Incivo

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INCIVO 375 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 375 mg telapreviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,3 mg naatriumi igas õhukese polümeerikattega tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased kapslikujulised ligikaudu 20 mm pikkused tabletid, mille ühel küljel on märgistus „T375“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INCIVO kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga on näidustatud 1. genotüübi kroonilise

hepatiit C raviks täiskasvanud kompenseeritud maksahaigusega (sh tsirroosiga) patsientidel:

- kes ei ole varem ravi saanud;

- kes on varem saanud ravi kas ainult alfainterferooniga (pegüleeritud või mittepegüleeritud) või

kombinatsioonis ribaviriiniga, sh korduvhaiged, osaliselt ravile allunud ja ravile mitteallunud

(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi INCIVO’ga peab alustama ja jälgima kroonilise hepatiit C ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

INCIVO 1125 mg annus (kolm 375 mg õhukese polümeerikattega tabletti) tuleb võtta suukaudselt

kaks korda ööpäevas koos toiduga. Teise võimalusena võib võtta suukaudselt 750 mg (kaks 375 mg

tabletti) iga 8 tunni järel (ööpäevane koguannus on 6 tabletti (2 250 mg) koos toiduga. INCIVO

võtmine ilma toiduta või hoolimata annustamisintervallidest võib põhjustada telapreviiri

kontsentratsiooni vähenemist plasmas, mis võib vähendada INCIVO ravitoimet.

INCIVO’t peab manustama koos ribaviriini ja alfa 2a- või -2b-peginterferooniga. Alfa-2a- või

-2b-peginterferooni valimise kohta lugege palun lõike 4.4 ja 5.1. Alfapeginterferooni ja ribaviriini

spetsiifilise annustamise kohta peab lugema nende ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Ravi kestus – Eelnevalt ravi mittesaanud täiskasvanud ja eelnevalt ravi saanud uuesti haigestunud

Ravi INCIVO’ga peab alustama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga ning ravi peab

kestma 12 nädalat (vt joonis 1).

- Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri hepatiit C viiruse ribonukleiinhappega (HCV RNA-ga)

(sihtväärtus määramatu) patsiendid saavad täiendavalt 12 nädalat ainult alfapeginterferooni

koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 24 nädalat.

- Kas nädalal 4 või nädalal 12 määratava HCV RNA-ga patsiendid saavad täiendavalt 36 nädalat

ainult alfapeginterferooni koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 48 nädalat.

- Kõigil tsirroosiga patsientidel, sõltumata sellest kas neil on HCV RNA nädalal 4 või 12 allpool

määramispiiri (sihtväärtus määramatu), on soovitatav saada täiendavalt 36 nädalat ainult

alfapeginterferooni koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 48 nädalat (vt lõik 5.1).

Joonis 1: Ravi kestus eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel ja eelnevalt ravi saanud uuesti

haigestunutel

Nädalatel 4 ja 12 tuleb kontrollida HCV RNA taset, et määrata ravi kestus. Kolmanda faasi uuringutes

kasutati allpool määramispiiri oleva HCV RNA taseme (sihtväärtus määramatu) tuvastamiseks

sensitiivset reaalaja PCR uuringut, mille kvantitatiivne piirväärtus oli 25 IU/ml ja allpool

määramispiiri olev tase oli 10…15 IU/ml (vt lõik 5.1). Ravi kestuse üle otsustamisel ei tohi

määratavat HCV RNA taset, mis jääb kvantiteedilt uuringu alumisest normi piirist allapoole, kasutada

„määramatu“ tulemuse (sihtväärtus määramatu) samaväärse asendajana, kuna seetõttu võib ravi kestus

jääda ebapiisavaks, mis võib viia retsidiivide sagenemiseni. Vt tabelist 1 juhiseid ravi lõpetamiseks

INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Ravi kestus - varem ravi saanud täiskasvanud, kellel on eelnevalt osalisi retsidiive või kes ei ole

ravile allunud

Ravi INCIVO’ga peab alustama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga ning seda tuleb

jätkata 12 nädalat, seejärel jätkata ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini ravi (ilma INCIVO’ta) ravi

kogukestusega 48 nädalat (vt joonis 2).

Joonis 2: Ravi kestus varem ravi saanud patsientidel, kellel on eelnevalt osalisi retsidiive või kes

ei ole ravile allunud

Nädalatel 4 ja 12 tuleb kontrollida HCV RNA taset. Vt tabelist 1 juhiseid ravi lõpetamiseks INCIVO,

alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Kõik patsiendid

Kuna on äärmiselt ebatõenäoline, et inadekvaatse viirusvastusega patsiendid võiksid saavutada püsiva

viroloogilise ravivastuse (SVR), on soovitatav, et patsiendid, kellel 4. või 12. ravinädalal on

HCV RNA> 1 000 IU/ml, lõpetaksid ravi (vt tabel 1).

Tabel 1: Juhised ravi lõpetamiseks INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga

Ravim HCV RNA > 1 000 IU/ml

4. ravinädalala

HCV RNA > 1 000 IU/ml

12. ravinädalala

INCIVO Lõpetada jäädavalt INCIVO ravi on lõpetatud

Alfapeginterferoon ja ribaviriin Lõpetada jäädavalt

a ravi INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Need juhised ei pruugi samal viisil kehtida, kui enne INCIVO-ravi

on rakendatud sissejuhatavat ravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga (vt lõik 5.1).

Ükski kolmanda faasi uuringute patsientidest, kellel oli kas 4. või 12. ravinädalal HCV RNA

> 1 000 IU/ml, ei saavutanud ravi jätkamisel alfapeginterferooni ja ribaviriiniga püsivat ravivastust.

Kolmanda faasi uuringus osalenud eelnevalt ravi mitte saanud patsientidest saavutas püsiva

ravivastuse 4/16 (25%) patsienti, kellel oli 4. ravinädalal HCV RNA tase vahemikus 100 IU/ml kuni

1 000 IU/ml. Patsientidest, kellel oli 12. ravinädalal HCV RNA tase vahemikus 100 IU/ml kuni

1 000 IU/ml, saavutas püsiva ravivastuse 2/8 (25%).

Patsientidel, kes eelnevalt ei ole ravile allunud, tuleb kaaluda täiendava HCV RNA analüüsi

teostamist 4. kuni 12. ravinädalal. Kui HCV RNA kontsentratsioon on > 1 000 IU/ml, tuleb lõpetada

ravi INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Patsiendid, kes saavad kokku 48-nädalast ravi, tuleb ravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga lõpetada,

kui HCV RNA tase on määratav 24. või 36. nädalal.

INCIVO’t tuleb võtta koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, et vältida ravi ebaõnnestumist.

Vältimaks ravi ebaõnnestumist, ei tohi INCIVO annust vähendada ega ravi katkestada.

Kui INCIVO ravi lõpetatakse ravimi kõrvaltoimete või puuduliku viroloogilise ravivastuse tõttu, ei

tohi INCIVO ravi uuesti alustada.

Annuse modifitseerimise, ravikatkestuste, ravi lõpetamise ja jätkamise kohta alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga lugege juhiseid vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest (vt lõik 4.4).

Juhul kui kaks korda ööpäevas manustamise korral INCIVO annus on jäänud võtmata ja möödunud on

kuni 6 tundi selle tavalisest võtmise ajast, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid määratud

INCIVO annuse koos toiduga nii kiiresti kui võimalik. Kui annuse võtmata jätmist märgatakse rohkem

kui 6 tundi pärast annuse tavalist võtmise aega, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient

peab jätkama tavapärase annustamisskeemiga.

Juhul kui iga 8 tunni järel manustamise korral INCIVO annus on jäänud võtmata ja möödunud on

kuni 4 tundi selle tavalisest võtmise ajast, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid määratud

INCIVO annuse koos toiduga nii kiiresti kui võimalik. Kui annuse võtmata jätmist märgatakse rohkem

kui 4 tundi pärast annuse tavalist võtmise aega, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient

peab jätkama tavapärase annustamisskeemiga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO kasutamise kohta HCV patsientidel, kellel on mõõdukas kuni

raske neerukahjustus (CrCl ≤ 50 ml/min) (vt lõik 4.4). Raske neerukahjustusega HCV-negatiivsetel

patsientidel ei ole täheldatud telapreviiri ekspositsiooni kliiniliselt olulist muutust (vt lõik 5.2).

Seetõttu ei ole neerukahjustusega HCV patsientidel soovitatav muuta INCIVO annustamist.

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO kasutamise kohta hemodialüüsipatsientidel.

Patsientide puhul, kellel on CrCl < 50 ml/min, vaadake ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Maksakahjustus

INCIVO ei ole soovitatav mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh B või C,

skoor ≥ 7) või dekompenseeritud maksahaiguse korral (vt lõik 4.4). INCIVO annust ei ole vaja

kohandada, kui seda manustatakse kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A, skoor 5...6) hepatiit C

patsientidele.

Vaadake ka alfapeginterferooni ja ribaviriini (mis on vastunäidustatud Child-Pugh skooriga ≥ 6)

ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Eakad

INCIVO kasutamise kohta ≥ 65-aastastel HCV patsientidel on olemas piiratud kliinilised andmed.

Lapsed

INCIVO ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Patsiente tuleb õpetada, et nad neelaksid tabletid alla tervelt (nt ei tohi patsiendid tabletti närida,

murda ega lahustada).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine koos toimeainetega, mille kliirens on tugevasti sõltuv CYP3A-st ja mille

suurenenud sisaldus plasmas toob kaasa tõsised ja/või eluohtlikud tüsistused. Sellised toimeained on

alfusosiin, amiodaroon, bepridiil, kinidiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, tungaltera

derivaadid (dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin), lovastatiin, simvastatiin,

atorvastatiin, sildenafiil või tadalafiil (ainult kasutamisel kopsuarteri hüpertensiooni raviks),

kvetiapiin ja suukaudselt manustatavad midasolaam või triasolaam (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos Ia või III klassi antiarütmikumidega, va intravenoosne lidokaiin (vt lõik

4.5).

INCIVO samaaegne manustamine koos toimeainetega, mis tugevalt indutseerivad CYP3A-d, nt

rifampitsiin, naistepunaürt (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal ja

võivad seetõttu põhjustada vähenenud ekspositsiooni INCIVO’le ja toime kaotust.

Vaadake alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetest nende ravimite

vastunäidustusi, sest INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raske lööve

INCIVO kombinatsioonravi jooksul on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga

lõppenud nahareaktsioonidest. Turuletulekujärgse kogemuse jooksul on esinenud toksilist epidermise

nekrolüüsi (TEN), sh surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Surmaga lõppenud juhtudest teatati

patsientidel, kellel esinesid progresseeruv lööve ja süsteemsed sümptomid ning kellel jätkati INCIVO

kombinatsioonravi pärast tõsise nahareaktsiooni diagnoosimist.

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati raskest lööbest (peamiselt

eksematoosne, kihelusega ja hõlmab enam kui 50% kehapinnast) 4,8% patsientidest, kes said INCIVO

kombinatsioonravi, võrreldes 0,4% alfapeginterferooni ja ribaviriini saanud patsientide seas.

Olemasolevad andmed viitavad, et alfapeginterferoon ja tõenäoliselt ka ribaviriin võivad suurendada

INCIVO kombinatsioonraviga seotud lööbe esinemissagedust ja raskusastet.

5,8% patsientidest lõpetasid INCIVO monoravi lööbeliste tüsistuste tõttu ja 2,6% patsientidest

lõpetasid INCIVO kombineeritud ravi lööbeliste tüsistuste tõttu, võrreldes nulltulemusega

alfapeginterferooni ja ribaviriini saanute seas.

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes kahtlustati 0,4% patsientidest ravimlöövet

koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomite sündroomiga (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia

and Systemic Symptoms). INCIVO kliinilise kogemuse jooksul on vähem kui 0,1% patsientidest

esinenud Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS). Kõik need reaktsioonid lahenesid ravi katkestamisel.

DRESS sündroomi puhul esineb lööve koos eosinofiiliaga, millega kaasneb üks või mitu järgmistest

nähtudest: palavik, lümfadenopaatia, näoturse ja siseorganite haaratus (maks, neerud, kopsud). See

võib tekkida igal ajal pärast ravi alustamist, ent enamik juhtudest ilmnes kuuendal kuni kümnendal

nädalal pärast INCIVO ravi alustamist.

Ravimi väljakirjutaja peab tagama, et patsiendid on täielikult informeeritud raske lööbe riskist ning

vajadusest konsulteerida ravimi väljakirjutajaga otsekohe, kui neil peaks esinema olemasoleva lööbe

halvenemine või tekkima uus lööve. Kõiki lööbeid tuleb jälgida progresseerumise suhtes kuni lööbe

kadumiseni. Lööbe kadumiseks võib kuluda mitu nädalat. Et vältida olukorda, kus on ebaselge,

milline ravimpreparaat aitas kaasa raske nahareaktsiooni tekkele, tuleb INCIVO kombineeritud ravi

manustamise ajal kasutada ettevaatusega teisi ravimeid, millega võivad kaasneda rasked

nahareaktsioonid. Tõsise nahareaktsiooni tekkimisel tuleb kaaluda teiste kasutatavate ravimite

ärajätmist, mis teadaolevalt võivad põhjustada tõsiseid nahareaktsioone.

Täiendavat infot kerge kuni mõõduka lööbe kohta lugege lõigust 4.8.

Soovitused nahareaktsioonide jälgimiseks ja INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi

lõpetamiseks on kokku võetud alljärgnevas tabelis:

Nahareaktsioonide ulatus ja nähud Soovitused nahareaktsioonide jälgimiseks ja

INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi

lõpetamiseks raske lööbe puhul

Kerge lööve: lokaliseerunud nahalööve

ja/või piirdunud ulatusega nahalööve (kuni

mitmes isoleeritud kehapiirkonnas)

Jälgida progresseerumise või süsteemsete

sümptomite suhtes, kuni lööve on taandunud.

Mõõdukas lööve: Difuusne lööve ≤ 50%

kehapinnast

Jälgida progresseerumise või süsteemsete

sümptomite suhtes, kuni lööve on taandunud.

Kaaluda dermatoloogi konsultatsiooni.

Mõõduka lööbe korral, mis progresseerub, tuleb

kaaluda INCIVO-ravi jäädavat lõpetamist. Kui lööve

ei parane 7 päeva jooksul pärast INCIVO ravi

ärajätmist, tuleb katkestada ravi ribaviriiniga. Kui

lööve halveneb vaatamata telapreviiri ärajätmisele,

tuleb ribaviriin võibolla kiiremini ära jätta.

Alfapeginterferoon-ravi võib jätkata, välja arvatud

juhul, kui selle ravimi ärajätmine on meditsiiniliselt

näidustatud.

Kui mõõdukas lööve progresseerub raskeks (≥ 50%

kehapinnast), lõpetada jäädavalt INCIVO

manustamine (vt allpool).

Raske lööve: Lööbe ulatus > 50%

kehapinnast või kaasnevad vesiiklid, bullad,

haavandumised, mille põhjuseks ei ole SJS

Lõpetada otsekohe ja jäädavalt INCIVO

manustamine. Soovitatav on dermatoloogi

konsultatsioon.

Jälgida progresseerumise suhtes või süsteemseid

sümptomeid, kuni lööve on taandunud.

Alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamist võib

jätkata. Kui 7 päeva jooksul pärast INCIVO

ärajätmist ei täheldata paranemist, tuleb kaaluda

järjestikust või üheaegset ribaviriini ja/või

alfapeginterferoon-ravi katkestamist. Meditsiinilise

näidustuse esinemisel võib vajalik olla

alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamise

varasem katkestamine või ärajätmine.

Tõsised nahareaktsioonid, sh lööve koos

süsteemsete sümptomitega, progresseeruv

raskekujuline lööve, kahtlustatud või

diagnoositud generaliseerunud bulloossed

eruptsioonid, DRESS, SJS/TEN, äge

generaliseerunud eksantematoosne

pustuloos, multiformne erüteem

Lõpetada otsekohe ja jäädavalt INCIVO,

alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamine.

Konsulteerida dermatoloogiga.

Kui INCIVO ravi on lõpetatud nahareaktsiooni tõttu, ei tohi seda uuesti alustada. Lugege ka

alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetest nende ravimitega seonduvate raskete

nahareaktsioonide kohta.

Aneemia

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi kliinilistes uuringutes suurenes aneemia üldine

esinemissagedus ja raskus koos INCIVO kombineeritud raviga, võrreldes ainult alfapeginterferooni ja

ribaviriinraviga. Hemoglobiini väärtused < 10 g/dl leiti 34% patsientidest, kes said INCIVO

kombineeritud ravi ja 14% patsientidest, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini. Hemoglobiini

väärtused < 8,5 g/dl leiti 8% INCIVO kombineeritud ravi saanud patsientidest võrreldes 2%

patsientidest, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini. Hemoglobiinitaseme langus esineb esimese

4 ravinädala jooksul, madalaimate väärtustega INCIVO annustamise lõpus. Hemoglobiini väärtused

paranevad järkjärgult pärast INCIVO annustamise lõpetamist.

Hemoglobiini väärtusi tuleb regulaarsete intervallidega hinnata enne INCIVO kombineeritud ravi ja

selle ajal (vt lõik 4.4, Laboratoorsed uuringud).

Aneemia raviks lugege ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest selle annuse vähendamise juhiseid.

Kui aneemia raviks lõpetatakse püsivalt ribaviriinravi, tuleb ka INCIVO ravi jäädavalt lõpetada. Kui

aneemia tõttu lõpetatakse INCIVO manustamine, võib patsientidel jätkata ravi alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga. Ribaviriinravi võib uuesti alustada vastavalt ribaviriini annuste kohandamise juhistele.

INCIVO annust ei tohi vähendada ja INCIVO ravi ei tohi pärast lõpetamist uuesti alustada.

Rasedus ja kontratseptsiooninõuded

Kuna INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kehtivad nende

ravimite vastunäidustused ja hoiatused ka kombineeritud ravi suhtes.

Kõigil loomaliikidel on pärast ribaviriini ekspositsiooni näidatud olulisi teratogeenseid ja/või

embrüotsiidseid toimeid, mistõttu naissoost patsientidel ja meespatsientide naispartneritel tuleb

rakendada äärmist hoolikust raseduse vältimisel.

Fertiilses eas naispatsiendid ja nende meespartnerid, aga ka meespatsiendid ja nende naispartnerid

peavad kasutama 2 tõhusat rasestumisvastast meetodit INCIVO ravi ajal ja edaspidi vastavalt

soovitustele, mis on esitatud ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes ning kirjeldatud allpool.

INCIVO annustamise ajal ja kuni kahe kuu jooksul pärast INCIVO ravi lõpetamist võib jätkata

hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist, kuid need ei pruugi olla usaldusväärsed (vt

lõik 4.5). Selle aja jooksul peavad fertiilses eas naispatsiendid kasutama kahte efektiivset

mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit. Kaks kuud pärast INCIVO ravi lõpetamist sobivad

hormonaalsed rasestumisvastased vahendid taas kasutamiseks ühena kahest nõutavast efektiivsest

rasestumisvastasest meetodist.

Lisainfo vt lõigud 4.5 ja 4.6.

Kardiovaskulaarsed toimed

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringu tulemused näitasid telapreviiri mõõdukat toimet QTcF

intervallile annuses 1 875 mg iga 8 tunni järel platseebokohandatud maksimaalse keskmise

pikenemisega 8,0 msek (90% UI: 5,1…10,9) (vt lõik 5.1). Selle annuse puhul oli ekspositsioon

võrreldav HCV-infektsiooniga patsientide ekspositsiooniga, kellele annustati 750 mg INCIVO’t iga

8 tunni järel pluss alfapeginterferoon ja ribaviriin. Nende leidude võimalik kliiniline tähendus on

ebaselge.

INCIVO’t tuleb kasutada ettevaatusega Ic klassi antiarütmikumide propafenooni ja flekainiidiga,

rakendades sobivat kliinilist ja EKG jälgimist.

Ettevaatus on soovitatav INCIVO väljakirjutamisel samaaegselt ravimitega, millel on teadaolevalt QT

intervalli pikendav toime ja mis on CYP3A substraadid, nt erütromütsiin, klaritromütsiin,

telitromütsiin, posakonasool, vorikonasool, ketokonasool, takroliimus, salmeterool (vt lõik 4.5).

INCIVO samaaegset manustamist domperidooniga tuleb vältida (vt lõik 4.5). INCIVO võib

suurendada samaaegselt manustatud ravimite kontsentratsioone ja selle tulemuseks võib olla

suurenenud risk nendega kaasnevate südame kõrvaltoimete tekkeks. Juhul kui selliste ravimite

manustamist koos INCIVO’ga peetakse rangelt hädavajalikuks, on soovitatav kliiniline jälgimine, sh

EKG hindamised. Lugege ka lõigust 4.3 ravimite kohta, mis on vastunäidustatud kasutamiseks koos

INCIVO’ga.

INCIVO kasutamist tuleb vältida kaasasündinud QT intervalli pikenemisega patsientidel, samuti juhul

kui perekonnas on esinenud kaasasündinud QT intervalli pikenemist või äkksurma. Juhul kui ravi

INCIVO’ga peetakse neil patsientidel rangelt hädavajalikuks, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, sh

EKG hindamised.

Kasutage INCIVO’t ettevaatusega patsientidel, kellel esineb:

- anamneesis omandatud QT intervalli pikenemine;

- kliiniliselt oluline bradükardia (püsiv südamerütm < 50 lööki minutis);

- anamneesis südamepuudulikkus koos vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemisega;

- vajadus ravimite järele, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, kuid mille metabolism ei

sõltu peamiselt CYP3A4-st (nt metadoon, vt lõik 4.5).

Sellised patsiendid peavad olema hoolikalt jälgitud, sh EKG hindamised.

Elektrolüütide häired (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) peavad olema

kontrollitud ja vajadusel korrigeeritud enne ravi alustamist INCIVO’ga ja ravi ajal.

Laboratoorsed uuringud

HCV RNA taset tuleb kontrollida nädalatel 4 ja 12 ja vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka INCIVO

ravi lõpetamise juhiseid, lõik 4.2).

Kõigil patsientidel tuleb enne INCIVO kombineeritud ravi alustamist läbi viia järgmised

laboratoorsed uuringud (täisvereanalüüs koos valgeverevalemiga, elektrolüüdid, kreatiniin seerumis,

maksafunktsiooni analüüsid, TSH, kusihape).

INCIVO kombineeritud ravi alustamiseks on soovitatavad ravieelsed väärtused:

- Hemoglobiin: ≥ 12 g/dl (naised); ≥ 13 g/dl (mehed)

- Vereliistakute hulk ≥ 90 000/mm3

- Absoluutne neutrofiilide hulk ≥ 1 500/mm3

- Adekvaatselt kontrollitud kilpnäärme funktsioon (TSH)

- Kalkuleeritud kreatiniini kliirens ≥ 50 ml/min

- Kaalium ≥ 3,5 mmol/l

Hematoloogilised hindamised (sh valgeverevalem) on soovitatavad nädalatel 2, 4, 8 ja 12 ning

vastavalt kliinilisele vajadusele.

Biokeemilised hindamised (elektrolüüdid, kreatiniin seerumis, kusihape, maksaensüümid, bilirubiin,

TSH) on soovitatavad sama sagedusega nagu hematoloogilised hindamised või vastavalt kliinilisele

vajadusele (vt lõik 4.8).

Lugege alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid, sh raseduse testimise nõudeid

(vt lõik 4.6).

INCIVO kasutamine kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kõik kolmanda faasi uuringud on läbi viidud INCIVO ja ribaviriini kombineerimisel alfa-2apeginterferooniga.

Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest alfa-2b-peginterferooniga eelnevalt

ravitud patsientidel ning eelnevalt ravi mitte saanud patsientide kohta on olemas piiratud andmed.

Eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel, kes said alfa-2a-peginterferooni/ribaviriini (n = 80) või alfa-

2b-peginterferooni/ribaviriini (n = 81) kombineeritult koos INCIVO’ga ühes avatud uuringus, olid

võrreldavad püsiva ravivastuse määrad. Siiski esines alfa-2b-peginterferooniga ravi saanud

patsientidel sagedamini viiruse läbimurret ja neil oli väiksem tõenäosus vastata lühendatud kestusega

ravi kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Üldist

INCIVO’t ei tohi manustada monoteraapiana ja seda peab välja kirjutama ainult kombinatsioonis

alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist INCIVO’ga tutvuda

alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Puuduvad kliinilised andmed korduvat ravi saanud patsientide kohta, kellel on ebaõnnestunud

HCV NS3-4A proteaasi inhibiitoril põhinev ravi (vt lõik 5.1).

Puudulik viroloogiline vastus

Ebapiisava viroloogilise ravivastusega patsientidel tuleb ravi lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 4.4,

Laboratoorsed uuringud).

INCIVO kasutamine teiste HCV genotüüpide ravis

Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis toetaksid nende patsientide ravi, kellel esineb mõni muu

HCV genotüüp kui genotüüp 1. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada INCIVO’t mitte-genotüüp-1

HCV-ga patsientidel.

Neerukahjustus

Mõõduka või raske neerukahjustusega (CrCl < 50 ml/min) patsientide ning hemodialüüsipatsientide

puhul ei ole ohutus ja efektiivsus tõestatud. Vt lõik 4.4 „Laboratoorsed uuringud“. Vaadake ribaviriini

ravimi omaduste kokkuvõttest patsientide kohta, kellel on CrCl < 50 ml/min (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

INCIVO’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C, skoor ≥ 10) või

dekompenseeritud maksahaiguse korral ja seda ei ole soovitatav kasutada nendes populatsioonides.

INCIVO’t ei ole uuritud HCV infektsiooniga mõõduka maksakahjustusega patsientidel

(Child-Pugh B, skoor 7…9). HCV-negatiivsetel mõõduka maksakahjustusega patsientidel on

täheldatud ekspositsiooni vähenemist telapreviirile. INCIVO sobivat annust hepatiit C infektsiooniga

mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada

INCIVO’t nendel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lugege alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid, kuna neid ravimeid tuleb

manustada koos INCIVO’ga.

Organsiirdamise patsiendid

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO ja alfapeginterferooni pluss ribaviriini kombinatsiooni

kasutamisest (maksa või muu organi) pre-, peri- või post-transplantantsioonipatsientidel (vt ka

lõik 4.5, Immunosupressandid).

HCV/HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) koinfektsioon

INCIVO ja peginterferooni ning ribaviriini kombineeritud ravi hinnati 60 HIV infektsiooniga, HCV

ravi varem mitte saanud patsientidel, kes kas ei olnud saanud HIV retroviirusevastast ravi või olid

saanud ravi efavirensi või atasanaviiri / ritonaviiriga kombinatsioonis tenofoviir-disoproksiilfumaraadi

ja emtritsitabiini või lamivudiiniga (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Koostoimeid HIV viirusevastaste

ainetega vaadake palun lõik 4.5.

HCV/HBV (hepatiit B viirus) koinfektsioon

Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest HCV/HBV koinfektsiooniga patsientidel.

Lapsed

INCIVO’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest selles populatsioonis ei

ole tõestatud ohutus ja efektiivsus.

Kilpnäärmehaigus

INCIVO kombineeritud ravi ajal võib esineda türeostimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõusu, mis

võib viidata olemasoleva või varasema hüpotüreoosi halvenemisele või retsidiivile või värskele

hüpotüreoosile (vt lõik 4.8). Enne INCIVO kombineeritud ravikuuri ja selle ajal tuleb määrata TSH

taset ja vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb rakendada ravi, sh võimalik kilpnäärme asendusravi

kohandamine olemasoleva hüpotüreoosiga patsientidel (vt lõik 4.4 laboratoorsed uuringud).

Koostoimed ravimpreparaatidega

Telapreviir on ravimite metabolismis osaleva tähtsa ensüümi CYP3A4 tugev inhibiitor. Telapreviiri

kombineerimisel ravimitega, mis metaboliseeruvad ülekaalukalt selle ensüümi vahendusel, on oodata

süsteemsete ekspositsioonide tõusu. Vt lõik 4.3 ravimpreparaatide loetelu, mis on vastunäidustatud

kasutamiseks koos INCIVO’ga võimalike eluohtlike kõrvaltoimete tõttu või INCIVO ravitoime

võimaliku kadumise tõttu. Vt lõik 4.5, kindlakstehtud ja teised potentsiaalselt olulised ravimite

vastastikused koostoimed.

Oluline informatsioon mõningate INCIVO koostisainete kohta

See ravimpreparaat sisaldab 2,3 mg naatriumi igas tabletis, millega tuleb arvestada patsientide puhul,

kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Telapreviir metaboliseerub osaliselt maksas CYP3A vahendusel ja on P-glükoproteiini (P-gp)

substraat. Metabolismis osalevad ka teised ensüümid (vt lõik 5.2). INCIVO manustamine koos

ravimitega, mis indutseerivad CYP3A ja/või P-gp, võib oluliselt vähendada telapreviiri

kontsentratsiooni plasmas. INCIVO manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A ja/või

P-gp, võib suurendada telapreviiri kontsentratsiooni plasmas.

INCIVO on tugev, ajaliselt sõltuv CYP3A4 inhibiitor, mis inhibeerib oluliselt ka P-gp’d. Ajaline seos

tähendab, et CYP3A4 inhibeerimine võib esimese kahe ravinädala jooksul tugevneda. Ravi lõpetamise

järel kulub ligikaudu üks nädal, et inhibeeriv toime kaoks täielikult. INCIVO manustamine võib

suurendada süsteemset ekspositsiooni ravimitele, mis on CYP3A substraadid, mis võib suurendada

või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Ravimitevaheliste koostoimete kliiniliste uuringute

tulemuste alusel (nt estsitalopraam, zolpideem, etünüülöstradiool) ei saa välistada metaboolsete

ensüümide indutseerimist telapreviiri poolt.

Telapreviir inhibeerib orgaanilisi anioontransportpolüpeptiide (OATP-d) OATP1B1 ja OATP2B1.

INCIVO samaaegne manustamine koos ravimitega, mille transport toimub nende transportvalkude

abil (nt fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, pitavastiin, bosentaan ja repagliniid), peab toimuma

ettevaatusega (vt tabel 2). Simvastatiini kasutamine on vastunäidustatud, sest eeldatav on

ekspositsiooni oluline suurenemine mitmete toimemehhanismide tõttu.

Koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Vastunäidustused samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.3)

INCIVO’t ei tohi manustada samaaegselt toimeainetega, mille kliirens on tugevalt sõltuv CYP3A-st

ning mille puhul plasma kontsentratsiooni suurenemisega kaasnevad tõsised ja/või eluohtlikud juhud

nagu südame rütmihäire (st amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, pimosiid, kinidiin,

terfenadiin) või perifeerne vasospasm või isheemia (st dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin,

metüülergonoviin) või müopaatia, sh rabdomüolüüs (st lovastatiin, simvastatiin, atorvastatiin) või

sedatsiooni tugevnemine, pikenemine või hingamise pärssimine (st kvetiapiin, suukaudselt manustatav

midasolaam või triasolaam) või hüpotensioon ja südame rütmihäire (st alfusosiin ja sildenafiil

kopsuarteri hüpertensiooni raviks).

INCIVO’t ei tohi manustada samaaegselt Ia või III klassi antiarütmikumidega, välja arvatud

intravenoosne lidokaiin.

INCIVO’t tuleb kasutada ettevaatusega Ic klassi antiarütmikumide propafenooni ja flekainiidiga,

rakendades sobivat kliinilist ja EKG jälgimist (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin

Rifampitsiin vähendab telapreviiri plasma AUC-d ligikaudu 92% võrra. Seetõttu ei tohi INCIVO’t

manustada koos rifampitsiiniga.

Naistepuna ürt (Hypericum perforatum)

Telapreviiri kontsentratsiooni plasmas võib vähendada naistepunaürdi (Hypericum perforatum)

samaaegne kasutamine. Seetõttu ei tohi naistepunaürti sisaldavaid taimseid ravimeid kombineerida

INCIVO’ga.

Karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal

Samaaegne manustamine koos indutseerijatega võib viia ekspositsiooni vähenemiseni telapreviirile

koos riskiga toime vähenemiseks. Tugevad CYP3A indutseerijad nagu karbamasepiin, fenütoiin ja

fenobarbitaal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nõrgad ja mõõdukad CYP3A indutseerijad

Nõrku ja mõõdukaid CYP3A indutseerijaid peab vältima, eriti patsientidel, kellel on eelnev ravi

ebaõnnestunud (osaline ravivastus või ravile mitteallumine alfapeginterferoon/ribaviriin-ravi puhul),

välja arvatud juhul kui on antud spetsiifilised annustamissoovitused (vt tabel 2).

Muud kombinatsioonid

Tabelis 2 on antud annustamissoovitused vastavalt ravimite koostoimetele INCIVO’ga. Need

soovitused põhinevad kas ravimi koostoimete uuringutel (tähistatud *) või ennustatavatel

koostoimetel vastavalt koostoime oodatavale ulatusele ja võimalikule tõsisele kõrvaltoimele või toime

kaotusele. Enamus ravimitevaheliste koostoimete uuringuid viidi läbi telapreviiri annusega 750 mg

iga 8 h järel. Et 1125 mg kaks korda ööpäevas annustamisskeemi korral on ekspositsioon telapreviirile

samaväärne, on ka eeldatavasti tekkivad ravimite koostoimed samasugused.

Noole suund (↑ = suurenemine, ↓ = vähenemine, ↔ = muutus puudub) iga farmakokineetilise

omaduse juures põhineb geomeetrilise keskmise väärtuse 90% usaldusintervallil, olles kas vahemikus

80…125% (↔), vähem (↓) või rohkem (↑).

Tabel 2: KOOSTOIMED TEISTE RAVIMITEGA JA ANNUSTAMISSOOVITUSED

Ravimid vastavalt terapeutilisele

jaotusele

Mõju INCIVO või samaaegselt

kasutatava ravimi

kontsentratsioonile ja võimalik

mehhanism

Kliiniline kommentaar

ANALGEETIKUMID

alfentaniil

fentanüül

↑ alfentaniil

↑ fentanüül

Telapreviiri manustamisel koos

alfentaniili või fentanüüliga on

soovitatav patsienti hoolikalt

jälgida ravi- ja kõrvaltoimete

suhtes (sh respiratoorne

depressioon), sh suukaudsete,

põske manustatavate, nasaalsete ja

toimeainet prolongeeritult

vabastavate transdermaalsete ja

transmukoossete fentanüüli

preparaatide puhul, eriti ravi

alustamisel. Võimalik, et tuleb

kohandada fentanüüli või

alfentaniili annust. Kõige rohkem

väljendunud toimeid on oodata

fentanüüli suukaudsete, nasaalsete

ja põske/keele alla manustatavate

fentanüüli ravimvormide

kasutamisel.

ANTIARÜTMIKUMID

lidokaiin

(intravenoosne)

↑ lidokaiin

CYP3A pärssimine

Intravenoosse lidokaiini

manustamisel ägeda ventrikulaarse

arütmia raviks on nõutav

ettevaatus ja soovitatav on

kliiniline jälgimine.

digoksiin* ↑ digoksiin

AUC 1,85 (1,70…2,00)

Cmax 1,50 (1,36…1,65)

toime P-gp transpordile

soolestikus

Algul tuleb välja kirjutada

väikseim digoksiini annus. Tuleb

jälgida digoksiini sisaldust

seerumis ja kasutada seda

digoksiini annuse tiitrimisel

soovitud kliinilise toime

saavutamiseni.

ANTIBIOOTIKUMID

klaritromütsiin

erütromütsiin

telitromütsiin

troleandomütsiin

↑ telapreviir

↑ antibiootikumid

CYP3A pärssimine

Samaaegsel manustamisel koos

INCIVO’ga on nõutav ettevaatus

ja soovitatav kliiniline jälgimine.

Klaritromütsiini ja

erütromütsiiniga on teatatud QT

intervalli pikenemisest ja Torsade

de Pointes’ist. Telitromütsiiniga

on teatatud QT intervalli

pikenemisest (vt lõik 4.4).

ANTIKOAGULANDID

varfariin ↑ või ↓ varfariin

ainevahetusensüümide

moduleerimine

Varfariini ja telapreviiri

samaaegsel manustamisel on

soovitatav jälgida rahvusvahelise

normaliseeritud suhte (INR)

väärtust.

dabigatraan  dabigatraan

 telapreviir

toime P-gp transpordile

soolestikus

Nõutav on ettevaatus, soovitatav

on laboratoorne ja kliiniline

jälgimine

ANTIKONVULSANDID

karbamasepiin* ↓ telapreviir

AUC 0,68 (0,58…0,79)

Cmax 0,79 (0,70…0,90)

Cmin 0,53 (0,44…0,65)

↔ karbamasepiin

AUC 1,10 (0,99…1,23)

Cmax 1,09 (0,98…1,21)

Cmin 1,10 (0,97…1,24)

CYP3A indutseerimine

karbamasepiini poolt ja CYP3A

inhibeerimine telapreviiri poolt

Karbamasepiiniga samaaegne

manustamine on vastunäidustatud.

fenütoiin* ↓ telapreviir

AUC 0,53 (0,47…0,60)

Cmax 0,68 (0,60…0,77)

Cmin 0,32 (0,25…0,42)

↑ fenütoiin

AUC 1,31 (1,15…1,49)

Cmax 1,27 (1,09…1,47)

Cmin 1,36 (1,21…1,53)

CYP3A indutseerimine fenütoiini

poolt ja CYP3A inhibeerimine

telapreviiri poolt

Fenütoiiniga samaaegne

manustamine on vastunäidustatud.

fenobarbitaal ↓ telapreviir

↑ või ↓ fenobarbitaal

CYP3A indutseerimine

fenobarbitaali poolt ja CYP3A

inhibeerimine telapreviiri poolt

Fenobarbitaaliga samaaegne

manustamine on vastunäidustatud.

ANTIDEPRESSANDID

estsitalopraam* ↔ telapreviir

↓ estsitalopraam

AUC 0,65 (0,60…0,70)

Cmax 0,70 (0,65…0,76)

Cmin 0,58 (0,52…0,64)

mehhanism teadmata

Kliiniline tähtsus teadmata.

Annuseid tuleb võib-olla

suurendada, kui seda

kombineeritakse telapreviiriga.

trazodoon ↑ trazodoon

CYP3A pärssimine

Samaaegne kasutamine võib viia

kõrvaltoimete tekkeni nagu

iiveldus, pearinglus, hüpotensioon

ja sünkoop. Kui trazodooni

kasutatakse koos telapreviiriga,

tuleb kombinatsiooni kasutamisel

olla ettevaatlik ja kaaluda

trazodooni vähima annuse

kasutamist.

ANTIEMEETIKUMID

domperidoon ↑ domperidoon

CYP3A pärssimine

Domperidooni ja INCIVO

samaaegset manustamist tuleb

vältida (vt lõik 4.4).

SEENTEVASTASED AINED

ketokonasool*

itrakonasool

posakonasool

vorikonasool

↑ ketokonasool (200 mg)

AUC 2,25 (1,93...2,61)

Cmax 1,75 (1,51...2,03)

↑ ketokonasool (400 mg)

AUC 1,46 (1,35...1,58)

Cmax 1,23 (1,14...1,33)

↑ telapreviir (koos 400 mg

ketokonasooliga)

AUC 1,62 (1,45…1,81)

Cmax 1,24 (1,10…1,41)

↑ itrakonasool

↑ posakonasool

↑ või ↓ vorikonasool

CYP3A pärssimine.

Kuna vorikonasooli metabolismis

osalevad paljud ensüümid, on

raske ennustada koostoimeid

telapreviiriga.

Kui samaaegne manustamine on

vajalik, ei ole soovitatav kasutada

suurtes annustes itrakonasooli

(> 200 mg/ööpäevas) või

ketokonasooli

(> 200 mg/ööpäevas).

Itrakonasooli, posakonasooli ja

vorikonasooli kasutamisel on

vajalik ettevaatus ja soovitatav

kliiniline jälgimine.

Vorikonasooli ja posakonasooliga

on teatatud QT intervalli

pikenemisest ja Torsade de

Pointes’ist. Ketokonasooliga on

teatatud QT intervalli pikenemisest

(vt lõik 4.4).

Vorikonasooli ei tohi manustada

patsientidele, kes saavad

telapreviiri, välja arvatud juhul kui

selle kasutamine leiab õigustust

kasu/riski suhte hindamisel.

PODAGRAVASTANE AINE

kolhitsiin ↑ kolhitsiin

CYP3A pärssimine.

Neeru- või maksakahjustusega

patsientidele ei tohi manustada

kolhitsiini koos INCIVO’ga, sest

esineb risk kolhitsiini toksilisuse

tekkeks.

Normaalse neeru- ja

maksafunktsiooniga patsientidel

on soovitatav katkestada

kolhitsiinravi või kasutada

lühendatud kolhitsiinravikuuri

koos kolhitsiini annuse

vähendamisega.

MÜKOBAKTERITE VASTANE AINE

rifabutiin ↓ telapreviir

↑ rifabutiin

CYP3A indutseerimine rifabutiini

poolt, CYP3A pärssimine

telapreviiri poolt

Telapreviir võib olla vähem

efektiivne kontsentratsiooni

vähenemise tõttu. Rifabutiini ja

telapreviiri ei ole soovitatav

samaaegselt kasutada.

rifampitsiin* ↓ telapreviir

AUC 0,08 (0,07...0,11)

Cmax 0,14 (0,11...0,18)

↑ rifampitsiin

CYP3A indutseerimine

rifampitsiini poolt, CYP3A

pärssimine telapreviiri poolt

Rifampitsiini manustamine koos

telapreviiriga on vastunäidustatud.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID

kvetiapiin Kvetiapiini kontsentratsioonid

eeldatavasti suurenevad CYP3A

inhibeerimise tõttu telapreviiri

poolt.

Samaaegne INCIVO ja kvetiapiini

manustamine on vastunäidustatud,

sest see võib suurendada

kvetiapiiniga seotud toksilisust.

Suurenenud kvetiapiini

kontsentratsioonid võivad viia

koomani.

BENSODIASEPIINID

alprasolaam* ↑ alprasolaam

AUC 1,35 (1,23…1,49)

Cmax 0,97 (0,92…1,03)

Kliiniline tähendus on teadmata.

parenteraalselt manustatud

midasolaam*

suukaudne midasolaam*

suukaudne triasolaam

↑ midasolaam (intravenoosne)

AUC 3,40 (3,04…3,79)

Cmax 1,02 (0,80…1,31)

↑ midasolaam (p.o.)

AUC 8,96 (7,75…10,35)

Cmax 2,86 (2,52…3,25)

↑ triasolaam

CYP3A pärssimine

Samaaegne manustamine võib

toimuda tingimustes, kus on

kindlustatud kliiniline jälgimine ja

sobiv arstiabi respiratoorse

depressiooni ja/või pikenenud

sedatsiooni puhuks.

Tuleks kaaluda parenteraalselt

manustatava midasolaami annuse

vähendamist, eriti juhul kui

manustatakse rohkem kui üks

midasolaami annus.

Suukaudse midasolaami või

triasolaami ja telapreviiri

samaaegne manustamine on

vastunäidustatud.

zolpideem

(mitte-bensodiasepiinrahusti)*

↓ zolpideem

AUC 0,53 (0,45…0,64)

Cmax 0,58 (0,52…0,66)

mehhanism teadmata

Kliiniline tähendus on teadmata.

Toime säilitamiseks võivad olla

vajalikud suuremad zolpideemi

annused.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

amlodipiin* ↑ amlodipiin

AUC 2,79 (2,58…3,01)

Cmax 1,27 (1,21…1,33)

CYP3A pärssimine

Tuleb rakendada ettevaatust ja

kaaluda amlodipiini annuse

vähendamist. Soovitatav on

kliiniline jälgimine.

diltiaseem

felodipiin

nikardipiin

nifedipiin

nisoldipiin

verapamiil

↑ kaltsiumikanali blokaatorid

CYP3A pärssimine ja/või toime

P-gp transpordile soolestikus

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on patsientide kliiniline jälgimine.

KORTIKOSTEROIDID

süsteemne

deksametasoon

↓ telapreviir

CYP3A indutseerimine

Samaaegne kasutamine võib

põhjustada telapreviiri ravitoime

kadumise. Seetõttu tuleb antud

kombinatsiooni kasutada

ettevaatusega või kaaluda

alternatiive.

inhaleeritavad/nasaalsed

flutikasoon

budesoniid

↑ flutikasoon

↑ budesoniid

CYP3A pärssimine

Flutikasooni või budesoniidi

manustamine koos telapreviiriga ei

ole soovitatav, välja arvatud juhul

kui potentsiaalne kasu patsiendile

kaalub üles riski süsteemsete

kortikosteroidide kõrvaltoimete

tekkeks.

ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID

bosentaan ↑ bosentaan

↓ telapreviir

CYP3A indutseerimine bosentaani

poolt, CYP3A ja orgaaniliste

anioontrasnportpolüpeptiidide

(OATP-de) pärssimine telapreviiri

poolt

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on kliiniline jälgimine.

16

HIV VIIRUSE VASTASED AINED: HIV-PROTEAASI INHIBIITORID (PI-d)

atasanaviir/ritonaviir* ↓ telapreviir

AUC 0,80 (0,76…0,85)

Cmax 0,79 (0,74…0,84)

Cmin 0,85 (0,75…0,98)

↑ atasanaviir

AUC 1,17 (0,97…1,43)

Cmax 0,85 (0,73…0,98)

Cmin 1,85 (1,40…2,44)

CYP3A pärssimine telapreviiri

poolt

Soovitatav on kliiniline ja

laboratoorne jälgimine

hüperbilirubineemia suhtes (vt lõik

4.4).

darunaviir/ritonaviir* ↓ telapreviir

AUC 0,65 (0,61…0,69)

Cmax 0,64 (0,61…0,67)

Cmin 0,68 (0,63…0,74)

↓ darunaviir

AUC 0,60 (0,57…0,63)

Cmax 0,60 (0,56…0,64)

Cmin 0,58 (0,52…0,63)

mehhanism teadmata

Darunaviir/ritonaviiri ja

telapreviiri ei ole soovitatav koos

manustada (vt lõik 4.4).

fosamprenaviir/ritonaviir* ↓ telapreviir

AUC 0,68 (0,63...0,72)

Cmax 0,67 (0,63...0,71)

Cmin 0,70 (0,64...0,77)

↓ amprenaviir

AUC 0,53 (0,49...0,58)

Cmax 0,65 (0,59...0,70)

Cmin 0,44 (0,40...0,50)

mehhanism teadmata

Fosamprenaviir/ritonaviiri ja

telapreviiri ei ole soovitatav koos

manustada (vt lõik 4.4).

lopinaviir/ritonaviir*  telapreviir

AUC 0,46 (0,41...0,52)

Cmax 0,47 (0,41...0,52)

Cmin 0,48 (0,40...0,56)

↔ lopinaviir

AUC 1,06 (0,96...1,17)

Cmax 0,96 (0,87...1,05)

Cmin 1,14 (0,96...1,36)

mehhanism teadmata

Lopinaviir/ritonaviiri ja

telapreviiri ei ole soovitatav koos

manustada (vt lõik 4.4).

HIV VIIRUSE VASTASED AINED: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID

efavirens* ↓ telapreviir 1 125 mg iga 8h järel

(vastab 750 mg iga 8h järel)

AUC 0,82 (0,73...0,92)

Cmax 0,86 (0,76...0,97)

Cmin 0,75 (0,66...0,86)

↓ efavirens (+ TVR 1 125 mg iga

8h järel)

AUC 0,82 (0,74...0,90)

Cmax 0,76 (0,68...0,85)

Cmin 0,90 (0,81...1,01)

CYP3A indutseerimine efavirensi

poolt

Samaaegsel manustamisel tuleb

kasutada telapreviiri annust

1 125 mg iga 8h järel (vt lõik 4.4).

tenofoviir disoproksiil fumaraat* ↔ telapreviir

AUC 1,00 (0,94...1,07)

Cmax 1,01 (0,96...1,05)

Cmin 1,03 (0,93...1,14)

↑ tenofoviir

AUC 1,30 (1,22...1,39)

Cmax 1,30 (1,16...1,45)

Cmin 1,41 (1,29...1,54)

toime P-gp transpordile

soolestikus

Vajalik on tugevdatud kliiniline ja

laboratoorne jälgimine (vt lõik 4.4).

abakaviir

zidovudiin

Ei ole uuritud. Telapreviiri toimet UDPglükuronüültransferaasidele

ei saa

välistada, see võib mõjutada

abakaviiri või zidovudiini

kontsentratsiooni plasmas.

etraviriin* ↓ telapreviir 750 mg iga 8h järel

AUC 0,84 (0,71…0,98)

Cmax 0,90 (0,79…1,02)

Cmin 0,75 (0,61…0,92)

↔ etraviriin (+ TVR 750 mg iga

8h järel)

AUC 0,94 (0,85…1,04)

Cmax 0,93 (0,84…1,03)

Cmin 0,97 (0,86…1,10)

Samaaegsel manustamisel ei ole

annust vaja kohandada.

rilpiviriin* ↓ telapreviir 750 mg iga 8h järel

AUC 0,95 (0,76…1,18)

Cmax 0,97 (0,79…1,21)

Cmin 0,89 (0,67…1,18)

↑ rilpiviriin (+ TVR 750 mg iga 8h

järel)

AUC 1,78 (1,44…2,20)

Cmax 1,49 (1,20…1,84)

Cmin 1,93 (1,55…2,41)

Samaaegsel manustamisel ei ole

annust vaja kohandada.

INTEGRAASI INHIBIITORID

raltegraviir* ↔ telapreviir

AUC 1,07 (1,00...1,15)

Cmax 1,07 (0,98...1,16)

Cmin 1,14 (1,04...1,26)

↑ raltegraviir

AUC 1,31 (1,03...1,67)

Cmax 1,26 (0,97...1,62)

Cmin 1,78 (1,26...2,53)

Samaaegsel manustamisel ei ole

annust vaja kohandada.

HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID

atorvastatiin* ↑ atorvastatiin

AUC 7,88 (6,82...9,07)

Cmax 10,6 (8,74...12,85)

CYP3A ja OATP-de pärssimine

telapreviiri poolt

Atorvastatiini ja telapreviiri

samaaegne manustamine on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

fluvastatiin

pitavastiin

pravastatiin

rosuvastatiin

↑statiin

CYP3A ja OATP-de pärssimine

telapreviiri poolt

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on kliiniline jälgimine.

Vt lõik 4.3, HMG-CoA reduktaasi

inhibiitorid, mille kasutamine koos

INCIVO’ga on vastunäidustatud

HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED AINED/ÖSTROGEEN

etinüülöstradiool*

noretindroon*

↓ etinüülöstradiool

AUC 0,72 (0,69...0,75)

Cmax 0,74 (0,68...0,80)

Cmin 0,67 (0,63...0,71)

↔ noretindroon

AUC 0,89 (0,86...0,93)

Cmax 0,85 (0,81...0,89)

Cmin 0,94 (0,87...1,00)

mehhanism teadmata

Hormonaalsete rasestumisvastaste

vahendite manustamisel koos

telapreviiriga tuleb kasutada

täiendavaid mittehormonaalseid

rasestumisvastaseid meetodeid.

Patsiente, kes kasutavad

östrogeene hormoonasendusravina,

tuleb kliiniliselt jälgida

östrogeenipuuduse nähtude suhtes.

Vt lõigud 4.4 ja 4.6.

18

IMMUNOSUPRESSANDID

tsüklosporiin*

takroliimus*

siroliimus

↑ tsüklosporiin

AUC 4,64 (3,90...5,51)

Cmax 1,32 (1,08...1,60)

↑ takroliimus

AUC 70,3 (52,9...93,4)

Cmax 9,35 (6,73...13,0)

↑ siroliimus

↑ telapreviir

**arvestuse aluseks on andmed,

mis on saadud vähendatud

annusega

CYP3A pärssimine

transportvalkude pärssimine

Vajalik võib olla oluline

immunosupressandi annuste

vähendamine ja tuleb pikendada

annustamisintervalli. Samaaegsel

manustamisel koos telapreviiriga

on soovitatav hoolikalt jälgida

immunosupressandi taset veres ja

neerufunktsiooni ning

immunosupressandi kõrvaltoimeid.

Takroliimus võib pikendada QT

intervalli (vt lõik 4.4).

INHALEEERITAV BEETA-AGONIST

salmeterool ↑ salmeterool

CYP3A pärssimine

Salmeterooli ja telapreviiri ei ole

soovitatav koos manustada.

Kombinatsioon võib suurendada

riski salmeterooli

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

tekkeks, sh QT intervalli

pikenemine, palpitatsioonid ja

siinustahhükardia (vt lõik 4.4).

INSULIINI SEKRETSIOONI SOODUSTAVAD AINED

repagliniid ↑ repagliniid

OATP-de pärssimine telapreviiri

poolt

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on kliiniline jälgimine.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

metadoon* ↓ R-metadoon

AUC 0,71 (0,66...0,76)

Cmax 0,71 (0,66...0,76)

Cmin 0,69 (0,64...0,75)

Puudub toime seondumata

R-metadooni

kontsentratsioonidele.

Metadooni väljatõrjumine plasma

valkudelt,

Telapreviiri samaaegse

manustamise alustamisel ei ole

vaja metadooni annust kohandada.

Siiski on soovitatav kliiniline

jälgimine, sest metadooni annus

võib mõnedel patsientidel vajada

säilitusravi ajal kohandamist.

Metadooniga on teatatud QT

intervalli pikenemisest ja Torsade

de Pointes’ist (vt lõik 4.4). EKG

tuleb hinnata ravieelselt ja

regulaarselt telapreviir-ravi joksul.

buprenorfiin*  buprenorfiin

AUC 0,96 (0,84...1,10)

Cmax 0,80 (0,69...0,93)

Cmin 1,06 (0,87...1,30)

Manustamisel koos telapreviiriga

ei ole buprenorfiini annust vaja

kohandada.

PDE-5 INHIBIITORID

sildenafiil

tadalafiil

vardenafiil

↑ PDE-5 inhibiitorid

CYP3A pärssimine

Sildenafiili või vardenafiili ei ole

soovitatav manustada koos

telapreviiriga. Tadalafiili võib

erektsioonihäire raviks kasutada

ettevaatusega, nii et üksikannus ei

ületa 10 mg 72 tunni jooksul,

jälgides tugevdatult tadalafiiliga

seotud kõrvaltoimete suhtes.

Sildenafiili või tadalafiili ja

telapreviiri samaaegne

manustamine kopsuarteri

hüpertensiooni raviks on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

esomeprasool* ↔ telapreviir

AUC 0,98 (0,91...1,05)

Cmax 0,95 (0,86...1,06)

Prootonpumba inhibiitoreid saab

kasutada ilma annust

kohandamata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest rasedatel naistel. Loomkatsed on ebapiisavad, et hinnata

reproduktsioonitoksilisust inimesel (vt lõik 5.3). INCIVO ei ole soovitatav raseduse ajal ning fertiilses

eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kehtivad nende

ravimite vastunäidustused ja hoiatused ka kombineeritud ravi puhul.

Alfapeginterferooni ja ribaviriini kombineeritud ravi tõttu peavad naissoost fertiilses eas patsiendid ja

nende meespartnerid, samuti meespatsiendid ja nende naispartnerid INCIVO ravi ajal kasutama

2 efektiivset rasestumisvastast vahendit. Pärast INCIVO ravi lõpetamist tuleb järgida

kontratseptsiooni alaseid soovitusi, mis on esitatud ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes ning

kirjeldatud allpool.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist võib jätkata, kuid need ei pruugi olla

usaldusväärsed INCIVO annustamise ajal ning kuni kahe kuu jooksul pärast INCIVO ravi lõpetamist

(vt lõik 4.5). Selle aja jooksul peavad fertiilses eas naispatsiendid kasutama kahte efektiivset

mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit. Kaks kuud pärast INCIVO ravi lõpetamist sobivad

hormonaalsed rasestumisvastased vahendid taas kasutamiseks ühena kahest nõutavast efektiivsest

rasestumisvastasest vahendist.

Lisainfo saamiseks vaadake ribaviriini ja alfapeginterferooni ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Imetamine

Telapreviir ja selle peamine metaboliit erituvad rottide rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas

telapreviir eritub inimese rinnapiima. INCIVO kombineeritud raviga alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga tekkivate võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetud lastel tuleb imetamine enne ravi

alustamist lõpetada. Vaadake ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Fertiilsus

INCIVO ei omanud katsetes toimet rottide fertiilsusele või viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

INCIVO ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. INCIVO

toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnedel

INCIVO’t võtnud patsientidel on teatatud minestusest ja retinopaatiast, millega tuleb arvestada

patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel. Lugege täiendava info saamiseks

ka alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

INCIVO üldine ohutusprofiil tugineb teise ja kolmanda faasi uuringute koondandmetele (nii

kontrolluuringutest kui ka ilma kontrollita uuringutest) 3441 patsiendi kohta, kes said INCIVO

kombineeritud ravi ning spontaansetele turuletulekujärgsetele teadetele.

INCIVO’t peab manustama koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Nende ravimitega kaasnevate

kõrvaltoimete kohta lugege vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Vähemalt mõõduka tugevusega (≥ aste 2) kõrvaltoimete esinemissagedus oli INCIVO rühmas suurem

kui platseeborühmas.

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul olid INCIVO rühmas kõige sagedamini teatatud (esinemissagedus

≥ 5,0%) vähemalt 2. astme tugevusega kõrvaltoimeteks aneemia, lööve, kihelus, iiveldus ja

kõhulahtisus.

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul olid INCIVO rühmas kõige sagedamini teatatud (esinemissagedus

≥ 1,0%) vähemalt 3. astme tugevusega kõrvaltoimeteks aneemia, lööve, trombotsütopeenia,

lümfopeenia, kihelus ja iiveldus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

INCIVO kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile (OSK) ja esinemissagedusele: väga sage

(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3: INCIVO kõrvaltoimed (võetuna kombinatsioonis alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga) HCV infektsiooniga patsientidel kliinilistes uuringutesa ja turuletulekujärgsel

perioodil

Organsüsteemi klass (OSK) Esinemissageduse

kategooria

INCIVO, alfapeginterferooni ja

ribaviriini kombineeritud ravi

kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid sage suu kandidoos

Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage aneemia

sage trombotsütopeeniab, lümfopeeniab

Endokriinsed häired sage hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired sage hüperurikeemiab, hüpokaleemiab

aeg-ajalt podagra

Närvisüsteemi häired sage düsgeusia, sünkoop

Silma kahjustused aeg-ajalt retinopaatia

Seedetrakti häired väga sage iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine,

hemorroidid, proktalgia

sage anaalpiirkonna kihelus, rektaalne

verejooks, anaalfisuur

aeg-ajalt proktiit

Maksa ja sapiteede häired sage hüperbilirubineemiab

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

väga sage kihelus, lööve

sage ekseem, paistes nägu, eksfoliatiivne lööve

aeg-ajalt ravimlööve koos eosinofiilia ja

süsteemsete sümptomitega (DRESS),

urtikaaria

harv SJS, TEN, multiformne erüteem

Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt kreatiniini taseme tõus veresb, pre-renaalne

asoteemia koos ägeda

neerupuudulikkusega või ilma

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

sage perifeerne turse, ravimi ebatavaline maitse

a platseebokontrolliga II ja III faasi uuringud (koondandmed), mis hõlmasid 1346 HCV infektsiooniga patsienti

b esinemissageduse määra aluseks on kõrvaltoimetest teatamise sagedus (vt lisaks allpool „Laboratoorsed

kõrvalekalded“)

Ühe täiendava uuringu (Uuring C211) analüüsimisel leiti, et patsientidel, kes said kombinatsioonravi

INCIVO annusega 1125 mg kaks korda ööpäevas ja patsientidel, kes said kombinatsioonravi INCIVO

annusega 750 mg iga 8 h järel, olid ohutusprofiilid ühesugused. Uusi ohutusalaseid leide ei

tuvastatud.

Laboratoorsed kõrvalekalded

HCV-infektsiooniga patsientidel, kes said INCIVO kombineeritud ravi, esinenud valitud, vähemalt

mõõduka tugevusega (≥ aste 2) laboratoorsed kõrvalekalded, mis peegeldavad halvenemist võrreldes

ravieelsega ja mida loetakse kõrvaltoimeteks, pärinevad teise ja kolmanda faasi platseebokontrolliga

uuringute koondandmestikust ja on esitatud alljärgnevas tabelis:

Tabel 4: Valitud laboratoorsed kõrvalekalded (DAIDSa aste ≥ 2), mis esindavad halvenemist

võrreldes ravieelsega ja mida loeti kõrvaltoimeteks HCV-infektsiooniga patsientidel, kes said

INCIVO kombineeritud ravi, platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringute

koondandmete alusel

Aste 2 Aste 3 Aste 4

Suurenemineb

kusihape 17,9%

(10,1...12,0 mg/dl)

4,6%

(12,1...15,0 mg/dl)

1,1%

(> 15,0 mg/dl)

bilirubiin 13,6%

(1,6...2,5 x ULN)

3,6%

(2,6...5,0 x ULN)

0,3%

(> 5,0 x ULN)

üldkolesterool 15,4%

(6,20...7,77 mmol/l

240 ... 300 mg/dl)

2,0%

(> 7,77 mmol/l

> 300 mg/dl)

NA

madala

tihedusega

lipoproteiin

6,9%

(4,13...4,90 mmol/l

160...190 mg/dl)

2,5%

(≥ 4,91 mmol/l

≥ 191 mg/dl)

NA

kreatiniin 0,9%

(1,4...1,8 x ULN)

0,2%

(1,9...3,4 x ULN)

0%

(> 3,4 x ULN)

Vähenemineb

hemoglobiin 27,0%

(9,0...9,9 g/dl

või igasugune

vähenemine

3,5...4,4 g/dl)

51,1%

(7,0...8,9 g/dl või

igasugune

vähenemine

≥ 4.5 g/dl)

1,1%

(< 7,0 g/dl)

trombotsüütide

arv

24,4%

(50 000...99 999/mm3

)

2,8%

(25 000...49 999/mm3

)

0,2%

(< 25 000/mm3

22

lümfotsüütide

absoluutarv

13,1%

(500...599/mm3)

11,8%

(350...499/mm3)

4,8%

(< 350/mm3)

kaalium 1,6%

(2,5...2,9 mEq/l)

0%

(2,0...2,4 mEq/l)

0%

(< 2,0 mEq/l)

NA = ei ole rakendatav

a Labori koondandmestikus kasutati AIDS’iga täiskasvanute ja lapspatsientide kõrvaltoimete raskusastme tabeljaotust -

The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events (DAIDS, versioon 1.0,

detsember 2004).

b Esinemissagedus arvestati iga parameetri puhul patsientide arvu järgi.

Enamik laboriväärtustest taastus tasemele, mida on täheldatud alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, 24.

nädalaks, välja arvatud vereliistakute hulk, mis püsis madalamal tasemel kui on täheldatud

alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kuni nädalani 48 (vt lõik 4.4).

INCIVO kombineeritud ravi ajal alfapeginterferooni ja ribaviriiniga esineb väga sageli kusihappe

sisalduse suurenemist seerumis. Pärast INCIVO ravi lõpetamist vähenevad kusihappe väärtused

tüüpiliselt järgmise 8 nädala jooksul ja on võrreldavad tasemega, mida on täheldatud patsientidel, kes

saavad ravi ainult alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

INCIVO kombinatsioonravi ajal on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga

lõppenud nahareaktsioonidest, sh DRESS, SJS ja TEN (vt lõik 4.4). Platseebokontrolliga teise ja

kolmanda faasi uuringutes suurenes lööbe üldine esinemissagedus ja tugevus, kui INCIVO’t manustati

koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. INCIVO ravi jooksul teatati lööbest (kõik astmed) 55%

patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 33% patsientidest, kes said alfapeginterferooni

ja ribaviriini.

Rohkem kui 90% löövetest olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. INCIVO kombineeritud ravi

jooksul teatatud lööbevormideks olid tüüpiliselt kihelus ja eksematoosne lööve, mis haarasid vähem

kui 30% kehapinnast. Pooltel juhtudel algas lööve esimese 4 nädala jooksul, kuid lööve võib tekkida

igal ajal INCIVO kombineeritud ravi jooksul. Kerge ja mõõduka lööbe korral pole INCIVO

kombineeritud ravi vaja katkestada.

Lööbe jälgimise ning INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi lõpetamise kohta vt soovitusi

lõigus 4.4. Kerge kuni mõõduka lööbega patsiente tuleb jälgida nähtude progresseerumise suhtes;

progresseerumist esines siiski harva (vähem kui 10%). Kliinilistes uuringutes manustati enamikule

patsientidest antihistamiinikume ja lokaalseid kortikosteroide. Lööbe paranemine esineb pärast

INCIVO annustamise lõpetamist või katkestamist; lööbe paranemiseks võib kuluda mitmeid nädalaid.

Aneemia

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati aneemiast (kõik astmed) 32,1%

patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 14,8% patsientidest, kes said alfapeginterferooni

ja ribaviriini. Aneemia raviks kasutati ribaviriini annuse vähendamist. 21,6% INCIVO kombineeritud

ravi saavatest patsientidest oli tarvis vähendada ribaviriini annust aneemia tõttu, võrreldes 9,4%

patsientidest, kes said ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini. Erütropoeesi stimuleerivaid aineid

(ESA-d) reeglina ei rakendatud ja neid kasutati ainult 1% patsientidest teise ja kolmanda faasi

kliinilistes uuringutes. Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati vereülekannetest

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul 2,5% patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 0,7%

patsientidest, kes said ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini. Kogu uuringuperioodi jooksul oli

vereülekannete esinemissagedus vastavalt 4,6% ja 1,6%. Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi

uuringutes katkestas aneemia tõttu ainult INCIVO ravi 1,9% patsientidest ning INCIVO

kombineeritud ravi 0,9% patsientidest võrreldes 0,5% patsientidega, kes said alfapeginterferooni ja

ribaviriini (vt lõik 4.4).

Anorektaalsed nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes oli enamik neist nähtudest (nt hemorroidid, anorektaalpiirkonna düskomfort,

anaalpiirkonna kihelus ja põletustunne pärakus) kerged kuni mõõdukad, väga vähesed viisid ravi

katkestamiseni ja lahenesid pärast INCIVO annustamise lõpetamist.

Kaasneva HIV-1 infektsiooniga patsiendid

INCIVO ohutusprofiil HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsientidel (n = 38), kes kas ei saanud

retroviirusevastast ravi või said raviks efavirensi kombinatsioonis tenofoviir disoproksüül fumaraadi

ja emtritsitabiiniga, oli sarnane ohutusprofiiliga HCV monoinfektsiooniga patsientidel. Patsientidel,

kes said atasanaviiri/ritonaviiriga ravi INCIVO kombineeritud ravi rühmas ja alfapeginterferooni ja

ribaviriini rühmas, täheldati indirektse bilirubiini taseme mööduvat tõusu 2. nädalal, mis taandus

peaaegu ravieelsele tasemele 12. nädalaks.

Lapsed

INCIVO ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim dokumenteeritud INCIVO manustatud annus on 1 875 mg iga 8 tunni järel 4 päeva jooksul

manustatud tervetele vabatahtlikele. Selles uuringus teatati järgmistest sageli esinevatest

kõrvaltoimetest sagedamini raviskeemi puhul 1 875 mg iga 8 tunni järel võrreldes raviskeemiga

750 mg iga 8 tunni järel: iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, vähenenud söögiisu, düsgeusia ja

oksendamine.

INCIVO üleannustamisele puudub spetsiifiline antidoot. INCIVO üleannustamise ravi seisneb üldiste

toetavate meetmete rakendamises, sh eluliste näitajate monitoorimises ja patsiendi kliinilise seisundi

jälgimises. Näidustuse olemasolul võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kasutada

oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Maoloputust tehakse vaid juhul kui ravimi

sissevõtmisest on möödunud vähem kui üks tund. Samuti võib kasutada aktiivsöe manustamist

eesmärgiga eemaldada organismist imendumata toimeaine.

Ei ole teada, kas telapreviir on dialüüsitav peritoneaal- või hemodialüüsil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusevastased ained, ATC-kood: J05AE11.

Toimemehhanism

Telapreviir on HCV NS3•4A seriinproteaasi inhibiitor. HCV NS3•4A seriinproteaas on vajalik viiruse

replikatsiooniks.

In vitro uuringud

Telapreviiri toime HCV suhtes

Ühes HCV alatüüp 1b replikatsiooniuuringus oli telapreviiri IC50 väärtus metsikut tüüpi HCV suhtes

0,354 μM sarnaselt alatüübi 1a infektsioosse viirusuuringu IC50 väärtusega 0,28 μM.

Resistentsus

HCV variatsioone, mis kaasnesid raviaegse viroloogilise ebaõnnestumisega või retsidiiviga, hinnati

replikatsiooniuuringus sihtsuunatud mutageneesi alusel. Variandid V36A/M, T54A/S, R155K/T ja

A156S andsid telapreviiri in vitro resistentsuse madalamaid tasemeid (telapreviiri IC50 3- kuni

25-kordne suurenemine) ja A156V/T ning V36M+R155K variandid andsid telapreviiri in vitro

resistentsuse kõrgemaid tasemeid (telapreviiri IC50 > 25-kordne suurenemine). Replikoni variandid,

mis tekkisid patsiendist tingitud järjestuses, näitasid samasuguseid tulemusi.

In vitro replikatsioonide maht oli telapreviir-resistentsetel variantidel väiksem kui metsikut tüüpi

viirusel.

Ristuv resistentsus

Telapreviir-resistentseid variante testiti ristuva resistentsuse suhtes esinduslikele proteaasi

inhibiitoritele HCV replikoni süsteemis. Replikonid üksikasendustega positsioonis 155 või 156 ja

topeltvariandid asendustega jääk 36 ja 155-s näitasid ristuvat resistentsust kõigile proteaasi

inhibiitoritele, mida testiti suure hulga sensitiividega. Kõik uuritud telapreviir-resistentsed variandid

säilitasid täieliku tundlikkuse alfainterferooni, ribaviriini ja esinduslike HCV nukleosiid- ja

mitte-nukleosiidpolümeraasinhibiitorite suhtes replikoni süsteemis. Puuduvad kliinilised andmed

korduvalt ravitud patsientidega, kelle on ebaõnnestunud HCV NS3-4A proteaasi inhibiitori põhine

ravi, nt telapreviiriga, samuti andmed korduvate telapreviir-ravi kuuride kohta.

Kliinilised viroloogilised uuringud

Telapreviiri teise ja kolmanda faasi kliinilistes uuringutes oli vähe varem ravi mitte saanud ja

eelnevalt ravile mitte allunud patsiente, kellel oli ravieelselt predominantne telapreviir-resistentne

variatsioon (V36M, T54A ja R155K < 1% ja T54S 2,7%). Predominantne ravieelne resistentsus

telapreviiri suhtes ei välista edukat ravi telapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Tõenäoliselt

on patsientidel, kellel on halb ravivastus interferoonile (nt ravile allumatud patsiendid),

predominantsete telapreviir-resistentsete variantide ravieelne mõju suurem.

215 patsiendil 1 169-st T12/PR raviskeemiga ravitud patsiendist kolmanda faasi kliinilises uuringus

esines viroloogiline ebaõnnestumine ravi ajal (n = 125) või retsidiiv (n = 90). Tuginedes HCV

populatsiooni järjestuse analüüsile neil 215 patsiendil, tuvastati telapreviir-resistentse HCV

variatsioonide teke 105-l (84%) viroloogilisel ebaõnnestujal ja 55-l (61%) retsidiiviga patsiendil ning

metsikut tüüpi viirus tuvastati 15-l (12%) viroloogilisel ebaõnnestujal ja 24-l (27%) retsidiiviga

patsiendil. HCV järjestuse andmeid ei saadud 16 (7%) patsiendilt. Telapreviir-resistentsete

variatsioonide järjestuse analüüsil identifitseeriti asendused 4 positsioonis NS3-4A proteaasi

piirkonnas, mis on kooskõlas telapreviiri toimemehhanismiga (V36A/M, T54A/S, R155K/T ja

A156S/T/V). III faasi kliinilises uuringus C211 ei leitud erinevusi eristuvate variatsioonide osas

patsientide vahel, kes said telapreviiri 1125 mg kaks korda ööpäevas või 750 mg iga 8 h järel. Ravi

ebaõnnestumise hetkel oli telapreviir-resistentse variatsiooniga patsientide osakaal mõlemas

ravirühmas ühesugune. Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine telapreviir-ravi jooksul oli

predominantselt seotud kõrgema astme resistentsuse variantidega ning retsidiiv oli peamiselt seotud

madala astme resistentsuse variantidega või metsikut tüüpi viirusega.

HCV genotüübiga 1a patsientidel olid peamiselt V36M ja R155K üksik- ja kombineeritud variandid,

samas kui HCV genotüübiga 1b patsientidel olid peamiselt V36A, T54A/S ja A156S/T/V variandid.

Selle erinevuse tingib tõenäoliselt genotüüp 1b kõrgem geneetiline barjäär V36M ja R155K

asendustele võrreldes genotüübiga 1a. Telapreviiriga ravitud patsientide seas esines raviaegset

viroloogilist ebaõnnestumist sagedamini nendel patsientidel, kellel oli genotüüp 1a, võrreldes

genotüübiga 1b, ning palju sagedamini eelnevalt ravile mitte allunutel võrreldes teiste

populatsioonidega (eelnevalt ravi mitte saanud, eelnev retsidiiv, eelnev osaline ravivastus; vt lõik 5.1,

Kliiniline efektiivsus, Efektiivsus eelnevalt ravi saanud täiskasvanutel).

Jätkuanalüüs INCIVO-ravi saanud patsientidel, kes ei olnud saavutanud SVR, näitas, et metsikut tüüpi

viiruse populatsioon suurenes ja telapreviir-resistentsete variantide populatsioon muutus aja jooksul

allpool määramispiiri olevaks pärast telapreviir-ravi lõppu. 3. faasi uuringutes 108, 111 ja C216

osalenud 255 varem ravi mitte saanud ja varem ravitud patsiendist, kellel tekkisid ravi jooksul

telapreviir-resistentsed variandid, 152 (60%) patsiendil ei tuvastatud enam resistentseid variante

populatsiooni järjestamisel (keskmine jälgimisperiood 10 kuud). 255-l patsiendil tuvastatud 393-st

resistentsest variandist ei tuvastatud enam 68% NS3-36, 84% NS3-54, 59% NS3-155, 86% NS3-156

ja 52% NS3-36M+NS3-155K variantidest.

Jälgimisuuringus 98-l varem ravi mitte saanud ja varem ravile mitte allunud patsiendil, keda raviti

INCIVO raviskeemiga teise või kolmanda faasi uuringus ja kes ei olnud saavutanud SVR, ei

tuvastatud enam telapreviir-resistentseid variante 85% (83/98) patsientidest (keskmine

jälgimisperiood 27,5 kuud). Klooniline järjestusanalüüs patsientide alarühmas, kellel oli

populatsiooni järjestamise järgi metsikut tüüpi HCV, (n=20), näitas resistentsete variantide

esinemissageduse võrdlemisel enne telapreviir-ravi ja jälgimisperioodil, et HCV variantide

populatsioonid olid kõigil patsientidel taastunud ravieelsele tasemele. Telapreviir-resistentsete

variantide määramatuks muutumise keskmine aeg populatsiooni järjestamisel oli pikem NS3-36

(6 kuud), NS3-155 (9 kuud) ja NS3-36M+NS3-155K (12 kuud) variantide puhul, mida peamiselt

täheldati patsientidel, kellel esines genotüüp 1a, võrreldes variantidega NS3-54 (2 kuud) ja NS3-156

(3 kuud), mida täheldati peamiselt patsientidel, kellel esines genotüüp 1b.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

INCIVO ohutust ja efektiivsust kroonilise hepatiit C 1. genotüübiga patsientidel hinnati neljas

kolmanda faasi uuringus: 3 eelnevalt ravi mitte saanud patsiendil ja 1 varem ravitud patsiendil

(retsidiiv, osaline ravivastus, ravivastuse puudumine). Nendes uuringutes (108, 111 ja C216) osalenud

patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus, määratav HCV RNA ja maksa histopatoloogia

vastavuses kroonilise hepatiit C-ga. Kui ei olnud teisiti näidustatud, manustati INCIVO’t annustes

750 mg iga 8 tunni järel; alfa-2a-peginterferooni annus oli 180 μg nädalas ja ribaviriini annus oli

1 000 mg ööpäevas (patsientide kehakaal < 75 kg) või 1 200 mg ööpäevas (patsientide kehakaal

≥ 75 kg). Plasma HCV RNA väärtusi määrati COBAS® TaqMan® HCV testi (versioon 2.0) abil, mis

on mõeldud kasutamiseks koos High Pure System’iga. Nimetatud analüüsil oli madalaimaks

määratavaks piirväärtuseks 25 IU/ml.

Kolmanda faasi uuringute 108, 111 ja C216 tulemuste kirjelduses defineeriti püsiv ravivastus, mida

loetakse viroloogiliseks paranemiseks, HCV RNA analüüsi alusel 72. uuringunädala visiidil,

kasutades viimast määramist. Juhul kui 72. nädala lahtris puudusid andmed, kasutati edaspidisel

jälgimisel viimast HCV RNA analüüsi tulemust nädalal 12. Lisaks kasutati püsiva ravivastuse

määramisel kvantitatiivset piirmäära 25 IU/ml.

III faasi uuringu C211 tulemuste kirjelduses defineeriti püsiv ravivastus, mida loetakse viroloogiliseks

paranemiseks, HCV RNA analüüsi alusel allpool kvantitatiivset piirmäära (25 IU/ml), kasutades

viimast mõõtmist visiidilahtris, mis vastas 12 nädalale pärast plaanilise ravi lõppu.

Efektiivsus eelnevalt ravi mitte saanud täiskasvanutel

Uuring C211

Uuring C211 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel,

kes jagati juhuvaliku alusel ühte kahest ravirühmast: INCIVO 750 mg iga 8 h järel [T12(q8h)/PR] või

INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas [T12(b.i.d.)/PR] kombineeritult alfa-2a-peginterferooni ja

ribaviriiniga. Peamiseks eesmärgiks oli tõestada T12(b.i.d.)/PR mittehalvemus võrreldes

T12(q8h)/PR’ga. Kõik patsiendid said 12 nädala jooksul raviks INCIVO’t kombineeritult alfa-2apeginterferooni

ja ribaviriiniga. Nädalal 12 lõpetati INCIVO annustamine ja patsiendid jätkasid ravi

alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Ravi kogukestus määrati vastavalt patsiendi individuaalsele

raviaegsele viirusvastusele. Kui patsient saavutas määramatu HCV RNA taseme (sihtväärtus

määramatu) 4. nädalal, oli ravi kestus kokku 24 nädalat. Vastasel korral kestis ravi kokku 48 nädalat.

740 uuritava keskmine vanus oli 51 aastat (vahemikus 18 kuni 70); 60% uuritavatest olid meessoost;

21% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 5% olid mustanahalised; 2% kuulusid aasia rassi; 85%

uuritavatest oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 IU/ml; 15%-l oli sildfibroos; 14%-l oli tsirroos;

57%-l oli HCV genotüüp 1a ja 43%-l oli HCV genotüüp 1b.

SVR12 määrad olid järgmised: T12(b.i.d.)/PR rühmas 74% (274/369) ja T12(q8h)/PR rühmas 73%

(270/371), kusjuures 95% erinevuse usaldusintervallid olid -4,9%; 12,0%. 95% usaldusintervalli

alumine väärtus (-4,9%) oli suurem kui eelnevalt määratud mittehalvemuse piirväärtus -11%, seega

leidis tõestust T12(b.i.d.)/PR mittehalvemus võrreldes T12(q8h)/PR rühmaga. Tabelis 5 on esitatud

ravivastuse määrad rühmades T12(b.i.d.)/PR ja T12(q8h)/PR.

Tabel 5: Ravivastuse määrad: Uuring C211

Ravitulemus

T12(b.i.d.)/PR

N = 369

% (n/N)

T12(q8h)/PR

N = 371

% (n/N)

SVR12 74% (274/369) 73% (270/371)

Allpool määramispiiri olev HCV RNA

(sihtväärtus määramatu) nädalal 4a 69% (256/369) 67% (250/371)

Allpool määramispiiri olev HCV RNA

(sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 ja 12 66% (244/369) 63% (234/371)

SVR allpool määramispiiri oleva HCV RNA’ga

(sihtväärtus määramatu) isikutel nädalatel 4 ja 12 89% (218/244) 89% (209/234)

SVR isikutel, kellel ei saavutatud allpool

määramispiiri olevat HCV RNA’d (sihtväärtus

määramatu) nädalatel 4 ja 12

45% (56/125) 45% (61/137)

Ilma SVR’ta uuritavad 26% (95/369) 27% (101/371)

Viroloogiline ebaõnnestumine ravi ajalb 10% (38/369) 10% (36/371)

Retsidiivc 8% (23/300) 6% (19/293)

Muud 9% (34/369) 12% (46/371)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul koos alfa 2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või

48 nädala jooksul; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul koos alfa-2a-peginterferooni ja

ribaviriiniga 24 või 48 nädala jooksul

a Uuritavad plaanitud ravi kogukestusega 24 nädalat.

b Viroloogiline ebaõnnestumine ravi ajal hõlmab isikuid, kes vastasid protokollis määratletud tingimustele ravi

katkestamiseks viroloogilise vastuse puudumise tõttu ja/või kellel esines viiruse läbilöök.

c Retsidiivina defineeriti HCV RNA tase plaanilise ravi lõpul alla 25 IU/ml ja seejärel SVR viimase jälgimisvisiidi lahtris

≥ 25 IU/ml. Retsidiivi määra arvutamisel kasutati nimetajana patsientide arvu, kellel esines ravi lõppemisel ravivastus

(HCV RNA < 25 IU/ml).

d ”Muud” tähistab isikuid, kellel plaanilise ravi lõppemisel esines määratav HCV RNA tase, kuid puudus viiruse läbilöök

ning isikuid, kellel plaanilise jälgimise ajal SVR ei hinnatud.

Tabelis 6 on esitatud SVR määrad vastavalt IL28B genotüübile ja ravieelsele maksafibroosi

staadiumile.

Tabel 6: SVR määrad patsientide alarühmades: Uuring C211

Alarühm T12(b.i.d.)/PR

N = 369

% (n/N)

T12(q8h)/PR

N = 371

% (n/N)

IL28B genotüüp

CC 92% (97/105) 87% (92/106)

CT 67% (139/206) 68% (141/208)

TT 66% (38/58) 65% (37/57)

Ravieelne maksafibroos

Fibroos puudub või on minimaalne 80% (138/172) 79% (140/177)

Portaalfibroos 79% (75/95) 80% (68/85)

Sildfibroos 67% (32/48) 64% (38/59)

Tsirroos 54% (29/54) 49% (24/49)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul koos alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriiniga

24 või 48 nädala jooksul;

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või

48 nädala jooksul

Uuring 108 (ADVANCE)

Uuring 108 oli randomiseeritud topeltpime paralleelrühmadega platseebokontrolliga kolmanda faasi

uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel. INCIVO’t manustati esimesel

8 ravinädalal (T8/PR raviskeem) või esimesel 12 ravinädalal (T12/PR raviskeem) kombinatsioonis

alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga kas 24 või 48 nädala jooksul. Patsiendid, kellel oli nädalatel 4

ja 12 HCV RNA allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu), said 24 nädalat ravi alfa-2apeginterferooni

ja ribaviriiniga ning patsiendid, kellel ei olnud nädalatel 4 ja 12 HCV RNA allpool

määramispiiri (sihtväärtus määramatu), said 48 nädalat ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga.

Kontrollrühma raviskeemis (Pbo/PR) oli fikseeritud ravi kestuseks 48 nädalat, mis hõlmas

telapreviirile vastavat platseebot esimesel 12 nädalal ja alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini ravi

48 nädala jooksul.

1 088 värvatud patsiendi keskmine vanus oli 49 aastat (vahemikus 18 kuni 69); 58% patsientidest oli

meessoost; 23%-l oli kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 9% olid mustanahalised; 11% olid hispaania või

ladina-ameerika päritolu; 77%-l oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 IU/ml; 15%-l oli sildfibroos;

6%-l oli tsirroos; 59%-l oli HCV genotüüp 1a ja 40%-l oli HCV genotüüp 1b.

SVR määr T8/PR rühmas oli 72% (261/364) (P < 0,0001 võrreldes Pbo/PR48 rühmaga). Tabelis 7 on

näidatud ravivastuse määrad soovitatavas T12/PR ja Pbo/PR48 rühmas.

Tabel 7: Ravivastuse määrad: Uuring 108

Ravitulemus

T12/PR

N = 363

n/N (%)

Pbo/PR48

N = 361

n/N (%)

SVRa 79% (285/363)

(74%, 83%)b

46% (166/361)

(41%, 51%)b

Allpool määramispiiri olev HCV RNA tase

(sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 ja 12

(eRVR) 58% (212/363) 8% (29/361)

SVR määr eRVR patsientidel 92% (195/212) 93% (27/29)

Mitte-eRVR 42% (151/363) 92% (332/361)

SVR määr mitte-eRVR patsientidel 60% (90/151) 42% (139/332)

HCV RNA tase < 25 IU/ml ravi lõpus 82% (299/363) 62% (225/361)

Retsidiiv 4% (13/299) 26% (58/225)

T12/PR: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädalat;

Pbo/PR: platseebo 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

a P < 0,0001; T12/PR võrreldes Pbo/PR48. SVR määrade erinevus (95% usaldusintervall) T12/PR ja Pbo/PR rühmade

vahel oli 33 (26, 39).

b 95% usaldusintervall

SVR määrad olid suuremad (absoluutse erinevusega vähemalt 22%) T12/PR rühmas, võrreldes

Pbo/PR48 rühmaga, läbivalt kõigis alarühmades vastavalt soole, vanusele, rassile, rahvusele,

kehamassi indeksile, HCV genotüübi alatüübile, ravieelsele HCV RNA väärtusele (< 800 000,

≥ 800 000 IU/ml) ja maksafibroosi ulatusele. Tabelis 8 on näidatud SVR määrad vastavalt patsientide

alarühmadele.

Tabel 8: SVR määrad vastavalt patsientide alarühmadele: uuring 108

Alarühm T12/PR Pbo/PR

Mehed 78% (166/214) 46% (97/211)

45 kuni ≤ 65 aasta vanused 73% (157/214) 39% (85/216)

Mustanahalised 62% (16/26) 29% (8/28)

Hispaania ja ladina-ameerika päritolu 77% (27/35) 39% (15/38)

KMI ≥ 30 kg/m2 73% (56/77) 44% (38/87)

Ravieelne HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml 77% (215/281) 39% (109/279)

HCV genotüüp 1a 75% (162/217) 43% (90/210)

HCV genotüüp 1b 84% (119/142) 51% (76/149)

Ravieelne maksafibroos

Fibroos puudub, minimaalne fibroos

või portaalfibroos

82% (237/290) 49% (140/288)

Sildfibroos 63% (33/52) 35% (18/52)

Tsirroos 71% (15/21) 38% (8/21)

T12/PR: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädalat;

Pbo/PR: platseebo 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

Uuring 111 (ILLUMINATE)

Uuring 111 oli kolmanda faasi randomiseeritud avatud uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravi mitte

saanud patsientidel. Uuring oli disainitud SVR määrade võrdlemiseks nädalatel 4 ja 12 allpool

määramispiiri oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) patsientidel, kes said 12 nädalat ravi

INCIVO’ga kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga, viimane ravi kestis kas

24 nädalat (T12/PR24 raviskeem) või 48 nädalat (T12/PR48 raviskeem). Nädalatel 4 ja 12 allpool

määramispiiri oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) uuritavad randomiseeriti nädalal 20 saama

kas 24 või 48 nädalat ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Peamiselt hinnati samaväärsust,

kasutades nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu)

patsientide 24-nädalase ja 48-nädalase raviskeemi võrdlemisel marginaali -10,5%.

540 värvatud patsiendi keskmine vanus oli 51 aastat (vahemikus 19 kuni 70); 60% patsientidest olid

meessoost; 32%-l oli kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 14% olid mustanahalised; 10% olid hispaania või

ladina-ameerika päritolu; 82%-l oli ravieelne HCV RNA tase > 800 000 IU/ml; 16%-l oli sildfibroos;

11%-l oli tsirroos; 72%-l oli HCV genotüüp 1a ja 27%-l oli HCV genotüüp 1b.

Kokku 352 (65%) patsiendil oli HCV RNA allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu) nädalatel 4

ja 12. Tabelis 9 on näidatud ravivastuse määrad. Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri oleva

HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) patsientidele ei toonud mingit täiendavat kasu alfa-2apeginterferooni

ja ribaviriini ravi pikendamine 48 nädalani (SVR määrade erinevus 2%; 95%

usaldusintervall: -4%, 8%).

Tabel 9: Ravivastuse määrad: uuring 111

Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri

oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus

määramatu) patsiendid T12/PR

Kõik patsiendida

Ravitulemus N=540

T12/PR24

N = 162

T12/PR48

N = 160

SVR 92% (149/162)

(87%, 96%)b

90% (144/160)

(84%, 94%)b

74% (398/540)

(70%, 77%)b

HCV RNA tase < 25 IU/ml

ravi lõpus

98% (159/162) 93% (149/160) 79% (424/540)

Retsidiiv 6% (10/159)c 1% (2/149)c 4% (19/424)c

T12/PR24: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 nädalat;

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

a „Kõik patsiendid“ hõlmab 322 patsienti, kellel esines nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri olev HCV RNA

(sihtväärtus määramatu) ja 218 ülejäänud selles uuringus ravi saanud patsienti (118-l ei esinenud nädalatel 4 ja 12

määramatu HCV RNA (sihtväärtus määramatu) ja 100 katkestas uuringu enne 20. nädalat, kui toimus ümberjaotamine

juhuvaliku alusel).

b 95% usaldusintervall

SVR määr oli mustanahalistel patsientidel 62% (45/73). Tabelis 10 on näidatud SVR määrad ravieelse

maksafibroosi ulatuse järgi.

Tabel 10: SVR määrad ravieelse maksafibroosi ulatuse järgi: uuring 111

Alarühm

Nädalatel 4 ja 12 allpool

määramispiiri oleva HCV RNA-ga

(sihtväärtus määramatu) patsiendid T12/PR

T12/PR24 T12/PR48 Kõik patsiendida

Fibroos puudub, fibroos on

minimaalne või portaalfibroos

96% (119/124) 91% (115/127) 77% (302/391)

Sildfibroos 95% (19/20) 86% (18/21) 74% (65/88)

Tsirroos 61% (11/18) 92% (11/12) 51% (33/61)

T12/PR24: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 nädalat;

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

a „Kõik patsiendid“ hõlmab 322 patsienti, kellel esines nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri olev HCV RNA

(sihtväärtus määramatu) ja 218 ülejäänud selles uuringus ravi saanud patsienti (118-l ei esinenud nädalatel 4 ja 12

allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) ja 100 katkestas uuringu enne 20. nädalat, kui toimus

ümberjaotamine juhuvaliku alusel)

Uuring 110

Uuring 110 oli II faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring, mis viidi läbi

1 genotüübi HCV/HIV kroonilise koinfektsiooniga patsientidel, kes ei olnud varem saanud hepatiit C

vastast ravi. Patsiendid kas ei saanud retroviirusevastast ravi (CD4 arv ≥ 500 rakku/mm3) või said

stabiilse kontrollitud HIV infektsiooni (HIV RNA < 50 koopiat/ml, CD4 arv ≥ 300 rakku/mm3) raviks

efavirensi või atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis tenofoviir disoproksüül fumaraadi ja

emtritsitabiini või lamivudiiniga. Patsiendid randomiseeriti 12 nädalaks saama raviks INCIVO’t

(750 mg iga 8 tunni järel, võetuna kombinatsioonis atasanaviir/ritonaviiri, tenofoviir disoproksüül

fumaraadi ja emtritsitabiini või lamivudiiniga VÕI 1125 mg iga 8 tunni järel, võetuna

kombinatsioonis efavirensi, tenofoviir disoproksüül fumaraadi ja emtritsitabiiniga) või platseebot.

Kõik patsiendid said 48 nädalat alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini. Viiskümmend viis patsienti 60st

said ribaviriini fikseeritud annustes 800 mg ööpäevas ja ülejäänud 5 patsienti said ribaviriini annuseid

kehakaalu alusel. T12/PR48 harus oli ravieelselt sildfibroos 3 uuritaval (8%) ja tsirroos 2 uuritaval

(5%). Pbo/PR harus oli ravieelselt sildfibroos 2 uuritaval (9%) ja tsirroosi ravieelselt ei esinenud.

Tabelis 11 on näidatud ravivastuse määrad uuringuharudes T12/PR48 ja Pbo/PR48. Ravivastuse määr

oli Pbo/PR harus suurem kui teistes peginterferooni kaksikravi kliinilistes uuringutes (varasemad SVR

määrad olid < 36%).

Tabel 11: Ravivastuse määrad: uuring 110

Ravitulemus

T12/PR48

% (n/N)

Pbo/PR

% (n/N)

Üldine SVR12 määra 74% (28/38) 45% (10/22)

Efavirens-põhise raviskeemiga uuritavad 69% (11/16) 50% (4/8)

Atasanaviir/ritonaviir-põhise raviskeemiga

uuritavad

80% (12/15) 50% (4/8)

Retroviirusevastast ravi mitte saanud

uuritavad

71% (5/7) 33% (2/6)

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat ja alfa-2a-peginterfoon pluss ribaviriin 48 nädalat; Pbo/PR: platseebo 12 nädalat ja alfa-2apeginterfoon

pluss ribaviriin 48 nädalat

a HCV RNA< 25 IU/ml 12. nädala jälgimislahtris

Efektiivsus eelnevalt ravi saanud täiskasvanutel

Uuring C216 (REALIZE)

Uuring C216 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga kolmanda faasi uuring, mis viidi

läbi patsientidel, kellel ei olnud saavutatud SVR varasema raviga alfa-2a-peginterferooni ja

ribaviriiniga või alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. Uuringusse värvati eelnevate retsidiividega

patsiendid (isikud, kellel oli allpool määramispiiri olev HCV RNA ravi lõpetamisel pegüleeritud

interferooni põhise raviskeemiga, kuid 24 nädala jooksul pärast ravi esines määratav HCV RNA) ja

patsiendid, kellel puudus eelnevalt ravivastus (uuritavad, kellel ei esienud vähemalt 12-nädalase

ravikuuri jooksul ja lõpus allpool määramispiiri olevat HCV RNA taset). Ravile mitte allunute

populatsiooni kuulus kaks alarühma: eelneva osalise ravivastusega uuritavad (HCV RNA vähenemine

2 log10 või rohkem nädalal 12, kuid jäi saavutamata allpool määramispiiri olev HCV RNA ravi lõpus

peginterferooni ja ribaviriiniga) ja eelneva ravivastuse puudumisega uuritavad (eelneval ravil

peginterferooni ja ribaviriiniga oli HCV RNA vähenemine väiksem kui 2 log10 nädalal 12).

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 ühte kolmest ravirühmast: üheaegne start (T12/PR48): INCIVO

alates päevast 1 kuni nädalani 12; hilinenud start (T12(DS)/PR48): INCIVO nädalast 5 kuni

nädalani 16; Pbo/PR48: platseebo kuni nädalani 16. Kõigi raviskeemidega kaasnes 48-nädalase

kestusega alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini ravi.

662 hõlmatud patsiendi keskmine vanus oli 51 aastat (vahemikus: 21 kuni 70); 70% patsientidest olid

meessoost; 26% kehamassiindeks oli ≥ 30 kg/m2; 5% olid mustanahalised; 11% olid hispaania või

ladina-ameerika päritolu; 89% olid ravieelsed HCV RNA tasemed > 800 000 IU/ml; 22% oli

sildfibroos; 26% oli tsirroos; 54% oli HCV genotüüp 1a ja 46% oli HCV genotüüp 1b.

SVR määrad T12(DS)/PR rühmas olid: 88% (124/141) eelneva retsidiiviga uuritavatel, 56% (27/48)

eelneva osalise ravivastuse puhul ja 33% (25/75) eelneva ravivastuse puudumise puhul. Tabelis 12 on

näidatud ravivastuse määrad soovitatava üheaegse stardi (T12/PR48) ja Pbo/PR48 raviharudes.

Tabel 12: Ravivastuse määrad: uuring C216

Ravitulemus

T12/PR48

% (n/N)

Pbo/PR48

% (n/N)

SVR

Eelnevad retsidiivida 84% (122/145)

(77%, 90%)b

22% (15/68)

(13%, 34%)b

Eelnev osaline ravivastusa 61% (30/49)

(46%, 75%)b

15% (4/27)

(4%, 34%)b

Eelnev ravivastuse puuduminea 31% (22/72)

(20%, 43%)b

5% (2/37)

(1%, 18%)b

HCV RNA < 25 IU/ml ravi lõpus

Eelnevad retsidiivid 87% (126/145) 63% (43/68)

Eelnev osaline ravivastus 73% (36/49) 15% (4/27)

Eelnev ravivastuse puudumine 39% (28/72) 11% (4/37)

Retsidiiv

Eelnevad retsidiivid 3% (4/126) 63% (27/43)

Eelnev osaline ravivastus 17% (6/36) 0% (0/4)

Eelnev ravivastuse puudumine 21% (6/28) 50% (2/4)

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat, seejärel platseebo 4 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga

48 nädalat;

Pbo/PR48: platseebo 16 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

a P < 0,001, T12/PR võrreldes Pbo/PR48-ga. SVR määrade erinevus (95% usaldusintervall) T12/PR ja Pbo/PR rühmade

vahel oli 63 (51, 74) eelnevate retsidiivide puhul, 46 (27, 66) eelneva osalise ravivastuse puhul ja 26 (13, 39) eelneva

ravivastuse puudumise puhul.

b 95% usaldusintervall

Kõigis selle uuringu populatsioonides (eelnevad retsidiivid, eelnev osaline ravivastus ja eelnev

ravivastuse puudumine) olid SVR määrad suuremad T12/PR rühmas võrreldes Pbo/PR48 rühmaga

läbi kõigi alarühmade vastavalt soole, vanusele, rassile, rahvusele, kehamassi indeksile,

HCV genotüübi alatüübile, algpunkti HCV RNA tasemele ja maksafibroosi ulatusele. Tabelis 13 on

näidatud SVR määrad maksafibroosi ulatuse järgi.

Tabel 13: SVR määrad maksafibroosi ulatuse järgi algpunktis: uuring C216

Maksafibroosi ulatus T12/PR Pbo/PR48

Eelnevad retsidiivid

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub 84% (68/81) 32% (12/38)

Sildfibroos 86% (31/36) 13% (2/15)

Tsirroos 82% (23/28) 7% (1/15)

Eelnev osaline ravivastus

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub 79% (19/24) 18% (3/17)

Sildfibroos 71% (5/7) 0 (0/5)

Tsirroos 33% (6/18) 20% (1/5)

Eelnev ravivastuse puudumine

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub 31% (9/29) 6% (1/18)

Sildfibroos 47% (8/17) 0 (0/9)

Tsirroos 19% (5/26) 10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat, seejärel platseebo 4 nädalat, kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga

48 nädalat;

Pbo/PR48: platseebo 16 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat.

Tabelis 14 on esitatud SVR määrad 4. nädala ravivastuse järgi (HCV RNA vähenemine < 1 log10 või

≥ 1 log10) eelneva osalise ravivastuse puhul ja eelneva ravivastuse puudumise puhul T12(DS)/PR

grupis.

Tabel 14: SVR määrad 4. nädala ravivastuse järgi (HCV RNA vähenemine < 1 log10 või

≥ 1 log10) T12(DS)/PR48 rühmas: uuring C216

Eelnev ravivastus

T12(DS)/PR

% (n/N)a

HCV RNA vähenemine

< 1 log10 4. nädalal

HCV RNA vähenemine

≥ 1 log10 4. nädalal

Eelnev osaline ravivastus 56% (10/18) 63% (17/27)

Eelnev ravivastuse

puudumine

15% (6/41) 54% (15/28)

a sisaldab andmeid ainult patsientide kohta, kelle puhul olid olemas andmed 4. nädala HCV RNA kohta

Uuring 106 ja uuring 107

Uuring 106 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga teise faasi uuring, mis hõlmas

patsiente, kellel oli ebaõnnestunud eelnev ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga või alfa-2bpeginterferooni

ja ribaviriiniga. T12/PR24 ravirühmas oli eelnevalt korduvhaigete seas, kellel esines

allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) 4. ja 12. ravinädalal, SVR määr 89%

(25/28) ja retsidiivide määr oli 7%.

Uuring 107 oli avatud üleminekuuuring patsientidel, kes said ravi kontrollgrupis (platseebo, alfa-2apeginterferoon

ja ribaviriin) telapreviiri teise faasi uuringus ja kes ei olnud saavutanud SVR teise

faasi uuringus. T12/PR24 ravirühmas oli eelnevalt korduvhaigete seas, kellel esines allpool

määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) 4. ja 12. ravinädalal, SVR määr 100%

(24/24).

Alfa-2a- või alfa-2b-peginterferooni kasutamine

Alfapeginterferooni kahte tüüpi (2a ja 2b) uuriti teise faasi avatud randomiseeritud uuringus C208

varem ravi mitte saanud patsientidel.

Kõik patsiendid said 12 nädalat INCIVO’t kombinatsioonis alfapeginterferoon/ribaviriin

standardraviga. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast ravirühmast:

- INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel pluss alfa-2a-peginterferoon 180 g/nädalas ja ribaviriin

1 000 või 1 200 mg/ööpäevas

- INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel pluss alfa-2b-peginterferoon 1,5 g/kg/nädalas ja ribaviriin

800 või 1 200 mg/ ööpäevas

- INCIVO 1 125 mg iga 12 tunni järel pluss alfa-2a-peginterferoon 180 g/nädalas ja ribaviriin

1 000 või 1 200 mg/ ööpäevas

- INCIVO 1 125 mg iga 12 tunni järel pluss alfa-2b-peginterferoon 1,5 g/kg/nädalas ja ribaviriin

800 või 1 200 mg/ ööpäevas

Alfa-2a-peginterferooni/alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kasutati vastavalt nende ravimite

omaduste kokkuvõtetele.

Nädalal 12 lõppes INCIVO annustamine ja patsiendid jätkasid ainult standardraviga. Lühendatud 24-

nädalase peginterferoon/ribaviriinravi kestuse puhul vastasid kriteeriumile (allpool määramispiiri olev

HCV RNA tase (sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 kuni 20) 73,8% (59/80) patsientidest alfa-2apeginterferooni

koondrühmas versus 61,7% (50/81) patsientidest alfa-2b-peginterferooni rühmas.

Tabel 15: Ravivastuse koondandmed: uuring C208

Ravitulemus

T12P(2a)R48

N = 80

(%) n/N

T12P(2b)R48

N = 81

(%) n/N

Püsiv ravivastusa 83,8 (67/80) 81,5 (66/81)

Viiruse läbimurre 5 (4/80) 12,3 (10/81)

Retsidiiv 8,1 (6/74b) 4,2 (3/71b)

T12/P(2a)R48: INCIVO 12 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga vähemalt 24 või 48 nädalat

T12/P(2b)R48: INCIVO 12 nädalat kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga vähemalt 24 või 48 nädalat

a 95% erinevuse usaldusintervall oli (-10,8; 12,1)

b Denominaatoriks oli määramatu HCV RNA tasemega (sihtväärtus määramatu) isikute arv ravi lõpul

Pikaajalised efektiivsuse andmed

Uuring 112 (EXTEND)

3-aastased jälgimisuuringud patsientidel, kes saavutasid SVR INCIVO-põhise raviskeemiga, näitasid,

et > 99%-l (122/123) patsientidest säilis nende SVR staatus kogu jälgimisperioodi jooksul (keskmise

kestusega 22 kuud).

QT intervalli kliinilised uuringud

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebo- ja aktiivainekontrolliga uuringus, mis viidi läbi

QT-intervallile avaldatava mõju hindamiseks, ei kaasnenud telapreviiri monoteraapiaga annuses

750 mg iga 8 tunni järel kliiniliselt olulist toimet QTcF intervallile. Ühes nendest uuringutest hinnati

telapreviiri raviskeemi 1 875 mg iga 8 tunni järel ja platseebokohandatud maksimaalne QTcF

intervalli pikenemine oli 8,0 msek (90% UI: 5,1…10,9). Uuringus kasutatud telapreviiri raviskeemi

puhul 1 875 mg iga 8 tunni järel olid plasma kontsentratsioonid võrreldavad teistes uuringutes

HCV-infektsiooniga patsientidel täheldatutega.

Lapsed

Lastel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada INCIVO’ga läbi viidud uuringute tulemused

kroonilise C-hepatiidiga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Telapreviiri farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanud tervetel vabatahtlikel ja kroonilise

HCV infektsiooniga uuritavatel. Telapreviiri võib manustada suukaudselt koos toiduga 375 mg

tablettidena, 1125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul kombinatsioonis alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga. Alternatiivse võimalusena võib telapreviiri manustada suukaudselt koos toiduga

375 tablettidena, 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul kombinatsioonis alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga. Ekspositsioon telapreviirile on võrreldes ainult telapreviiri manustamisega suurem, kui

seda manustatakse koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

33

Telapreviiri ekspositsioon on võrreldav nii manustamisel koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga

kui ka alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga.

Imendumine

Telapreviir on suukaudselt manustatav; kõige tõenäolisemalt toimub imendumine peensooles,

käärsooles ei ole imendumist tõendatud. Pärast telapreviiri üksikannuse manustamist saavutatakse

maksimaalne kontsentratsioon plasmas üldiselt 4...5 tunni pärast. In vitro uuringud inimese Caco-2

rakkudel näitasid, telapreviir on P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

Telapreviiri ekspositsioon oli ühesugune vaatamata sellele, kas ööpäevane koguannus 2250 mg

manustati 750 mg annustena iga 8 tunni järel või 1125 mg annustena kaks korda ööpäevas.

Telapreviiri tasakaaluseisundi ekspositsioonide populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel olid

keskmised geomeetrilise vähimruudu väärtused (90% CI) annustamisskeemide 1125 mg kaks korda

ööpäevas versus 750 mg iga 8 tunni järel järgmised: AUC24,ss 1,08 (1,02; 1,13), Ctrough,ss 0,878 (0,827;

0,930) ja Cmax,ss 1,18 (1,12; 1,24).

Telapreviiri ekspositsioon suurenes 20% võrra, kui seda võeti pärast suure rasvasisaldusega

kaloririkast einet (56 g rasvu, 928 kcal) võrreldes ravimi võtmisega pärast standardset normaalse

kalorsusega einet (21 g rasvu, 533 kcal). Võrreldes manustamisega pärast standardset normaalse

kalorsusega einet, vähenes ekspositsioon (AUC) 73% võrra, kui telapreviiri manustati tühja kõhuga;

26% võrra pärast madala kalorsusega proteiinirikast einet (9 g rasvu, 260 kcal); ja 39% võrra pärast

madala kalorsusega rasvavaest einet (3,6 g rasvu, 249 kcal). Seetõttu tuleb telapreviiri võtta koos

toiduga.

Jaotumine

Plasmavalkudega seondub ligikaudu 59% kuni 76% telapreviirist. Telapreviir seondub peamiselt

alfa 1 happelisele glükoproteiinile ja albumiinile.

Pärast suukaudset manustamist oli tüüpiline näiv jaotusruumala (Vd) arvestuslikult 252 l,

interindividuaalse variaabelsusega 72,2%.

Biotransformatsioon

Telapreviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, läbides hüdrolüüsi, oksüdeerumise ja redutseerumise.

Mitmeid metaboliite on tuvastatud väljaheites, plasmas ja uriinis. Pärast korduvat suukaudset

manustamist tuvastati telapreviiri peamiste metaboliitidena telapreviiri R-diastereomeer (30 korda

vähem aktiivne), pürasiinhape ja metaboliit, mis oli läbinud telapreviiri α-ketoamiidsideme

redutseerimise (mitteaktiivne).

CYP3A4 vastutab osaliselt telapreviiri metabolismi eest. Metabolismis osaleb ka teisi ensüüme, nt

aldo-ketoreduktaasid ja teised proteolüütilised ensüümid. Uuringud inimese rekombinantsete

tsütokroom CYP supersoomidega näitasid, et telapreviir oli CYP3A4 inhibiitor ja inimese maksa

mikrosoomides täheldati aja- ja kontsentratsioonitundlikku CYP3A4 inhibeerimist telapreviiri poolt.

Telapreviir ei inhibeerinud oluliselt CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 ja CYP2E1 isoensüüme in vitro. Ravimitevaheliste koostoimete uuringute tulemuste alusel

(nt estsitalopraam, zolpideem, etünüülöstradiool) ei saa välistada ainevahetuse ensüümide

indutseerimist telapreviiri poolt.

In vitro uuringutes on tõestatud, et telapreviir ei inhibeeri UGT1A9 ja UGT2B7. In vitro uuringud

rekombinantse UGT1A3-ga näitasid, et telapreviir võib inhibeerida seda ensüümi. Selle leiu kliiniline

tähendus on ebaselge, sest telapreviiri manustamine koos buprenorfiini (UGT1A3 osaline substraat)

üksikannusega tervetele täiskasvanud isikutele ei põhjustanud buprenorfiini ekspositsioonide

suurenemist. In vitro ei täheldatud telapreviiri olulist inhibeerimist alkoholdehüdrogenaasi poolt.

Samas ei ole uuritud piisavalt suuri kontsentratsioone, et välistada intestinaalset inhibeerimist.

Transporterid

In vitro uuringud on tõestanud, et telapreviir on OATP1B1 ja OATP2B1 inhibiitor.

Eritumine

Pärast 14C-telapreviiri 750 mg üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele tuvastati 90%

radioaktiivsusest väljaheites, uriinis ja väljahingatavas õhus 96 tunni jooksul pärast annustamist.

Manustatud radioaktiivsest annusest leidus keskmiselt ligikaudu 82% väljaheites, 9% väljahingatavas

õhus ja 1% uriinis. Muutumatu 14C – telapreviiri ja VRT-127394 osakaal kogu radioaktiivsusest

väljaheites oli vastavalt 31,8% ja 18,7%.

Pärast suukaudset manustamist oli näiv kogukliirens (Cl/F) arvestuslikult 32,4 l/h interindividuaalse

variaabelsusega 27,2%. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast telapreviiri 750 mg

üksikannuse suukaudset manustamist jäi tüüpiliselt vahemikku 4,0 kuni 4,7 tundi. Tasakaaluseisundis

on efektiivne poolväärtusaeg ligikaudu 9…11 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ekspositsioon (AUC) telapreviirile suurenes veidi rohkem kui proportsionaalselt annusega pärast

üksikannuste 375 mg kuni 1 875 mg manutamist koos toiduga, võimalik et ainevahetusradade või

väljavoolutransporterite küllastumise tõttu.

Annuse suurendamisel 750 mg-lt iga 8 tunni järel 1 875 mg-ni iga 8 tunni järel mitmeannuselises

uuringus põhjustas vähem kui proportsionaalset telapreviiri ekspositsiooni suurenemist (st ligikaudu

40%).

Patsientide erirühmad

Lapsed

Laste kohta puuduvad praegu andmed.

Neerukahjustus

Telapreviiri farmakokineetikat hinnati pärast üksikannuse 750 mg manustamist HCV-negatiivsetele

uuritavatele, kellel oli raske neerukahjustus (CrCl < 30 ml/min). Telapreviiri keskmised Cmax ja AUC

olid vastavalt 10% ja 21% suuremad võrreldes tervete uuritavatega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Telapreviir metaboliseerub peamiselt maksas. Võrreldes tervete uuritavatega oli kerge

maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh klass A, skoor 5...6) 15% väiksem tasakaaluseisundi

ekspositsioon telapreviirile. Võrreldes tervete uuritavatega oli mõõduka maksakahjustusega

uuritavatel (Child-Pugh klass B, skoor 7...9) 46% väiksem tasakaaluseisundi ekspositsioon

telapreviirile. Toime seondumata telapreviiri kontsentratsioonile on teadmata (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu

Uuritava soo mõju telapreviiri farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika andmete

järgi, mis pärinesid INCIVO teise ja kolmanda faasi uuringutest. Ei ole kindlaks tehtud, et uuritava

sugu avaldaks olulist toimet.

Rass

INCIVO populatsiooni farmakokineetika analüüs HCV-infektsiooniga uuritavatel näitas, et

telapreviiri ekspositsioonid olid sarnased mustanahalistel/afroameeriklastel ja kaukaasia rassi

kuuluvatel isikutel.

Eakad

INCIVO kasutamise kohta ≥ 65-aastastel HCV patsientidel on olemas piiratud farmakokineetilised

andmed ning > 70-aastaste uuritavate kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia ja/või farmakoloogia loomadel

Rottidel ja koertel seostus telapreviiriga punaste vererakkude parameetrite pöörduv vähenemine koos

regeneratiivse vastusega. Nii rottidel kui koertel täheldati enamikus uuringutes ASAT/ALAT taseme

tõusu, kusjuures rottidel ASAT tase ei normaliseerunud pärast paranemist. Histopatoloogilised leiud

maksas olid sarnased nii rottide kui koerte uuringutes, kusjuures mitte kõigil uuritavatel ei kadunud

muutused pärast paranemist. Rottidel (kuid mitte koertel) põhjustas telapreviir degeneratiivseid

muutusi testistes, mis olid pöörduvad ja ei mõjutanud fertiilsust. Üldiselt olid loomade

farmakoloogilistes ja toksikoloogilistes uuringutes ekspositsiooni tasemed inimese vastavate

väärtustega võrreldes madalad.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Telapreviiri kartsinogeensust ei ole uuritud. Standardsetes mutageensuse uuringuseeriates

katsetamisel ei põhjustanud telapreviir ja selle peamine metaboliit DNA kahjustusi nii metaboolse

aktivatsiooni tingimustes kui ka ilma selleta.

Fertiilsuse kahjustus

Telapreviir ei omanud toimet rottide fertiilsusele ega viljakusele.

Embrüo-fetaalne areng

Telapreviir läbib täielikult platsentat nii rottidel kui ka hiirtel eeldusel et loote/emaslooma

ekspositsioon on 19…50%. Telapreviir ei omanud mingit teratogeenset potentsiaali rottidel ega

hiirtel. Fertiilsuse ja varajase emrüonaalse arengu uuringus rottidel täheldati mitte-elujõuliste loodete

hulga kasvu. Annustamine loomadel ei ulatunud inimekspositsiooni tasemeni.

Eritumine rinnapiima

Lakteerivatele rottidele manustamise järel olid telapreviiri ja selle peamise metaboliidi tasemed

rinnapiimas kõrgemad kui plasmas. Emakasiseselt telapreviiriga kokku puutunud rotiloodetel oli

normaalne sünnikaal. Kuid telapreviiriga ravitud emasloomade piimaga toitmisel jäi rotipoegade

kaaluiive normaalsest väiksemaks (tõenäoliselt piima maitseomaduste muutumise tõttu). Rotipoegade

kaaluiive normaliseerus pärast võõrutamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)

mikrokristalliline tselluloos

kolloidne veevaba ränidioksiid

naatriumlaurüülsulfaat

kroskarmelloosnaatrium

naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

polüvinüülalkohol

makrogool

talk

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Mitte eemaldada

kuivatusainet.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel sisaldab 42 õhukese polümeerikattega tabletti ja on

varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga ja avamiskindla sulguriga. Lisatud on

kuivatusaine (üks või kaks pakikest).

INCIVO on saadaval 1 pudelit (kokku 42 õhukese polümeerikattega tabletti) või 4 pudelit (kokku

168 õhukese polümeerikattega tabletti) sisaldavate pakenditena.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/720/001 4 pudeliga pakend

EU/1/11/720/002 1 pudeliga pakend

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.09.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel