest, helerohelisest huuliku kattest ja annuselugejast, mis on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab kuivatusaine pakikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega.

Inhalaator sisaldab ühte alumiiniumfooliumlaminaadist blistrit 7 või 30 annusega.

Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, suure tihedusega polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras.

Pakendi suurused: 7 või 30 annust sisaldavad inhalaatorid.

Multipakendis on 3 x 30 annusega inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 11

 

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Käsitsemisjuhend vt lõik 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS,

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/922/001

EU/1/14/922/002

EU/1/14/922/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel