Intelence

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 40 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni valkjad ovaalsed, poolitusjoonega tabletid, mille ühel küljel on reljeefne märgis “TMC“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INTELENCE on kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitori ja teiste retroviirusevastaste

ravimitega näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooni raviks

täiskasvanutele, kes on eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi ja 6-aastastele ning vanematele lastele,

kes on eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Näidustus täiskasvanutel kasutamiseks põhineb kahe III faasi uuringu 48. nädala analüüsil. Uuringus

osalesid tugevalt eelravitud patsiendid ja uuringus hinnati INTELENCE’i kombinatsioonis

optimeeritud taustravi skeemiga (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas

darunaviiri/ritonaviiri. Näidustus kasutamiseks lastel põhineb eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud

lastel läbi viidud ühe uuringurühmaga II faasi uuringu 48. nädala analüüsil (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-nakkuse ravi kogemusega arst.

INTELENCE’i tuleb alati manustada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Annustamine

Täiskasvanud

INTELENCE’i soovituslik annus täiskasvanutele on 200 mg (kaks 100 mg tabletti), mida võetakse

suukaudselt kaks korda päevas pärast sööki (vt lõik 5.2).

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

INTELENCE’i soovituslik annus lastele (6-aastased kuni alla 18-aastased, kes kaaluvad vähemalt

16 kg) lähtub kehakaalust (vt alltoodud tabel). INTELENCE tablett(e) võetakse suukaudselt pärast

sööki (vt lõik 5.2).

INTELENCE’i soovituslik annus 6-aastastele kuni alla 18-aastastele lastele

Kehakaal Annus Tabletid

≥ 16 kuni < 20 kg 100 mg kaks korda

ööpäevas

neli 25 mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks

100 mg tablett kaks korda ööpäevas

≥ 20 kuni < 25 kg 125 mg kaks korda

ööpäevas

viis 25 mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks

100 mg tablett ja üks 25 mg tablett kaks korda

ööpäevas

≥ 25 kuni < 30 kg 150 mg kaks korda

ööpäevas

kuus 25 mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks

100 mg tablett ja kaks 25 mg tabletti kaks korda

ööpäevas

≥ 30 kg 200 mg kaks korda

ööpäevas

kaheksa 25 mg tabletti kaks korda ööpäevas või

kaks 100 mg tabletti kaks korda ööpäevas

või üks 200 mg tablett kaks korda ööpäevas

Vahelejäänud annus

Kui patsient on unustanud INTELENCE’i tablette võtta ja kui see meenub patsiendile 6 tunni jooksul

tavalisest manustamise ajast, tuleb see manustada pärast sööki nii kiiresti kui võimalik ning järgmine

annus tuleb manustada senise raviskeemi tavapärasel ajal. Kui unustatud annusest on möödunud enam

kui 6 tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise

raviskeemi tavapärasel ajal.

Eakad patsiendid

Andmed INTELENCE’i kasutamise kohta >65-aastastel patsientidel on piiratud (vt lõik 5.2), mistõttu

on vajalik ettevaatus selles vanuserühmas.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A või B) patsientidel ei soovitata

annuseid kohandada; mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb INTELENCE’i kasutada

ettevaatusega. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei ole etraviriini

farmakokineetikat uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksapuudulikkusega patsientidel

INTELENCE’i kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei tule annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 6-aastsed)

INTELENCE’i ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel või alla 16 kg kehakaaluga lastel ei ole veel

tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Patsientidele tuleb öelda, et nad neelaksid tableti(d) alla tervena koos vedeliku, näiteks veega.

Patsiendid, kes ei ole võimelised tabletti/tablette tervelt neelama, võivad lahustada tableti(d)

klaasitäies vees.

Ravimpreparaadi dispergeerimise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb teavitada, et praegu kasutatav retroviirusevastane ravi ei ravi HI-viirusest terveks ning

ka INTELENCE’i võtmise ajal püsib risk HI-viiruse ülekandumiseks teistele isikutele nii

seksuaalkontakti kui ka vere kaudu. Seetõttu tuleb jätkuvalt rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Sobivaim on kombineerida INTELENCE’i teiste retroviirusevastaste ravimitega, mis toimivad

patsiendi viiruse vastu (vt lõik 5.1).

4

Vähenenud viroloogilist vastust etraviriini suhtes täheldati patsientidel viiruse tüvede suhtes, millel

esines 3 või enam alljärgnevat mutatsiooni: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F,

Y181C/I/V ja G190A/S (vt lõik 5.1).

Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või resistentsusmudelite asjakohasust,

täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada

kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Puuduvad muud andmed peale andmete ravimite koostoimete kohta (vt lõik 4.5) etraviriini

kombineerimisel raltegaviiri või maravirokiga.

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid

INTELENCE’i kasutamisel on kirjeldatud raskeid naha kõrvaltoimeid, harva (<0,1%) on kirjeldatud

Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi. Ravi INTELENCE’iga tuleb raske

nahareaktsiooni ilmnedes ära jätta.

Kliinilised andmed on piiratud ning ei saa välistada suurenenud riski nahareaktsioonide tekkeks

patsientidel, kellel on varem NNRTIdega seoses tekkinud nahareaktsioonid. Selliste patsiendide korral

peab olema ettevaatlik ja seda eriti juhul, kui on varem esinenud raskeid naha kõrvaltoimeid.

INTELENCE’i kasutamisel on teatatud raskete ülitundlikkusreaktsioonide juhtudest, sh DRESS

(ravimist tingitud nahalööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja TEN (toksiline

epidermaalne nekrolüüs), mis on mõnikord osutunud fataalseks. DRESSi sündroomi iseloomustavad

nahalööve, palavik, eosinofiilia ja süsteemne haaratus (sh, kuid mitte ainult raske nahalööve või

nahalööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihaste või liigeste valu, villid,

suu vigastused, konjunktiviit, hepatiit ja eosinofiilia). Aeg sümptomite tekkeni on tavaliselt ligikaudu

3…6 nädalat ja tulemus on pärast ravi katkestamist ja pärast kortikosteroidravi alustamist enamikel

juhtudel soodne.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et nad peavad otsima arstiabi, kui tekib raske nahalööve või

ülitundlikkusreaktsioonid. Patsiendid, kellel diagnoositakse ülitundlikkusreaktsioon ravi ajal, peavad

otsekohe ravi INTELENCE’iga katkestama.

Pärast raske nahalööbe tekkimist võib viivitus INTELENCE’iga teostatava ravi peatamises kaasa tuua

eluohtliku reaktsiooni.

Patsiendid, kes on lõpetanud ravi ülitundlikkusreaktsioonide tõttu, ei tohi alustada uuesti ravi

INTELENCE’iga.

Lööve

INTELENCE’i kasutamisel on täheldatud löövet. Kõige sagedamini oli lööve kerge kuni mõõduka

raskusastmega, tekkis 2. ravinädalal ja pärast 4. ravinädalat esines seda harva. Lööve taandus tavaliselt

ravi jätkudes 1 kuni 2 nädalaga iseenesest. INTELENCE’i määramisel naistele peab määraja olema

teadlik, et naistel esines nahareaktsioone sagedamini (vt lõik 4.8).

Eakad

Eakate ravi kogemused on piiratud. III faasi uuringus sai INTELENCE’i kuus 65-aastast või vanemat

patsienti ning 53 patsienti vanuses 56...64. Kõrvaltoimete tüüp ja sagedus oli >55-aastastel patsientidel

sarnane noorematega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Etraviriin metaboliseerub ja eritub peamiselt maksa kaudu ning seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

Seondumata ravim võib avaldada toimet (seda ei ole uuritud) ja seetõttu on vajalik ettevaatus mõõduka

maksapuudulikkusega patsientidel puhul. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C)

patsientidel ei ole INTELENCE’i uuritud ning seetõttu ei soovitata selle grupi patsientidel seda

kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

5

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Olemasolevate andmete piiratuse tõttu peab olema ettevaatlik kaasuva B- või C-hepatiidi

viirusinfektsiooniga patsientide korral. Ei saa välistada võimalikku kõrgemat riski maksaensüümide

aktiivsuse suurenemiseks.

Rasvkoe ümberjaotumine

Kombineeritud retroviirusevastast ravi (CART, combined antiretroviral therapy) on HIVinfektsiooniga

patsientidel seostatud rasvkoe ümberjaotumisega kehal (lipodüstroofia). Selle

hilistagajärjed ei ole veel teada ning tekkemehhanism ei ole lõplikult selge. Hüpoteesina on esitatud

seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiidi

pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud ka selliste

individuaalsete näitajatega nagu vanus ning raviga seotud näitajatega nagu pikaaegne

retroviirusevastane ravi ja kaasnevad ainevahetushäired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe

ümberjaotumisnähtude hindamist (vt lõik 4.8).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib CART-ravi alustamisel tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenide suhtes,

põhjustades raske kliinilise seisundi või sümptomite ägenemise. Tüüpjuhul on selliseid reaktsioone

täheldatud CART-ravi esimestel nädalatel või kuudel. Vastavad näited on tsütomegaloviirus-retiniit,

generaliseerunud ja/või fokaalne mükobakteriaalne infektsioon ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia.

Kõiki põletikusümptome tuleb analüüsida ning vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid

kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid

hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist,

alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud

osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud

retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb

liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Koostoimed teiste ravimitega

Etraviriini ei soovitata kombineerida tipranaviiri/ritonaviiriga farmakokineetilise koostoime tõttu

(etraviriini AUC vähenes 76%), mis võib oluliselt kahjustada viroloogilist vastust etraviriini suhtes.

Lisainfo koostoimete kohta teiste ravimitega on toodud lõigus 4.5.

Laktoositalumatus ja laktaasi puudulikkus

Iga tablett sisaldab 40 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lappi

laktaasipuudulikkuse ja glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mis mõjutavad ekspositsiooni etraviriinile

Etraviriin metaboliseerub CYP3A4, CYP2C9 ja CYP2C19 kaudu ning sellele järgneb metaboliitide

glükuronidatsioon uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UDPGT) vahendusel. CYP3A4,

CYP2C9 või CYP2C19 aktiveerivad ravimid võivad suurendada etraviriini kliirensit, mille tulemusel

etraviriini sisaldus plasmas langeb.

INTELENCE’i ja CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 pärssivate ravimite koosmanustamisel võib

etraviriini kliirens langeda ning plasmasisaldus suureneda.

Ravimid, mida mõjutab etraviriini manustamine

Etraviriin on nõrk CYP3A4 aktiveerija. INTELENCE’i manustamine koos ravimitega, mida

metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 vahendusel, võib vähendada nende ravimite sisaldust plasmas

ning seetõttu võib nende ravitoime lüheneda või nõrgeneda.

6

Etraviriin on nõrk CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor. Etraviriin on ka nõrk P-glükoproteiini inhibiitor.

Peamiselt CYP2C9 või CYP2C19 vahendusel metaboliseeritavate või P-glükoproteiini vahendusel

transporditavate ravimite koosmanustamine võib suurendada nende ravimite sisaldust plasmas, mis

võib omakorda võimendada või pikendada nende ravitoimet või muuta kõrvaltoimete profiili.

Tabelis 1 on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud

retroviirusevastaste ning mitte-retroviirusevastaste ravimitega.

Koostoimete tabel

Tabelis 1 on loetletud koostoimed etraviriini ning samaaegselt manustatavate ravimite vahel (tõus on

tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “ND”, usaldusintervall

kui “CI”).

Tabel 1: KOOSTOIMED JA ANNUSE SOOVITUSED KOOSMANUSTAMISEL TEISTE

RAVIMITEGA

Ravimid terapeutilise

valdkonna alusel

Toime ravimi tasemel

Vähimruutude

keskmine

(90% CI; 1,00 = Mõju puudub)

Soovitused

koosmanustamise kohta

VIIRUSEVASTASED RAVIMID

Retroviirusevastased ravimid

NRTId

Didanosiin

400 mg üks kord

ööpäevas

didanosiin

AUC ↔ 0,99 (0,79…1,25)

Cmin ND

Cmax ↔ 0,91 (0,58…1,42)

etraviriin

AUC ↔ 1,11 (0,99…1,25)

Cmin ↔ 1,05 (0,93…1,18)

Cmax ↔ 1,16 (1,02…1,32)

Pole märgatud olulist toimet

didanosiini ja etraviriini PK

parameetritele.

INTELENCE’i ja didanosiini

võib kasutada annuseid

kohandamata.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

300 mg üks kord

ööpäevas

tenofoviir

AUC ↔ 1,15 (1,09…1,21)

Cmin ↑ 1,19 (1,13…1,26)

Cmax ↑ 1,15 (1,04…1,27)

etraviriin

AUC ↓ 0,81 (0,75…0,88)

Cmin ↓ 0,82 (0,73…0,91)

Cmax ↓ 0,81 (0,75…0,88)

Pole märgatud olulist toimet

tenofoviiri ja etraviriini PK

parameetritele.

INTELENCE’i ja tenofoviiri

võib kasutada annuseid

kohandamata.

Teised NRTId Pole uuritud, aga arvestades teiste NRTIde (nt

abakaviir, emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin

ja zidovudiin) peamist eliminatsiooniteed

neerude kaudu, ei ole koostoimeid oodata.

Etraviriini võib kasutada

koos nende NRTIdega

annuseid kohandamata.

NNRTId

Efavirens

Nevirapiin

Rilpiviriin

Kahe NNRTI kombineerimine ei ole osutunud

kasulikuks. INTELENCE’i kasutamine koos

efavirensi või nevirapiiniga võib põhjustada

etraviriini plasmakontsentratsiooni olulist

langust või INTELENCE’i terapeutilise toime

kadu.

INTELENCE’i kasutamine koos rilpiviriiniga

võib põhjustada rilpiviriini

plasmakontsentratsiooni vähenemist ja

rilpiviriini terapeutilise toime kadu.

INTELENCE’i ei soovitata

manustada koos teiste

NNRTIdega.

HIV PId - võimendamata (st lisaks ei manustata väikeses annuses ritonaviiri)

Indinaviir INTELENCE’i kasutamine koos indinaviiriga

võib põhjustada indinaviiri

plasmakontsentratsiooni olulist langust ja

terapeutilise toime kadu.

INTELENCE’i ei soovitata

manustada koos

indinaviiriga.

Nelfinaviir Pole uuritud. INTELENCE’i toimel võib

suureneda nelfinaviiri plasmakontsentratsioon.

INTELENCE’i ei soovitata

manustada koos

nelfinaviiriga.

7

HIV PId - võimendatud (väikeses annuses ritonaviiriga)

Atasanaviir/ritonaviir

300/100 mg üks kord

ööpäevas

atasanaviir

AUC ↓ 0,86 (0,79…0,93)

Cmin ↓ 0,62 (0,55…0,71)

Cmax ↔ 0,97 (0,89…1,05)

etraviriin

AUC ↑ 1,30 (1,18…1,44)

Cmin ↑ 1,26 (1,12…1,42)

Cmax ↑ 1,30 (1,17…1,44)

INTELENCE’i ja

atazanaviiri/ritonaviiri

kombinatsiooni võib

kasutada annuseid

kohandamata.

Darunaviir/ritonaviir

600/100 mg kaks korda

ööpäevas

darunaviir

AUC ↔ 1,15 (1,05…1,26)

Cmin ↔ 1,02 (0,90…1,17)

Cmax ↔ 1,11 (1,01…1,22)

etraviriin

AUC ↓ 0,63 (0,54…0,73)

Cmin ↓ 0,51 (0,44…0,61)

Cmax ↓ 0,68 (0,57…0,82)

INTELENCE’i ja

darunaviiri/ritonaviiri

kombinatsiooni võib

kasutada annuseid

kohandamata (vt ka lõik 5.1).

Fosamprenaviir/

ritonaviir

700/100 mg kaks korda

ööpäevas

amprenaviir

AUC ↑ 1,69 (1,53…1,86)

Cmin ↑ 1,77 (1,39…2,25)

Cmax ↑ 1,62 (1,47…1,79)

etraviriin

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Manustamisel koos

INTELENCE’iga võib olla

vajalik

amprenaviiri/ritonaviiri ja

fosamprenaviiri/ritonaviiri

annuse vähendamine. Annuse

vähendamisel võib kaaluda

suukaudse lahuse kasutamist.

Lopinaviir/ritonaviir

(tablett)

400/100 mg kaks korda

ööpäevas

lopinaviir

AUC ↔ 0,87 (0,83…0,92)

Cmin ↓ 0,80 (0,73…0,88)

Cmax ↔ 0,89 (0,82…0,96)

etraviriin

AUC ↓ 0,65 (0,59…0,71)

Cmin ↓ 0,55 (0,49…0,62)

Cmax ↓ 0,70 (0,64…0,78)

INTELENCE’i ja

lopinaviiri/ritonaviiri

kombinatsiooni võib

kasutada annuseid

kohandamata.

Sakvinaviir/ritonaviir

1000/100 mg kaks

korda ööpäevas

sakvinaviir

AUC ↔ 0,95 (0,64…1,42)

Cmin ↓ 0,80 (0,46…1,38)

Cmax ↔ 1,00 (0,70…1,42)

etraviriin

AUC ↓ 0,67 (0,56…0,80)

Cmin ↓ 0,71 (0,58…0,87)

Cmax ↓ 0,63 (0,53…0,75)

INTELENCE’i ja

sakvinaviiri/ritonaviiri

kombinatsiooni võib

kasutada annuseid

kohandamata.

Tipranaviir/ritonaviir

500/200 mg kaks korda

ööpäevas

tipranaviir

AUC ↑ 1,18 (1,03…1,36)

Cmin ↑ 1,24 (0,96…1,59)

Cmax ↑ 1,14 (1,02…1,27)

etraviriin

AUC ↓ 0,24 (0,18…0,33)

Cmin ↓ 0,18 (0,13…0,25)

Cmax ↓ 0,29 (0,22…0,40)

INTELENCE’i ei soovitata

manustada koos

tipranaviiri/ritonaviiriga (vt

lõik 4.4).

8

CCR5 antagonistid

Maravirok

300 mg kaks korda

ööpäevas

Maravirok/darunaviir/

ritonaviir

150/600/100 mg kaks

korda ööpäevas

maravirok

AUC ↓ 0,47 (0,38…0,58)

Cmin ↓ 0,61 (0,53…0,71)

Cmax ↓ 0,40 (0,28…0,57)

etraviriin

AUC ↔ 1,06 (0,99…1,14)

Cmin ↔ 1,08 (0,98…1,19)

Cmax ↔ 1,05 (0,95…1,17)

maravirok*

AUC ↑ 3,10* (2,57…3,74)

Cmin ↑ 5,27* (4,51…6,15)

Cmax ↑ 1,77* (1,20…2,60)

* võrreldes maraviroki 150 mg b.i.d.

Maraviroki soovitatud annus

kombinatsioonis

INTELENCE’iga ning koos

tugevatoimelise CYP3A

inhibiitoriga (nt võimendatud

PId) on 150 mg kaks korda

päevas, välja arvatud

fosamprenaviiri/ritonaviiri

korral (maraviroki annus

300 mg kaks korda päevas).

INTELENCE’i annust ei ole

vaja kohandada.

Vt ka lõik 4.4.

Fusiooni inhibiitorid

Enfuvirtiid

90 mg kaks korda

ööpäevas

etraviriin*

AUC ↔a

C0h ↔a

Enfuvirtiidi kontsentratsioone ei ole uuritud ja

toimet ei ole oodata.

* põhineb populatsiooni farmakokineetilisel

analüüsil

INTELENCE’i ja enfuvirtiidi

koosmanustamisel ei ole

koostoimeid oodata.

Integraasi ahela ülekande inhibiitorid

Raltegraviir

400 mg kaks korda

ööpäevas

raltegraviir

AUC ↓ 0,90 (0,68…1,18)

Cmin ↓ 0,66 (0,34…1,26)

Cmax ↓ 0,89 (0,68…1,15)

etraviriin

AUC ↔ 1,10 (1,03…1,16)

Cmin ↔ 1,17 (1,10…1,26)

Cmax ↔ 1,04 (0,97…1,12)

INTELENCE’i ja

raltegraviiri kombinatsiooni

võib kasutada annuseid

kohandamata.

ANTIARÜTMIKUMID

Digoksiin 0,5 mg

ühekordse annusena

digoksiin

AUC ↑ 1,18 (0,90…1,56)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,19 (0,96…1,49)

INTELENCE’i ja digoksiini

võib kasutada annuseid

kohandamata. Digoksiini ja

INTELENCE’i

kombinatsiooni puhul on

soovitatav jälgida digoksiini

sisaldust.

Amiodaroon

Bepridiil

Disopüramiid

Flekainiid

Lidokaiin (süsteemne)

Meksiletiin

Propafenoon

Kinidiin

Pole uuritud. INTELENCE võib põhjustada

nimetatud antiarütmikumide

plasmakontsentratsioonide langust.

INTELENCE’iga

koosmanustatavate

antiarütmikumide

ravikontsentratsioone on

soovitatav jälgida ning ravida

patsienti ettevaatusega.

ANTIBIOOTIKUMID

Asitromütsiin Pole uuritud. Arvestades asitromütsiini

eliminatsiooni neerude kaudu, ei ole

asitromütsiini ja INTELENCE’i vahel

koostoimeid oodata.

INTELENCE’it ja

asitromütsiini võib kasutada

kombinatsioonis annuseid

kohandamata.

9

Klaritromütsiin

500 mg kaks korda

ööpäevas

klaritromütsiin

AUC ↓ 0,61 (0,53…0,69)

Cmin ↓ 0,47 (0,38…0,57)

Cmax ↓ 0,66 (0,57…0,77)

14-OH-klaritromütsiin

AUC ↑ 1,21 (1,05…1,39)

Cmin ↔ 1,05 (0,90…1,22)

Cmax ↑ 1,33 (1,13…1,56)

etraviriin

AUC ↑ 1,42 (1,34…1,50)

Cmin ↑ 1,46 (1,36…1,58)

Cmax ↑ 1,46 (1,38…1,56)

Etraviriini toimel

ekspositsioon

klaritromütsiinile vähenes,

kuid aktiivse metaboliidi 14-

OH-klaritromütsiini

kontsentratsioon organismis

suurenes. Kuna 14-OHksüklaritromütsiini

toime

Mycobacterium aviumi

kompleksi (MAC) vastu on

nõrgem, võib see mõjutada

üldist toimet selle patogeeni

suhtes. Seetõttu tuleks

MACd ravides kaaluda

alternatiive

klaritromütsiinile.

ANTIKOAGULANDID

Varfariin Pole uuritud. INTELENCE võib põhjustada

varfariini plasmakontsentratsiooni tõusu.

Varfariini ja INTELENCE’i

kombinatsiooni korral on

soovitatav jälgida

rahvusvahelist normitud

suhet (INR).

ANTIKONVULSANDID

Karbamasepiin

Fenobarbitaal

Fenütoiin

Pole uuritud. Karbamasepiin, fenobarbitaal ja

fenütoiin võivad vähendada etraviriini

plasmakontsentratsiooni.

Kombinatsiooni ei soovitata

SEENEVASTASED RAVIMID

Flukonasool

200 mg üks kord

hommikuti

flukonasool

AUC ↔ 0,94 (0,88…1,01)

Cmin ↔ 0,91 (0,84…0,98)

Cmax ↔ 0,92 (0,85…1,00)

etraviriin

AUC ↑ 1,86 (1,73…2,00)

Cmin ↑ 2,09 (1,90…2,31)

Cmax ↑ 1,75 (1,60…1,91)

INTELENCE’i ja

flukonasooli võib kasutada

annuseid kohandamata.

Itrakonasool

Ketokonasool

Posakonasool

Pole uuritud. Posakonasool on tugev CYP3A4

inhibiitor, mis võib suurendada etraviriini

plasmakontsentratsiooni. Itrakonasool ja

ketokonasool on tugevad inhibiitorid ning

samuti CYP3A4 substraadid. Itrakonasooli või

ketokonasooli ja INTELENCE’i

koosmanustamine võib suurendada etraviriini

plasmakontsentratsiooni. Samal ajal võib

itrakonasooli või ketokonasooli

plasmakontsentratsioon INTELENCE’i mõjul

väheneda.

INTELENCE’i ja neid

seentevastaseid ravimeid

võib kasutada

kombinatsioonis annuseid

kohandamata.

Vorikonasool

200 mg kaks korda

ööpäevas

vorikonasool

AUC ↑ 1,14 (0,88…1,47)

Cmin ↑ 1,23 (0,87…1,75)

Cmax ↓ 0,95 (0,75…1,21)

etraviriin

AUC ↑ 1,36 (1,25…1,47)

Cmin ↑ 1,52 (1,41…1,64)

Cmax ↑ 1,26 (1,16…1,38)

INTELENCE’i ja

vorikonasooli võib kasutada

annuseid kohandamata.

10

MALAARIAVASTASED RAVIMID

Artemeeter/

lumefantriin

80/480 mg, 6 annust 0.,

8., 24., 36., 48., ja 60.

tunnil

artemeeter

AUC ↓ 0,62 (0,48…0,80)

Cmin ↓ 0,82 (0,67…1,01)

Cmax ↓ 0,72 (0,55…0,94)

dihüdroartemisiniin

AUC ↓ 0,85 (0,75…0,97)

Cmin ↓ 0,83 (0,71…0,97)

Cmax ↓ 0,84 (0,71…0,99)

lumefantriin

AUC ↓ 0,87 (0,77...0,98)

Cmin ↔ 0,97 (0,83...1,15)

Cmax ↔ 1,07 (0,94...1,23)

etraviriin

AUC ↔ 1,10 (1,06...1,15)

Cmin ↔ 1,08 (1,04...1,14)

Cmax ↔ 1,11 (1,06...1,17)

Põhjendatud on hoolikas

malaariavastase ravivastuse

jälgimine, kui koos

manustatakse INTELENCE’i

ja artemeetrit/lumefantriini,

sest täheldatud artemeetri

ja/või tema aktiivse

metaboliidi

(dihüdroartemisiniin)

ekspositsiooni vähenemine

võib põhjustada väiksemat

malaariavastast toimet.

INTELENCE’i annust ei ole

vaja kohandada.

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

Rifampitsiin

Rifapentiin

Pole uuritud. Rifampitsiin ja rifapentiin võivad

põhjustada etraviriini plasmakontsentratiooni

langust. INTELENCE’i peaks kasutama

kombinatsioonis võimendatud proteaasi

inhibiitoriga (PI). Vastunäidustatud on

rifampitsiini kasutamine kombinatsioonis

võimendatud PIga.

Kombinatsiooni ei soovitata

Rifabutiin

300 mg üks kord

ööpäevas

Kaasuva võimendatud PIga:

Koostoimeid ei ole uuritud. Varasematele

andmetele tuginedes võib oodata ekspositsiooni

vähenemist etraviriinile, samas kui võib oodata

ekspositsiooni suurenemist rifabutiinile ja eriti

25-O-desatsetüül-rifabutiinile.

Ilma kaasuva võimendatud PIta (väljaspool

etraviriini soovitatud näidustust):

rifabutiin

AUC ↓ 0,83 (0,75…0,94)

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

Cmax ↓ 0,90 (0,78…1,03)

25-O-desatsetüül-rifabutiin

AUC ↓ 0,83 (0,74…0,92)

Cmin ↓ 0,78 (0,70…0,87)

Cmax ↓ 0,85 (0,72…1,00)

etraviriin

AUC ↓ 0,63 (0,54…0,74)

Cmin ↓ 0,65 (0,56…0,74)

Cmax ↓ 0,63 (0,53…0,74)

INTELENCE’i (koos

võimendatud PIga) ja

rifabutiini kombinatsiooni

tuleb kasutada ettevaatusega

riski tõttu etraviriini

ekspositsiooni languseks ja

rifabutiini ja

25-O-desatsetüül-rifabutiini

ekspositsiooni tõusuks.

Soovitatav on jälgida

hoolikalt viroloogilist vastust

ja võimalikke rifabutiiniga

seotud kõrvaltoimeid.

Kasutatava rifabutiini annuse

kohandamise kohta vt

lisateavet kaasuva

võimendatud PI

tooteinformatsioonist.

BENSODIASEPIINID

Diasepaam Pole uuritud. Etraviriini toimel võib diasepaami

plasmakontsentratsioon tõusta.

Tuleb kaaluda alternatiive

diasepaamile.

KORTIKOSTEROIDID

Deksametasoon

(süsteemne)

Pole uuritud. Deksametasooni toimel võib

etraviriini plasmakontsentratsioon langeda.

Süsteemset deksametasooni

tuleb kasutada ettevaatusega

või kaaluda alternatiive, seda

eelkõige pikaajalisel

kasutamisel.

11

ÖSTROGEENIL PÕHINEVAD KONTRATSEPTIIVID

Etinüülöstradiool

0,035 mg üks kord

ööpäevas

Noretindroon

1 mg üks kord

ööpäevas

etinüülöstradiool

AUC ↑ 1,22 (1,13…1,31)

Cmin ↔ 1,09 (1,01…1,18)

Cmax ↑ 1,33 (1,21…1,46)

noretindroon

AUC ↔ 0,95 (0,90…0,99)

Cmin ↓ 0,78 (0,68…0,90)

Cmax ↔ 1,05 (0,98…1,12)

etraviriin

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Östrogeenil ja/või

progesteroonil põhinevate

kontratseptiivide ja

INTELENCE kombinatsioon

ei vaja annuste kohandamist.

OTSESE TOIMEGA C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED

Ribaviriin Ei ole uuritud, kuid arvestades ribaviriini

eritumist neerude kaudu ei ole koostoimeid

oodata.

INTELENCE’i ja ribaviriini

kombinatsiooni võib

kasutada annust

kohandamata.

Botsepreviir

Botsepreviir 800 mg

kolm korda ööpäevas +

etraviriin 200 mg iga

12 tunni tagant

botsepreviir

AUC ↑ 1,10 (0,94…1,28)

Cmax ↑ 1,10 (0,94…1,29)

Cmin ↓ 0,88 (0,66…1,17)

etraviriin

AUC ↓ 0,77 (0,66…0,91)

Cmax ↓ 0,76 (0,68…0,85)

Cmin ↓ 0,71 (0,54…0,95)

Etraviriini

farmakokineetiliste

parameetrite ja botsepreviiri

Cmin vähenemise kliinilist

olulisust kombinatsioonravi

korral HIV

retroviirusevastaste

ravimitega, mis samuti

mõjutavad etraviriini ja/või

botsepreviiri

farmakokineetikat, ei ole

otseselt hinnatud. Soovitatav

on suurem kliiniline ja

laboratoorne HIV ja HCV

supressiooni jälgimine.

Telapreviir

750 mg iga 8 tunni

tagant

telapreviir

AUC ↓ 0,84 (0,71…0,98)

Cmax ↓ 0,90 (0,79…1,02)

Cmin ↓ 0,75 (0,61…0,92)

etraviriin

AUC ↔ 0,94 (0,85…1,04)

Cmax ↔ 0,93 (0,84…1,03)

Cmin ↔ 0,97 (0,86...1,10)

INTELENCE’i ja telapreviiri

kombinatsiooni võib

kasutada annus kohandamata.

TAIMSED PREPARAADID

Naistepuna

(Hypericum

perforatum)

Pole uuritud. Naistepuna toimel võib etraviriini

plasmakontsentratsioon langeda.

Kombinatsiooni ei soovitata

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Atorvastatiin

40 mg üks kord

ööpäevas

atorvastatiin

AUC ↓ 0,63 (0,58…0,68)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,04 (0,84…1,30)

2-OH-atorvastatiin

AUC ↑ 1,27 (1,19…1,36)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,76 (1,60…1,94)

etraviriin

AUC ↔ 1,02 (0,97…1,07)

Cmin ↔ 1,10 (1,02…1,19)

Cmax ↔ 0,97 (0,93…1,02)

INTELENCE’i ja

atorvastatiini kombinatsioon

ei vaja annuste kohandamist,

kuid ometi võib vaja olla

atorvastatiini annust

kohandada, olenevalt

kliinilisest vastusest.

12

Fluvastatiin

Lovastatiin

Pravastatiin

Rosuvastatiin

Simvastatiin

Pole uuritud. Pravastatiini ja INTELENCE’i

vahel ei ole koostoimeid oodata.

Lovastatiin, rosuvastatiin ja simvastatiin on

CYP3A4 substraadid ning koosmanustamisel

INTELENCE’iga võib HMG Co-A reduktaasi

inhibiitori sisaldus plasmas väheneda.

Fluvastatiin ja rosuvastatiin metaboliseeritakse

CYP2C9 vahendusel ning manustamisel koos

INTELENCE’iga võib HMG Co-A reduktaasi

inhibiitori sisaldus plasmas suureneda.

Võib olla vajalik nende

HMG Co-A reduktaasi

inhibiitorite annuste

kohandamine.

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

Ranitidiin

150 mg kaks korda

ööpäevas

etraviriin

AUC ↓ 0,86 (0,76…0,97)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,94 (0,75…1,17)

INTELENCE’i võib

manustada koos H2-retseptori

antagonistidega ilma

annuseid kohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

Tsüklosporiin

Sirolimus

Takrolimus

Pole uuritud. Etraviriini toimel võib

tsüklosporiini, sirolimuse ja takrolimuse

plasmakontsentratsioon langeda.

Süsteemseid

immunosupressante tuleb

INTELENCE’iga

koosmanustada

ettevaatusega, sest

tsüklosporiini, sirolimuse ja

takrolimuse sisaldus plasmas

võib selle mõjul muutuda.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

Metadoon

individuaalsed annused

vahemikus 60 mg kuni

130 mg üks kord

ööpäevas

R(-) metadoon

AUC ↔ 1,06 (0,99…1,13)

Cmin ↔ 1,10 (1,02…1,19)

Cmax ↔ 1,02 (0,96…1,09)

S(+) metadoon

AUC ↔ 0,89 (0,82…0,96)

Cmin ↔ 0,89 (0,81…0,98)

Cmax ↔ 0,89 (0,83…0,97)

etraviriin

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Kliinilist seisundit arvestades

ei olnud vaja

INTELENCE’iga

koosmanustamise ajal ega

järel metadooni annust

kohandada.

FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

Sildenafiil 50 mg

ühekordse annusena

Tadalafiil

Vardenafiil

sildenafiil

AUC ↓ 0,43 (0,36…0,51)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,55 (0,40…0,75)

N-desmetüül-sildenafiil

AUC ↓ 0,59 (0,52…0,68)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,75 (0,59…0,96)

PDE-5 inhibiitorite

samaaegsel kasutamisel

INTELENCE’iga võib olla

vajalik PDE-5 inhibiitori

annuse kohandamine,

saavutamaks soovitud

kliinilist toimet.

TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITORID

Klopidogreel In vitro andmed näitavad, et etraviriinil on

CYP2C19 suhtes inhibeerivad omadused.

Seetõttu on võimalik, et etraviriin võib

inhibeerida klopidogreeli metabolismi

aktiivseks metaboliidiks samasuguse CYP2C19

inhibeerimise teel in vivo. Selle koostoime

kliinilist tähendust ei ole näidatud.

Ettevaatusabinõuna on

soovitatav mitte soovitada

etraviriini ja klopidogreeli

samaaegset kasutamist.

PROOTONIPUMBA INHIBIITORID

Omeprasool

40 mg üks kord

ööpäevas

etraviriin

AUC ↑ 1,41 (1,22…1,62)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,17 (0,96…1,43)

INTELENCE’i võib

manustada koos

prootonipumba

inhibiitoritega ilma annuseid

kohandamata.

13

SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID

Paroksetiin

20 mg üks kord

ööpäevas

paroksetiin

AUC ↔ 1,03 (0,90…1,18)

Cmin ↓ 0,87 (0,75…1,02)

Cmax ↔ 1,06 (0,95…1,20)

etraviriin

AUC ↔ 1,01 (0,93…1,10)

Cmin ↔ 1,07 (0,98…1,17)

Cmax ↔ 1,05 (0,96…1,15)

INTELENCE’i võib

manustada koos

paroksetiiniga ilma annuseid

kohandamata.

a Võrdlus põhineb anamneesil.

Märkus: ravimitevaheliste koostoimete uuringutes kasutati erinevaid INTELENCE’i ravimvorme ja/või annuseid, mis

andsid samasuguse sisalduse plasmas, ning seetõttu kehtivad ühe ravimvormi koostoimed ka teise puhul.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Langetades otsust retroviirusevastaste ainete kasutamiseks HIV infektsiooni ravis rasedatel naistel,

millest tulenevalt väheneb risk HIV vertikaalseks edasikandumiseks vastsündinule, tuleb ravimi

ohutuse hindamisel loote seisukohast võtta üldreeglina arvesse nii loomkatsete andmeid kui kliinilist

kogemust rasedatega.

Tiinetel rottidel on täheldatud platsentaarbarjääri läbimist, kuid pole teada, kas INTELENCE läbib

platsentaarbarjääri ka rasedatel naistel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet

rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Loomkatsete

andmete alusel on malformatsioonide risk inimesel ebatõenäoline. Olemasolevad kliinilised andmed ei

anna põhjust kahelda ravimi ohutuses, kuid need andmed on väga piiratud.

Imetamine

Ei ole teada, kas etraviriin eritub inimese rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV infektsiooniga

emad ei toidaks mingil tingimusel oma lapsi rinnaga, et vältida HIV ülekandumist lapsele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed etraviriini toime kohta inimese fertiilsusele. Rottidel ei mõjutanud etraviriiniravi

paaritumist ega fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

INTELENCE’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

Sellistest kõrvaltoimetest nagu unisus ja peapööritus teatati INTELENCE’iga ravitud isikute puhul

sama sagedusega nagu platseebo puhul (vt lõik 4.8). Puuduvad tõendid, et INTELENCE mõjutaks

patsiendi võimet juhtida autot või töötada masinatega, kuid arvestada tuleb kõrvaltoimetega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutushinnang põhineb kõikidel andmetel, mis on kogutud III faasi platseebokontrollitud uuringutes

DUET-1 ja DUET-2 osalenud 1203 patsiendilt, kellel oli HIV-1 infektsioon ning läbitud

retroviirusevastane ravi ning kellest 599 said INTELENCE’i (200 mg 2x p) (vt lõik 5.1). Nendes

ühendatud uuringutes oli keskmine INTELENCE-ravi kestus 52,3 nädalat.

III faasi uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (sagedusega ≥10% INTELENCE’i

rühmas) kõikide raskusastmete juures nahalööve (19,2% INTELENCE’i rühmas vs. 10,9%

platseeborühmas), kõhulahtisus (18,0% INTELENCE’i rühmas vs. 23,5% platseeborühmas), iiveldus

(14,9% INTELENCE’i rühmas vs. 12,7% platseeborühmas) ja peavalu (10,9% INTELENCE’i rühmas

vs. 12,7% platseeborühmas). Katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 7,2% INTELENCE’i rühmas

14

ja 5,6% platseeborühmas. Kõige sagedamini katkestati ravi nahalööbe tõttu (2,2% INTELENCE’i

rühmas vs. 0% platseeborühmas).

Nahalööve oli kõige sagedamini kerge kuni keskmine (üldiselt makulaarne kuni makulopapulaarne või

erütematoosne) ning avaldus kõige sagedamini teisel ravinädalal, pärast 4. nädalat tekkis seda

harvemini. Tavaliselt taandus lööve ravi jätkudes 1...2 nädalaga iseenesest (vt lõik 4.4). DUET

uuringute INTELENCE’i rühmas esines naistel nahalöövet meestest sagedamini (≥ 2. astme löövet

täheldati 9/60 [15,0%] naiste hulgas vs. 51/539 [9,5%] meeste hulgas; lööbest tingitud ravimi

kasutamise lõpetamist täheldati 3/60 [5,0%] naiste hulgas vs. 10/539 [1,9%] meeste hulgas) (vt lõik

4.4). Lööbe raskuse ja selle tõttu ravi katkestanute seas ei täheldatud soolist erinevust. Kliinilised

andmed on piiratud ning ei saa välistada suurendatud riski nahareaktsioonide tekkeks patsientidel,

kellel on varem NNRTIdega seoses tekkinud nahareaktsioon (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 2 on kokkuvõtlikult toodud INTELENCE’iga seotud keskmise või raskema astme (≥2)

kõrvaltoimed (taustskeem on tähistatud kui „BR“). Laborianalüüside kõrvalekalleteks peetud

kõrvaltoimed on lisatud tabelile 2 järgnevas lõigus. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide

ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100). Harva ja väga harva esinevaid kõrvaltoimeid ei ole võimalik sellisel

patsientide hulgal, kes olid kaasatud DUET uuringutesse, avastada.

Tabel 2: Uuringud DUET-1 ja DUET-2

Organsüsteemi klass Sageduskategooria

Kõrvaltoimed (INTELENCE + BR vs. platseebo

+ BR)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

sage trombotsütopeenia (1,3% vs. 1,5%), aneemia (4,0%

vs. 3,8%)

Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom (0,2%

vs. 0,3%), ülitundlikkus ravimi suhtes (0,8% vs.

1,2%)

Ainevahetus- ja

toitumishäired

sage suhkurtõbi (1,3% vs. 0,2%), hüperglükeemia (1,5%

vs. 0,7%), hüperkolesteroleemia (4,3% vs. 3,6%),

hüpertriglütserideemia (6,3% vs. 4,3%),

hüperlipideemia (2,5% vs. 1,3%)

aeg-ajalt isutus (0,8% vs. 1,5%), düslipideemia (0,8% vs.

0,3%)

Psühhiaatrilised häired sage ärevus (1,7% vs. 2,6%), unetus (2,7% vs. 2,8%)

aeg-ajalt segasusseisund (0,2% vs. 0,2%), desorienteeritus

(0,2% vs. 0,3%), hirmu-unenäod (0,2% vs. 0,2%),

unehäired (0,5% vs. 0,5%), närvilisus (0,2% vs.

0,3%), ebatavalised unenäod (0,2% vs. 0,2%)

Närvisüsteemi häired sage perifeerne neuropaatia (3,8% vs. 2,0%), peavalu

(3,0% vs. 4,5%)

aeg-ajalt krambid (0,5% vs. 0,7%), minestus (0,3% vs. 0,3%),

amneesia (0,3% vs. 0,5%), treemor (0,2% vs. 0,3%),

somnolentsus (0,7% vs. 0,5%), paresteesia (0,7% vs.

0,7%), hüpoesteesia (0,5% vs. 0,2%), hüpersomnia

(0,2% vs. 0%), tähelepanuhäire (0,2% vs. 0,2%)

Silma kahjustused aeg-ajalt hägune nägemine (0,7% vs. 0%)

Kõrva ja labürindi

kahjustused

aeg-ajalt vertiigo (0,2% vs. 0,5%)

Südame häired sage müokardiinfarkt (1,3% vs. 0,3%)

aeg-ajalt kodade virvendus (0,2% vs. 0,2%), stenokardia

(0,5% vs. 0,3%)

Vaskulaarsed häired sage hüpertensioon (3,2% vs. 2,5%)

15

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

aeg-ajalt bronhospasm (0,2% vs. 0%), pingutusdüspnoe (0,5%

vs. 0,5%)

Seedetrakti häired sage gastroösofageaalne reflukshaigus (1,8% vs. 1,0%),

kõhulahtisus (7,0% vs. 11,3%), oksendamine (2,8%

vs. 2,8%), iiveldus (5,2% vs. 4,8%), kõhuvalu (3,5%

vs. 3,1%), kõhugaasid (1,5% vs. 1,0%), gastriit

(1,5% vs. 1,0%)

aeg-ajalt pankreatiit (0,7% vs. 0,3%), hematemees (0,2% vs.

0%), stomatiit (0,2% vs. 0,2%), kõhukinnisus (0,3%

vs. 0,5%), kõhupuhitus (0,7% vs. 1,0%), suukuivus

(0,3% vs. 0%), okserefleks (0,2% vs. 0%)

Maksa ja sapiteede

häired

aeg-ajalt hepatiit (0,2% vs. 0,3%), maksa steatoos (0,3% vs.

0%), tsütolüütiline hepatiit (0,3% vs. 0%),

hepatomegaalia (0,5% vs. 0,2%)

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

väga sage lööve (10,0% vs. 3,5%)

sage lipohüpertroofia (1,0% vs. 0,3%), öine higistamine

(1,0% vs. 1,0%)

aeg-ajalt näoturse (0,3% vs. 0%), hüperhidroos (0,5% vs.

0,2%), kihelus (0,7% vs. 0,5%), kuiv nahk (0,3% vs.

0,2%)

Neerude ja kuseteede

häired

sage neerupuudulikkus (2,7% vs. 2,0%)

Reproduktiivsüsteemi ja

rinnanäärme häired

aeg-ajalt günekomastia (0,2% vs. 0%)

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

sage nõrkus (3,5% vs. 4,6%)

aeg-ajalt uimasus (0,2% vs. 0%)

Lisaks on teistes uuringutes kirjeldatud vähemalt keskmise raskusastmega järgmisi kõrvaltoimed:

omandatud lipodüstroofia, angioneurootiline ödeem, multiformne ödeem ja hemorraagiline insult

(ühegi sagedus ei olnud suurem kui 0,5%-l patsientidest). INTELENCE’i kliinilises arendusfaasis on

kirjeldatud Stevens-Johnsoni sündroomi (harv; <0,1%) ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi (väga

harv; <0,01%).

Laborianalüüside muutused

Ravi ajal ilmnenud kliiniliste laborianalüüside muutused (raskusaste 3 või 4), mida peeti

kõrvaltoimeteks ning millest teatati ≥2% patsientidest INTELENCE’i rühmas platseeborühmaga

võrreldes, olid vastavalt amülaasi (8,9% vs. 9,4%), kreatiniini (2,0% vs. 1,7%), lipaasi (3,4% vs.

2,6%), üldkolesterooli (8,1% vs. 5,3%), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) (7,2% vs. 6,6%),

triglütseriidide (9,2% vs. 5,8%), glükoosi (3,5% vs. 2,4%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) (3,7%

vs. 2,0%), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) (3,2% vs. 2,0%) tõus ning neutrofiilide (5,0% vs.

7,4%) ja leukotsüütide (2,0% vs. 4,3%) arvu langus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lipodüstroofia

HIV-infektsiooniga patsientidel on kombineeritud retroviirusevastase raviga seostatud keha rasvkoe

ümberjaotumist (lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna subkutaanse rasvkoe kadu,

intraabdominaalse ja vistseraalse rasvkoe suurenemist, rinnanäärmete hüpertroofiat ning

dorsotservikaalse rasvkoe kuhjumist („härja turi”) (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase

ravikombinatsiooni (CART) alustamisel avalduda põletikureaktsioon asümptomaatilisele või

oportunistlikule infektsioonile. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende

häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi

alustamist (vt lõik 4.4).

16

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

Ohutuse hindamised lastel ja noorukitel põhinevad ühe rühmaga II faasi PIANO uuringu 48. nädala

analüüsil, kus 101 HIV-1 infektsiooniga 6-aastast kuni alla 18-aastast last kehakaaluga vähemalt

16 kg, kes olid eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi, said INTELENCE’i kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Lastel olid ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja

raskusaste võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Naistel esines löövet meestest sagedamini (≥ 2.

astme löövet täheldati 13/64 [20,3%] naiste hulgas vs. 2/37 [5,4%] meeste hulgas; lööbest tingitud

ravimi kasutamise lõpetamist täheldati 4/64 [6,3%] naiste hulgas vs. 0/37 [0%] meeste hulgas) (vt lõik

4.4). Kõige sagedamini oli tegu kerge kuni mõõduka makulaarset/papulaarset tüüpi lööbega, mis

tekkis teisel ravinädalal. Lööve kadus enamasti iseenesest ja taandus tavaliselt ravi jätkudes 1

nädalaga.

Teised patsiendirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidiga patsiendid

DUET-1 ja DUET-2 ühisanalüüsis esines kaasuva infektsiooniga INTELENCE’iga ravitud uuritavatel

võrreldes kaasuva infektsiooniga platseeborühma uuritavatega enam maksaga seotud kõrvaltoimeid.

Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus INTELENCE’i kasutamisel (vt ka lõike 4.4 ja 5.2).

INTELENCE’i turustamisjärgse kogemuse käigus tuvastatud kõrvaltoimed

INTELENCE’i kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh DRESS. Neid

ülitundlikkusreaktsioone iseloomustasid nahalööve, palavik ja mõnikord elundite haaratus (sh, kuid

mitte ainult raske nahalööve või nahalööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus,

lihaste või liigeste valu, villid, suu vigastused, konjunktiviit, hepatiit ja eosinofiilia) (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Puuduvad andmed INTELENCE’i sümptomitega kulgenud üleannustamise kohta, kuid on võimalik, et

kõige sagedamad täheldatavad sümptomid on INTELENCE’i kõige sagedamad kõrvaltoimed, so

lööve, kõhulahtisus, iiveldus ja peavalu. INTELENCE’ile spetsiifiline antidoot puudub.

INTELENCE’i üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ning

patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Näidustusel saab imendumata toimeainet elimineerida

oksendamist esile kutsudes või maoloputuse abil. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib

kasutada ka aktiivsütt. Kuna aga etraviriin on suures osas valkudega seotud, ei ole seetõttu tõenäoline,

et toimeainet saaks sel viisil olulisel määral organismist väljutada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidpöördtranskriptaasi

inhibiitor, ATC-kood: J05AG04.

Toimemehhanism

Etraviriin on inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübi (HIV-1) NNRTI. Etraviriin seondub otse

pöördtranskriptaasiga (RT) ning blokeerib RNA- ja DNA-sõltuva DNA polümeraasi toimeid,

pärssides ensüümi aktiivsust katalüüsi kohas.

In vitro viirusevastane toime

Etraviriin toimib T-rakuliinides ja primaarsetes rakkudes metsikut tüüpi HIV-1 vastu keskmise

EC50 väärtusega vahemikus 0,9 kuni 5,5 nM. Etraviriin toimib HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D,

E, F ja G) ning HIV-1 rühma O primaarsete isolaatide vastu EC50 väärtusega vastavalt vahemikus

0,3 kuni 1,7 nM ja 11,5 kuni 21,7 nM. Kuigi etraviriin toimib in vitro metsikut tüüpi HIV-2 suhtes

17

mediaanse EC50 väärtusega 5,7 kuni 7,2 μM, ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu

HIV-2 infektsiooni etraviriiniga ravida. Etraviriin säilitab aktiivsuse HIV-1 viirusetüvede suhtes, mis

on resistentsed nukleosiidi pöördtranskriptaasi ja/või proteaasi inhibiitorite suhtes. Peale selle on

etraviriini kordne muutus (fold change, FC) EC50 ≤ 3, võrreldes 60%-ga 6171 NNRTI-resistentsest

kliinilisest isolaadist.

Resistentsus

Etraviriini tõhusust seoses NNRTI resistentsusega uuringu alguses hinnati peamiselt etraviriini

manustamisel kombinatsioonis darunaviiri/ritonaviiriga (DUET-1 ja DUET-2). Võimendatud proteaasi

inhibiitorid, nagu darunaviir/ritonaviir, näitasid kõrgemat resistentsuse barjääri võrreldes teiste

retroviirusevastaste ravimitega. Etraviriini alanenud tõhususe korral (>2 etraviriiniga seotud

mutatsiooni olemasolu uuringu alguses, vt lõiku Kliiniline kogemus) rakenduvad tundlikkuse läved

juhul, kui etraviriini manustatakse kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoritega.

Tundlikkuse lävi võib olla madalam retroviirusevastaste ravimite kombinatsioonravi korral, kuhu ei

kuulu võimendatud proteaasi inhibiitorid.

III faasi uuringutes DUET-1 ja DUET-2 olid INTELENCE’i sisaldanud ebaeduka raviskeemiga kõige

sagedamini kaasnenud mutatsioonid V108I, V179F, V179I, Y181C jaY181I, mis tavaliselt ilmnesid

mitme teise NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide taustal. Kõikides teistes uuringutes, kus

osalenud HIV-1 infektsiooniga patsiendid said INTELENCE’i, tekkis kõige sagedamini järgmisi

mutatsioone: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.

Ristresistentsus

Kui etraviriini sisaldav viiruseravi on olnud ebaedukas, ei soovitata samadele patsientidele efavirensi

ja/või nevirapiini.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Pöördelised uuringud

INTELENCE’i tõhusust kinnitavad tõestusmaterjalid põhinevad 48. nädala andmetel 2 III faasi

uuringust DUET-1 ja DUET-2. Need uuringud olid ülesehituselt identsed ning igas uuringus oli

INTELENCE’i tõhusus sarnane. Alltoodud tulemused on kogutud kahe uuringu põhjal.

Uuringu iseloomustus

- Ülesehitus: randomiseeritud (1:1) platseebokontrollitud topelt-pimeuuring.

- Ravi: INTELENCE vs. platseebo, lisaks taustskeemile, mis sisaldas darunaviiri/ritonaviiri

(DRV/rtv), uurija valitud N(t)RTId ja vajadusel enfuvirtiidi (ENF).

- Põhilised uuringusse valiku kriteeriumid:

· HIV-1 hulk plasmas >5000 HIV-1 RNA koopiat/ml skriiningul

· 1 või enam NNRTI resistentsusega seotud mutatsiooni (RAMi) skriiningul või ravieelsel

genotüübi analüüsil (st saavutatud resistentsus)

· 3 või enam primaarset PI mutatsiooni skriiningul

· stabiilsel retroviirusevastasel režiimil vähemalt 8 nädalat.

- Stratifitseerimine. Randomiseerimine stratifitseeriti järgneva alusel: ENFi kasutamine

taustskeemis, darunaviiri eelnev kasutamine ja skriiningul olnud viiruse hulk.

- Viroloogilise vastusena määratleti mittemääratava viirusehulga saavutamine (<50 HIV-1 RNA

koopiat/ml).

Tõhususe tulemuste kokkuvõte

Tabel 3: DUET-1 ja DUET-2 ühendatud 48. nädala andmed

INTELENCE + BR

N=599

Platseebo + BR

N=604

Ravi erinevus

(95% CI)

Algnäitajad

Keskmine HIV-1 RNA

hulk plasmas

4,8 log10 koopiat/ml 4,8 log10 koopiat/ml

18

Keskmine

CD4 rakkude arv

99 x 106 rakku/l 109 x 106 rakku/l

Tulemused

Kinnitatud

mittemääratav

viirusehulk

(<50 HIV-1 RNA

koopiat/ml)a

n (%)

Üldine 363 (60,6%) 240 (39,7%) 20,9%

(15,3%; 26,4%)d

De novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8%

(2,3%; 23,2%)f

Mitte-de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9%

(17,6%; 30,3%) f

<400 HIV-1 RNA

koopiat/mla

n (%)

428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1%

(18,7%; 29,5%)d

HIV-1 RNA

log10 keskmine muutus

algnäitajast

(log10 koopiat/ml)b

–2,25 -1,49 –0,6

(–0,8; –0,5)c

CD4-rakkude arvu

keskmine muutus

algnäitajast (x 106/l)b

+98,2 +72,9 24,4

(10,4; 38,5)c

Igasugune AIDSile

viitav haigus ja/või

surm n (%)

35 (5,8%) 59 (9,8%) –3,9%

(–6,9%; –0,9%)e

a Imputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, aeg viroloogilise

vastuse kadumiseni).

b Mittelõpetanu = imputeerimise viga (NC=F)

c Ravi erinevused põhinevad ANCOVA mudeli vähimruutude keskmisel, mis arvestab stratifikatsioonitegureid.

P-väärtus <0,0001 HIV-1 RNA keskmise languse osas; P-väärtus = 0,0006 CD4 raku hulga keskmise muutuse suhtes.

d Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; logistilise regressioonimudeli P-väärtus <0,0001, arvestab

stratifikatsioonitegureid.

e Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus = 0,0408.

f Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus CMH-kontrollkatsest stratifikatsioonifaktorite puhul =

0,0199 de novo korral ja <0,0001 mitte-de novo korral.

Ravi ja ENFi vahel oli oluline seos ning seetõttu tehti peamine analüüs 2 ENF-kihi kohta (patsiendid,

kes kasutasid ENFi korduvalt või mitte üldse vs. patsiendid, kes kasutasid ENFi de novo). DUET-1 ja

DUET-2 uuringute 48. nädala ühendatud analüüs näitas, et INTELENCE’i rühm ületas

platseeborühma sõltumata sellest, kas ENFi kasutati de novo (p = 0,0199) või mitte (p < 0,0001). Selle

analüüsi tulemused ENF-kihi järgi (48. nädala andmed) on näidatud tabelis 3.

INTELENCE’i rühmas jõudis kliinilise tulemusnäitajani (AIDSina defineeritud haigus ja/või surm)

oluliselt vähem patsiente kui platseeborühmas (p = 0,0408).

Tabelis 4 on toodud viroloogilise vastuse (määratletud kui viiruse hulk <50 HIV-1 RNA koopiat/ml)

alarühma analüüsi 48. nädala tulemused viiruse alghulga ning CD4 alghulga (ühendatud DUET

andmed) põhjal.

19

Tabel 4: DUET-1 ja DUET-2 ühendatud andmed

Alarühmad

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml isikute osakaal 48. nädalal

INTELENCE + BR

N=599

Platseebo + BR

N=604

HIV-1 RNA algnäitaja

<30 000 koopiat/ml

≥30 000 ja <100 000 koopiat/ml

≥100 000 koopiat/ml

75,8%

61,2%

49,1%

55,7%

38,5%

28,1%

CD4 algne hulk (x 106/l)

<50

≥50 ja <200

≥200 ja <350

≥350

45,1%

65,4%

73,9%

72,4%

21,5%

47,6%

52,0%

50,8%

Märkus: imputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, aeg viroloogilise

vastuse kadumiseni).

Uuringu alguses määratud genotüüp ja fenotüüp ning viroloogiliste tulemuste analüüsid

Uuringutes DUET-1 ja DUET-2 seostati kolme või enama järgneva mutatsiooni olemasolu uuringu

alguses – V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V,

G190A ja G190S (INTELENCE’i RAMid) – langenud viroloogilise vastusega INTELENCE’i suhtes

(vt tabel 5). Need individuaalsed mutatsioonid tekkisid teiste NNRTI RAMide olemasolul. V179F ei

esinenud kunagi ilma mutatsioonita Y181C.

Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või resistentsusmudelite asjakohasust,

täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada

kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Tabel 5: Viirusehulgaga <50 HIV-1 RNA koopiat/ml uuritavate osakaal 48. nädalal

INTELENCE’i RAMide algarvu järgi edutu viiruseraviga populatsioonis DUET-1 ja DUET-

2 uuringutes

INTELENCE’i

RAMide algne hulk*

Etraviriini rühmad

N=549

Korduvalt

kasutatud/mittekasutatud ENF

De novo ENF

Kõik vahemikud 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)

0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)

1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)

2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)

≥3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)

Platseeborühmad

N=569

Kõik vahemikud 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)

* INTELENCE’i RAMid = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Märkus: kõik patsiendid DUET uuringus said taustravi, mis sisaldas darunaviiri/rtv, uuringuarsti valitud NRTId ja

vajadusel enfuvirtiidi.

K103N – kõige sagedasem NNRTI mutatsioon uuringu DUET-1 ja DUET-2 alguses – eksisteerimisel

üksinda ei olnud määratletud INTELENCE’i suhtes resistentsust põhjustava mutatsioonina. Veel

enam, selle mutatsiooni eksisteerimine üksinda ei mõjutanud INTELENCE’i rühma ravivastust.

Lisaandmed on vajalikud, tegemaks järeldusi K103N mõju kohta selle eksisteerimisel kombinatsioonis

teiste NNRTIde mutatsioonidega.

DUET uuringutest saadud andmed viitavad asjaolule, et algse etraviriini EC50 kordne muutus (FC)

koos järk-järgult kahanevate ravivastustega täheldatuna üle FC 3 ja FC 13 oli viroloogilist

vastusreaktsiooni prognoosivaks faktoriks.

20

FC alarühmad põhinevad valitud patsiendipopulatsioonidel uuringutes DUET-1 ja DUET-2 ning need

pole mõeldud esitama lõplikku kliinilist tundlikkuse määra INTELENCE’i suhtes.

Otsene võrdlus proteaasi inhibiitoritega proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud patsientidel

(uuring TMC125-C227)

TMC125-C227 oli esmane, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud uuring, kus hinnati

INTELENCE’i ohutust ja tõhusust raviskeemis, mis ei ole käesoleva ravimi näidustuseks heaks

kiidetud. TMC125-C227 uuringus manustati INTELENCE’i (N=59) 2 uurija valitud NRTIga (st ilma

ritonaviiriga võimendatud PIta) ning võrreldi uurija valitud PI ja 2 NRTI kombinatsiooniga (N=57).

Uuringu valimisse kuulusid PId varem mittesaanud, kuid NRRTId saanud patsiendid, kellel oli

ilmnenud NNRTI resistentsus.

12. nädalal oli viroloogiline vastus suurem kontroll-PI rühmas (–2,2 log10 koopiat/ml alates

algväärtusest; n=53) kui INTELENCE’i rühmas (–1,4 log10 koopiast/ml alates algnäitajast; n=40).

Erinevus ravirühmade vahel oli statistiliselt oluline.

Nendele uuringutulemustele tuginedes ei soovitata INTELENCE’i kasutada kombinatsioonis

N(t)RTIdega ainult patsientidel, kellel puhul NNRTId ja N(t)RTId sisaldava raviskeemi viroloogiline

vastus oli ebapiisav.

Lapsed

Eelnevalt ravi saanud lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

PIANO on ühe rühmaga II faasi uuring, kus hinnati INTELENCE’i farmakokineetikat, ohutust,

talutavust ja efektiivsust 101-l eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6-

aastasel kuni alla 18-aastasel lapsel, kes kaalusid vähemalt 16 kg. Uuringusse võeti patsiente, kes said

stabiilset retroviirusevastast ravi, mille puhul viroloogiline vastus oli kadumas, mille kinnituseks oli

HIV-1 hulk plasmas ≥ 500 HIV-1 RNA koopiat/ml. Sõelumisel nõuti viiruse tundlikkuse kontrollimist

INTELENCE’i suhtes.

Algtasemel oli keskmine HIV-1 hulk plasmas ≥ 3,9 log10 HIV-1 RNA koopiat/ml ja keskmine

CD4 rakkude arv oli algtasemel 385 x 106 rakku/l.

Tabel 6: Viroloogilised ravivastused (ravikavatsuse analüüs - aeg viroloogilise vastuse kadumiseni (ingl –

intention to treat – time to loss of virologic response, ITT - TLOVR)), log10 viiruse hulga muutus võrreldes

algtasemega (NC = F), ja CD4 osakaal ja rakkude arvu muutus võrreldes algtasemega (NC = F) 24.

nädalaks uuringu TMC125-C213 ja DUET uuringute ühendatud andmete põhjal

Uuring

Vanus sõeluuringu ajal

Ravigrupp

TMC125-C213

6 kuni

< 12 aastat

ETR

N=41

TMC125-C213

12 kuni

< 18 aastat

ETR

N=60

TMC125-C213

6 kuni

< 18 aastat

ETR

N=101

Pooled DUET

Studies

≥ 18 aastat

ETR

N=599

Viroloogilised parameetrid

Viiruse hulk < 50 koopiat/ml 24.

nädalal, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)

Viiruse hulk < 400 koopiat/ml 24.

nädalal, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)

≥ 1 log10 langus võrreldes

algtasemega 24. nädalal, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)

log10 viiruse hulga (koopiat/ml)

muutus algtasemest kuni 24.

nädalani,

keskmine (standardviga) ja

mediaan (vahemik)

-1,62 (0,21)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,44 (0,17)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,51 (0,13)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,37 (0,05)

-2,78 (-4,6; 1,4)

Immunoloogilised parameetrid

21

CD4 rakkude arvu muutus

võrreldes algtasemega (x 106

rakku/l), keskmine (standardviga)

ja mediaan (vahemik)

125 (33,0)

124 (-410; 718)

104 (17,5)

81 (-243; 472)

112 (16,9)

108 (-410; 718)

83,5 (3,64)

77,5 (-331; 517)

CD4 rakkude osakaalu muutus

võrreldes algtasemega, mediaan

(vahemik)

4%

(-9; 20)

3%

(-4; 14)

4%

(-9; 20)

3%

(-7; 23)

N = uuringus osalejate arv, kelle kohta on andmed; n = jälgimiste arv.

48. nädalal oli 53,5%-l kõigist lastest HIV-1 hulk plasmas selline, mida ei olnud TLOVR algoritmi

abil võimalik tuvastada (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml). Laste osakaal, kelle HIV-1 hulk oli

< 400 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli 63,4%. Keskmine HIV-1 RNA hulga muutus algtasemest kuni 48.

nädalani oli -1,53 log10 koopiat/ml, ja keskmine CD4 rakkude hulga suurenemine võrreldes

algtasemega oli 156 x 106 rakku/l.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada INTELENCE’iga läbi viidud uuringute tulemused

inimese immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooniga laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste

uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etraviriini farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel täiskasvanutel ning täiskasvanutel ja lastel,

kes on HIV-1 infektsiooni tõttu eelnevalt ravi saanud. Ekspositsioon etraviriinile oli

HIV-1 infektsiooniga uuritavatel väiksem (35...50%), võrreldes tervetega.

Tabel 7: Etraviriini 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse hinnanguline

populatsiooni farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (integreeritud andmed

III faasi uuringust 48. nädalal)*

Parameeter Etraviriin 200 mg kaks korda ööpäevas

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

Geomeetriline keskmine ± standardhälve 4522 ±4710

Mediaan (vahemik) 4380 (458...59084)

C0h (ng/ml)

Geomeetriline keskmine ± standardhälve 297 ±391

Mediaan (vahemik) 298 (2...4852)

* Kõik HIV-1 infektsiooniga osalejad, kes kaasati III faasi kliinilistesse uuringutesse, said osana oma tavapärasest ravist

darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu on tabelis toodud farmakokineetiliste

parameetrite hinnangud seotud etraviriini farmakokineetiliste parameetrite vähenemisega INTELENCE’i samaaegse

manustamise tõttu darunaviiri/ritonaviiriga.

Märkus: HIV-1/IIIB-ga nakatatud MT4 rakkude keskmine EC50 suhtes kohandatud valkudega seondumine oli

in vitro = 4 ng/ml.

Imendumine

Etraviriini intravenoosset ravimvormi ei ole ning seetõttu ei ole etraviriini absoluutne biosaadavus

teada. Pärast suukaudset manustamist koos toiduga saavutati etraviriini maksimaalne sisaldus plasmas

üldjuhul 4 tunniga.

Tervetel ei mõjutanud samaaegne suukaudse ranitidiini või omeprasooli (st ravimite, mis teadaolevalt

tõstavad mao pHd) manustamine etraviriini imendumist.

Toidu mõju imendumisele

Etraviriini süsteemne biosaadavus (AUC) vähenes tühja kõhuga manustamisel 50%, võrreldes

söögijärgse manustamisega. Seetõttu tuleks INTELENCE’i võtta pärast sööki.

Jaotumine

Etraviriin on ligikaudu 99,9% ulatuses plasmavalkudele seotud, peamiselt albumiinile (99,6%) ja

α1-happe glükoproteiinile (97,66%...99,02%) in vitro. Etraviriini jaotumist on inimestel uuritud vaid

plasma suhtes (mitte tserebrospinaalse vedeliku, genitaaltrakti sekreetide suhtes).

22

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksamikrosoomidega (HLMid) viitavad, et etraviriin läbib peamiselt

oksüdatiivse metabolismi maksa tsüstokroomi CYP450 (CYP3A) süsteemi vahendusel ning väiksemas

ulatuses CYP2C esindajate vahendusel, millele järgneb glükuronidatsioon.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud 14C-etraviriini annust oli väljaheitest ja uriinist sedastatav vastavalt 93,7% ja

1,2% manustatud 14C-etraviriini annusest. Muutumatul kujul etraviriini osakaal manustatud annusest

oli väljaheites 81,2% kuni 86,4%. Väljaheites sedastatud muutumatul kujul etraviriin on tõenäoliselt

imendumata toimeaine. Uriinist muutumatul kujul etraviriini ei avastatud. Etraviriini terminaalne

eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 30...40 tundi.

Patsientide erirühmad

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

101-l eelnevalt ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6-aastastel kuni alla 18-aastastel ja vähemalt 16 kg

kaaluvatel lastel läbi viidud etraviriini farmakokineetika uuringus näidati, et kehakaalule vastavate

annuste manustamine andis etraviriini plasmakontsentratsiooni, mis oli võrreldav kontsentratsiooniga,

mis saavutati INTELENCE’i 200 mg annuse manustamisel täiskasvanutele kaks korda ööpäevas (vt

lõigud 4.2 ja 5.2), kui manustatud annus oli vastavalt 5,2 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Populatsioonipõhised etraviriini farmakokineetika hinnangud AUC12h ja C0h on kokku võetud

alltoodud tabelis.

Tabel 8: Populatsioonipõhised etraviriini farmakokineetika hinnangud (kõikide annuste

puhul kokku) eelnevalt ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6-aastastel kuni alla 18-aastastel

lastel (PIANO uuringu 48. nädala analüüs)

Parameeter N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

Geomeetriline keskmine ± standardhälve 3729 ±4305

Mediaan (vahemik) 4560 (62...28865)

C0h (ng/ml)

Geomeetriline keskmine ± standardhälve 205 ±342

Mediaan (vahemik) 287 (2...2276)

Lapsed (alla 6-aastased)

Etraviriini farmakokineetikat alla 6-aastastel lastel alles uuritakse. Annuste soovitamiseks alla 6-

aastastele või alla 16 kg kehakaaluga lastele ei ole andmed piisavad (vt lõik 4.2).

Eakad

HIV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et etraviriini

farmakokineetika ei ole eri vanuses (18 kuni 77 aastat, nende seas 6 osalejat olid vanuses 65 ja

vanemad) oluliselt erinev (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei ole olulisi farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Uuringutesse kaasati

piiratud arv naisi.

Rass

Etraviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel ei näidanud

veenvat erinevust etraviriini AUC osas heledanahaliste, latiinode ega mustanahaliste vahel. Teistel

rassidel ei ole farmakokineetikat piisavalt uuritud.

Maksakahjustus

Etraviriin metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi kerge

maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) 8 patsienti 8 sobitatud kontrolliga ning 8 mõõduka

maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B) patsienti 8 sobitatud kontrolliga, jäi etraviriini mitme

annuse farmakokineetiline dispositsioon muutumatuks. Siiski ei ole seondumata ravimi

23

kontsentratsioone hinnatud. Võib eeldada ekspositsiooni suurenemist seondumata ravimile. Mõõduka

maksapuudulikkusega patsientide puhul ei soovitata annust kohandada, kuid on vajalik ettevaatus.

INTELENCE’i ei ole raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C) uuritud ja seetõttu

ei soovitata kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuv B- ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Uuringute DUET-1 ja DUET-2 populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas B- ja/või C-hepatiidiga

HIV-1 infektsiooniga patsientidel INTELENCE’i kliirensi langust (mille tagajärjel on võimalik

ekspositsiooni suurenemine ja ohutusprofiili muutumine). Silmas pidades piiratud teadaolevaid

andmeid kaasuva B- ja/või C-hepatiidiga patsientidel tuleb nendel patsientidel INTELENCE’i

kasutada erilise ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole etraviriini farmakokineetikat uuritud. Aine taseme uuringus

radioaktiivse 14C-etraviriiniga leiti, et <1,2% manustatud etraviriini annusest eritatakse uriiniga.

Uriinis ei sedastatud muutumatul kujul ravimit, mistõttu on neerupuudulikkuse oodatav mõju

etraviriini eliminatsioonile minimaalne. Etraviriin on suurel määral plasmavalkudega seondunud ning

seetõttu ei ole see olulisel määral hemo- või peritoneaaldialüüsi teel eemaldatav (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilisi loomkatseid on etraviriiniga tehtud hiirtel, rottidel, küülikutel ja koertel. Hiirtel olid

sihtorganid maks ja hüübimissüsteem. Hemorraagilist kardiomüopaatiat täheldati vaid isashiirtel ning

see arvati olevat tekkinud sekundaarsena K-vitamiini puudusest tingitud koagulopaatiale. Rottidel olid

sihtorganid maks, kilpnääre ja hüübimissüsteem. Hiirtel oli süsteemne biosaadavus samaväärne

inimeste sama näitajaga, kuid rottidel väiksem kui soovitatud annuse puhul saavutatud AUC. Koertel

täheldati muutusi maksas ja sapipõies ligikaudu 8 korda suurema AUC puhul, mida saavutataks

inimestele soovitatud annuse juures (200 mg 2 korda päevas).

Rottidel tehtud uuringutes ei täheldatud mõju paaritumisele või viljakusele AUC väärtustel, mis

vastasid inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhul. Etraviriiniga ei täheldatud rottidel ja küülikutel

teratogeensust AUC puhul, mis vastas inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhustele AUC-dele.

Etraviriinil ei olnud mõju järeltulijate arengule laktatsiooni ajal ega selle järel, kui emaslooma AUC

oli inimesele soovitatud kliinilise annusega samaväärne.

Etraviriinil ei olnud kartsinogeenset toimet rottidele ja isastele hiirtele. Emastel hiirtel täheldati

hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide arvu suurenemist. Emastel hiirtel täheldatud

hepatotsellulaarseid leide peetakse üldiselt närilistele spetsiifilisteks, maksaensüümide induktsiooniga

seostuvateks, ja nende tähtsus inimestele on piiratud. Suurimates testitud annustes oli etraviriini

süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) 0,6-kordne (hiirtel) või 0,2- kuni 0,7-kordne (rottidel),

võrreldes inimestel soovitatava raviannuse juures (200 mg kaks korda ööpäevas) täheldatuga.

In vitro ja in vivo uuringud etraviriiniga ei viidanud mutageensusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Mikrokristalne tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

24

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat, kui pudel on avamata.

6 nädalat pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoidke pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke

kuivatusainepakikesi purgist välja.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 120 tabletti ja

2 kuivatusainepakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga.

Igas kartongkarbis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Patsiendid, kes ei saa tabletti/tablette tervena neelata võivad tableti(d) klaasitäies vees dispergeerida.

Patsienti tuleb järgmiselt juhendada.

- Asetage tablett/tabletid 5 ml (1 teelusikatäiesse) vette või vähemalt sellisesse kogusesse

vedelikku, mis kataks kogu tableti.

- Segage hoolikalt, kuni vesi muutub piimjaks.

- Soovi korral võib lisada veel vett või ka apelsinimahla või piima (patsiendid ei tohi panna

tablette apelsinimahla või piima sisse enne vee lisamist).

- Saadud segu tuleb kohe ära juua.

- Seejärel tuleb klaasi mitu korda vee, apelsinimahla või piimaga loputada ja loputamiseks

kasutatud vedelik iga kord täielikult ära juua, olla kindel kogu annuse manustamises.

Soojade (> 40 °C) või karboniseeritud jookide kasutamist tuleb vältida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. august 2008

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 28. august 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel