Inlyta

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inlyta 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg aksitiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 33,6 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Punane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett märgistusega “Pfizer” ühel ja “1 XNB” teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inlyta on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel

eelnev ravi sunitiniibi või tsütokiinidega ei ole andnud tulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Inlytaga peab läbi viima vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav aksitiniibi algannus on 5 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi tuleb jätkata seni, kuni saavutatakse kliiniline kasu või kuni ilmneb talumatu toksilisus, mida ei

saa kontrolli alla teiste ravimite või annuse kohandamisega.

Kui patsient oksendab või jääb annus vahele, ei tohi lisaannust võtta. Järgmine annus tuleb võtta

ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine

Annuse suurendamist või vähendamist soovitatakse individuaalse ohutuse ja taluvuse alusel.

Patsientidel, kes taluvad aksitiniibi algannust 5 mg kaks korda ööpäevas ilma kõrvaltoimeteta, mis on

väiksemad kui aste 2 [st ilma tõsiste kõrvaltoimeteta, CTCAE (Common Terminology Criteria for

Adverse Events) versiooni 3.0 kohaselt] kahel järjestikusel nädalal, võib annust suurendada kuni 7 mg

kaks korda ööpäevas juhul, kui patsiendi vererõhk ei ole kõrgem kui 150/90 mmHg või kui patsient

saab hüpertensioonivastast ravi. Seejärel võib samade kriteeriumite alusel suurendada annust

maksimaalselt 10 mg kaks korda ööpäevas nendel patsientidel, kes taluvad aksitiniibi annust 7 mg

kaks korda ööpäevas.

Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist ja/või annuse

vähendamist (vt lõik 4.4). Kui annuse vähendamine on vajalik, võib annust vähendada kuni 3 mg kaks

korda ööpäevas ja edasi kuni 2 mg kaks korda ööpäevas.

Annust ei pea kohandama patsiendi vanuse, rassi, soo ega kehakaalu alusel.

Koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega

Aksitiniibi ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitorite koosmanustamine võib suurendada aksitiniibi

plasmakontsentratsioone. Soovitatav on valida teine sarnase toimega ravim, millel puudub või on

minimaalne CYP3A4/5 inhibeeriv toime.

Kuigi ei ole uuritud aksitiniibi annuse kohandamist tugevaid CYP3A4/5 inhibiitoreid saavatel

patsientidel, on soovitatav tugevate CYP3A4/5 inhibiitorite koosmanustamisel vähendada aksitiniibi

annust umbes poole võrra (nt algannuse 5 mg kaks korda ööpäevas võib vähendada 2 mg kaks korda

ööpäevas). Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist

(vt lõik 4.4). Kui tugeva inhibiitori koosmanustamine lõpetatakse, tuleb kaaluda aksitiniibi sellise

annuse taaskasutamist, mis eelnes tugeva CYP3A4/5 inhibiitori kasutamisele (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega

Aksitiniibi koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega võib vähendada aksitiniibi

plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5). Soovitatav on valida teine sarnase toimega ravim, millel

puudub või on minimaalne CYP3A4/5 indutseeriv toime.

Kuigi ei ole uuritud aksitiniibi annuse kohandamist tugevaid CYP3A4/5 indutseerijaid saavatel

patsientidel, on soovitatav tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega koosmanustamisel järk-järgult

suurendada aksitiniibi annust. On teatatud, et suure annuse CYP3A4/5 indutseerijate manustamisel on

saavutatud maksimaalne induktsioon ühe nädala jooksul. Kui suurendatakse aksitiniibi annust, tuleb

patsienti hoolikalt jälgida võimaliku toksilisuse suhtes. Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada

aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist ja/või annuse vähendamist (vt lõik 4.4). Kui tugeva

indutseerijaga koosmanustamine lõpetatakse, tuleb kaaluda aksitiniibi sellise annuse taaskasutamist,

mis eelnes tugeva CYP3A4/5 indutseerija kasutamisele (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65 eluaastat): Annust ei ole vaja kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus: Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Andmed aksitiniibravi kohta

patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <15 ml/min, puuduvad.

Maksakahjustus: Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole vaja aksitiniibi

annust kohandada. Aksitiniibi annuse vähendamine on soovitatav mõõduka maksakahjustusega

patsientidel (Child-Pugh’ klass B) (nt algannus 5 mg kaks korda ööpäevas vähendada 2 mg kaks korda

ööpäevas). Aksitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) ja

seetõttu ei tohi nendel patsientidel seda kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Aksitiniibi ohutust ja efektiivsust lastel alla 18 eluaasta ei ole hinnatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Aksitiniibi tuleb võtta suu kaudu kaks korda ööpäevas umbes 12 tunnise vahega kas toiduga või ilma

(vt lõik 5.2). Aksitiniibi tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus aksitiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Allpool kirjeldatud spetsiifilisi kõrvaltoimeid tuleb jälgida enne ja perioodiliselt ravi ajal

aksitiniibiga.

Hüpertensioon

Kontrollitud kliinilises uuringus aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatati

väga sageli hüpertensioonist (vt lõik 4.8). Keskmine hüpertensiooni (süstoolne rõhk >150 mmHg või

diastoolne rõhk >100 mmHg) algusaeg oli esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist aksitiniibiga ja

vererõhu tõus oli jälgitav juba 4. päeval pärast ravi algust aksitiniibiga.

Vererõhk peab enne ravi alustamist aksitiniibiga olema kontrolli all. Patsiente tuleb hüpertensiooni

suhtes jälgida ja vajaduse korral kasutada antihüpertensiivset ravi. Kui hüpertensioon püsib hoolimata

antihüpertensiivsete ravimite kasutamisest, tuleb aksitiniibi annust vähendada. Kui patsiendil areneb

raske hüpertensioon, tuleb ravi aksitiniibiga ajutiselt katkestada ja alustada uuesti väiksema annusega,

kui patsient on normotensiivne. Kui ravi aksitiniibiga katkestatakse, tuleb antihüpertensiivset ravi

saavaid patsiente jälgida hüpotensiooni tekke suhtes (vt lõik 4.2).

Raske või püsiva arteriaalse hüpertensiooni ning sümptomite puhul, mis viitavad pöörduva

posterioorse entsefalopaatia sündroomile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vt

allpool), tuleb kaaluda diagnostilist aju magnetresonantstomograafiat (MRT).

Kilpnäärme talitluse häired

Kontrollitud kliinilises uuringus teatati sageli aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidel hüpotüreoidismi ja vähemal määral hüpertüreoidismi (vt lõik 4.8).

Kilpnäärme talitlust tuleb ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem perioodiliselt. Hüpovõi

hüpertüreoidismi tuleb ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt, et säilitada eutüreoidne

seisund.

Arteriaalse emboolia ja tromboosi juhud

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud arteriaalse emboolia ja tromboosi juhte (sealhulgas

mööduv isheemiaatakk, müokardiinfarkt, ajuinsult ja silma võrkkesta arteri oklusioon) (vt lõik 4.8).

Aksitiniibi tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esineb nende seisundite tekkeoht või neil

on juba neid seisundeid esinenud. Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on eelneva 12 kuu

jooksul esinenud embooliat ja tromboosi.

Venoosse emboolia ja tromboosi juhud

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud venoosse emboolia ja tromboosi juhte (sealhulgas

kopsuemboolia, süvaveenitromboos ja silma võrkkesta veeni oklusioon/tromboos) (vt lõik 4.8).

Aksitiniibi tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esineb nende seisundite tekkeoht või on

juba neid seisundeid esinenud. Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on eelneva 6 kuu jooksul

esinenud venoosset embooliat ja tromboosi.

Hemoglobiini või hematokriti väärtuste tõus

Ravi ajal aksitiniibiga võib tekkida hemoglobiini või hematokriti väärtuste tõus (vt lõik 4.8,

polütsüteemia). Erütrotsüütide osakaalu suurenemine võib suurendada emboolia ja tromboosi ohtu.

Hemoglobiini ja hematokriti väärtusi tuleb ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem

perioodiliselt. Kui hemoglobiin ja hematokriti väärtused tõusevad üle normväärtuse. tuleb patsiente

ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt, et langetada hemoglobiin ja hematokrit rahuldava

tasemeni.

Hemorraagia

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud hemorraagilistest juhtudest(vt lõik 4.8).

Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on ravimata ajumetastaasid või hiljutine aktiivne

verejooks seedetraktis, seetõttu ei tohi seda ravimit nendel patsientidel kasutada. Kui veritsus nõuab

meditsiinilist sekkumist, tuleb ravi aksitiniibiga ajutiselt katkestada.

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsioonist ja fistulite tekkimisest (vt

lõik 4.8).

Seedetrakti perforatsiooni või fistuli sümptomeid tuleb ravi ajal aksitiniibiga perioodiliselt jälgida.

Haavade paranemisega seotud tüsistused

Ametlikke uuringuid aksitiniibi toimest haavade paranemisele ei ole tehtud.

Ravi aksitiniibiga tuleb katkestada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni. Aksitiniibravi

jätkamise otsus operatsiooni järel peab põhinema haavade paranemise adekvaatsel kliinilisel

hinnangul.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud pöörduvast posterioorse entsefalopaatia sündroomist

(PRES) (vt lõik 4.8).

PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, krampide, letargia, segasuse,

pimedaksjäämise ning teiste visuaalsete ja neuroloogiliste häiretena. Esineda võib kerge kuni raske

hüpertensioon. PRES-i diagnoosi kinnitamiseks on vajalik magnetresonantsuuring. PRES-i

sümptomitega patsientidel tuleb kas ajutiselt või püsivalt lõpetada ravi aksitiniibiga. Aksitiniibravi

taasalustamise ohutus nendel patsientidel, kellel on varem esinenud PRES-i, ei ole teada.

Proteinuuria

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud proteinuuriast, sealhulgas 3. raskusastmes (vt lõik 4.8).

Proteinuuria esinemist on soovitatav ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem

perioodiliselt. Patsientidel, kellel tekib mõõdukas kuni raske proteinuuria, tuleb vähendada annust või

ajutiselt katkestada ravi aksitiniibiga (vt lõik 4.2).

Maksaga seonduvad kõrvaltoimed

Kontrollitud kliinilises uuringus on kirjeldatud aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidel maksaga seonduvaid kõrvaltoimeid. Sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on alaniini

aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja vere bilirubiinisisalduse

suurenemine (vt lõik 4.8). Samaaegset ALAT [>3 korda üle normi ülemise piiri (ULN)] ja

bilirubiinisisalduse (>2 korda ULN) suurenemist ei ole täheldatud.

Annuse kohandamise kliinilises uuringus täheldati ühel patsiendil, kellele manustati aksitiniibi

algannuses 20 mg kaks korda ööpäevas (neljakordne soovituslik algannus), samaaegset ALAT-i (12

korda ULN) ja bilirubiinisisalduse (2,3 korda ULN) suurenemist, mida loeti ravimiga seotud

maksatoksilisuseks.

Maksafunktsioonide teste tuleb ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem perioodiliselt.

Maksakahjustus

Aksitiniibi kliinilistes uuringutes leiti, et aksitiniibi sisaldus plasmas mõõduka maksakahjustusega

patsientidel (Child-Pugh’ klass B) oli kaks korda suurem, kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel.

Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) patsientidel soovitatakse aksitiniibi annust

vähendada (vt lõik 4.2).

Aksitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) ja seetõttu ei

tohi seda sellel patsientiderühmal kasutada.

Eakad (≥65 aasta) ja rass

Aksitiniibi kontrollitud kliinilises uuringus oli 34% aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidest vanuses ≥65 aastat. Enamik patsientidest olid valgest rassist (77%) või asiaadid (24%).

Kuigi ei saa välistada vanematel patsientidel ja asiaatidel suuremat kõrvaltoimete tekkimise riski, ei

esinenud ≥65-aastaste ja nooremate ning valgest rassist ja asiaatidest patsientide vahel üldiselt suuri

erinevusi aksitiniibi ohutuses ning efektiivsuses.

Patsiendi vanuse ja rassi alusel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoos

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi defitsiidi või glükoosigalaktoosi

imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmed viitavad, et aksitiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4/5 ning vähemal määral

CYP1A2, CYP2C19 ja uridiindifosfaat-glükuronosüül-transferaas (UGT) 1A1 kaudu.

CYP3A4/5 inhibiitorid

CYP3A4/5 tugev inhibiitor ketokonasool, mida manustati 400 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul,

suurendas tervetel vabatahtlikel 5 mg suukaudse aksitiniibi keskmist kõveraalust pindala (AUC)

2 korda ja Cmax suurenes 1,5 korda. Aksitiniibi koosmanustamine CYP3A4/5 tugevate inhibiitoritega

(nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefadosoon,

nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) võib suurendada aksitiniibi

plasmakontsentratsiooni. Ka greipfruut võib suurendada aksitiniibi plasmakontsentratsioone.

Soovitatav on valida selline ravim, millel puudub või on minimaalne CYP3A4/5 inhibeeriv toime. Kui

tugeva CYP3A4/5 inhibiitori koosmanustamine on vajalik, tuleb aksitiniibi annust kohandada (vt lõik

4.2).

CYP1A2 ja CYP2C19 inhibiitorid

CYP1A2 ja CYP2C19 moodustavad väiksema osa (<10%) aksitiniibi metabolismist. Nende

isoensüümide tugevate inhibeerijate toimet aksitiniibi farmakokineetikale ei ole uuritud. Nende

isoensüümide tugevaid inhibiitoreid kasutavad patsiendid peavad olema ettevaatlikud, sest esineb oht

aksitiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemiseks.

CYP3A4/5 indutseerijad

CYP3A4/5 tugev indutseerija rifampitsiin, mida manustati 600 mg üks kord päevas 9 päeva jooksul,

vähendas tervetel vabatahtlikel 5 mg ühekordse suukaudse annuse aksitiniibi keskmist AUC-d 79% ja

Cmax vähenes 71%.

Aksitiniibi koosmanustamine CYP3A4/5 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, deksametasoon,

fenütoiin, karbamasepiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal ja Hypericum perforatum (naistepuna)

võib vähendada aksitiniibi plasmakontsentratsiooni. Soovitatav on valida selline ravim, millel puudub

või on minimaalne CYP3A4/5 indutseeriv toime. Kui tugeva CYP3A4/5 indutseerija

koosmanustamine on vajalik, tuleb aksitiniibi annust kohandada (vt lõik 4.2).

CYP1A2 indutseerimine suitsetajatel

CYP1A2 moodustab väiksema osa (<10%) aksitiniibi metabolismist. Suitsetamisega seotud CYP1A2

indutseerivat toimet aksitiniibi farmakokineetikale ei ole uuritud. Suitsetavatel patsientidel tuleb

arvestada võimaliku aksitiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemisega.

CYP ja UGT inhibeerimise ning indutseerimise in vitro uuringud

In vitro uuringud näitasid, et aksitiniib ei inhibeeri CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1, CYP3A4/5 ega UGT1A1 terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures.

In vitro uuringud näitasid, et aksitiniibil on CYP1A2 inhibeeriv toime. Seetõttu võib aksitiniibi

koosmanustamisel CYP1A2 substraatidega suureneda CYP1A2 substraatide (nt teofülliin)

plasmakontsentratsioon.

In vitro uuringud näitasid, et aksitiniibil on CYP2C8 inhibeeriv toime. Kuid aksitiniibi

koosmanustamine CYP2C8 substraadi paklitakseeliga ei suurendanud paklitakseeli

plasmakontsentratsioone kaugelearenenud vähiga patsientidel, viidates CYP2C8 kliiniliselt olulise

inhibeerimise puudumisele.

Inimese maksarakkude in vitro uuringud näitasid samuti, et aksitiniib ei indutseeri CYP1A1, CYP1A2

ega CYP3A4/5. Seepärast ei tohiks aksitiniibi koosmanustamine CYP1A1, CYP1A2 või CYP3A4/5

substraatidega plasmakontsentratsiooni in vivo vähendada.

In vitro uuringud P-glükoproteiiniga

In vitro uuringud näitasid, et aksitiniib inhibeerib P-glükoproteiini. Kuid aksitiniib ei tohiks

P-glükoproteiini terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures inhibeerida. Seega ei peaks aksitiniibi

koosmanustamine suurendama digoksiini või teiste P-glükoproteiini substraatide

plasmakontsentratsioone in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed aksitiniibi kasutamisest rasedatel. Arvestades aksitiniibi farmakoloogilisi omadusi,

võib selle manustamine rasedatele põhjustada kahju lootele. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele, sealhulgas väärarenguid (vt lõik 5.3). Aksitiniibi ei tohi kasutada raseduse

ajal, välja arvatud juhul, kui naise seisund nõuab ravi selle ravimpreparaadiga.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni nädal pärast ravi kasutama efektiivset rasestumisvastast

vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas aksitiniib eritub rinnapiima. Ohtu imikule ei saa välistada. Aksitiniibi ei tohi

imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliiniliste tulemuste alusel on aksitiniibil inimese reproduktiivset funktsiooni ja fertiilsust

kahjustav toime (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal võivad nad kogeda selliseid toimeid nagu pearinglus ja/või

väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed aksitiniibravi saavatel patsientidel olid arteriaalse emboolia ja

tromboosi juhud, venoosse emboolia ja tromboosi juhud, hemorraagia (sealhulgas seedetrakti

hemorraagia, ajuhemorraagia ja veriköha), seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine,

hüpertensiivne kriis ning pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom. Riske, sealhulgas vajalikke

meetmeid, on käsitletud lõigus 4.4.

Enamlevinud (≥20%) kõrvaltoimed pärast ravi aksitiniibiga olid kõhulahtisus, hüpertensioon,

väsimus, düsfoonia, iiveldus, isu langus ja palmoplantaarne erütrodüsesteesia (käe-jala) sündroom.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on toodud III faasi kliinilises uuringus teatatud kõrvaltoimed neerurakk-kartsinoomiga

patsientidel, keda raviti aksitiniibiga (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa, esinemissageduse ja raskusastmete alusel.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (³1/10), sage (³1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(³1/1000 kuni <1/100), harv (³1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Praegune aksitiniibi ohutuse andmebaas on liiga väike selleks,

et tuvastada harva ja väga harva (<1/1000) esinevad kõrvaltoimed.

Kategooriad on määratud kliinilistes uuringutes saadud absoluutsetele esinemissageduste andmetele

põhinedes. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kilpnäärme talitluse häired (vt lõik 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus teatati aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest

hüpotüreoidismi 18,4%-l ja hüpertüreoidismi 0,6%-l. Kilpnääret stimuleeriva hormooni (Thyroid

Stimulating Hormone, TSH) sisalduse suurenemist teatati kõrvaltoimena 4,5%-l aksitiniibravi

saavatest patsientidest. Rutiinsete laboratoorsete hindamiste käigus täheldati, et patsientidel, kellel

enne ravi oli TSH <5 μU/ml, tõusis TSH ravi korral aksitiniibiga 32,2%-l patsientidest kuni

≥10 μU/ml.

Venoosse emboolia ja tromboosijuhud (vt lõik 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus teatati 1,9%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidest venoosse emboolia ja tromboosi juhtudest. Astmega 3/4 venoosset embooliat ja

tromboosi teatati 1,7%-l aksitiniibravi saavatest patsientidest (sealhulgas kopsuemboolia, süvaveenide

tromboos ja silma võrkkesta veeni oklusioon/tromboos). Surmaga lõppenud kopsuembooliast teatati

ühel aksitiniibiga ravitud patsiendil (0,3%).

Arteriaalse emboolia ja tromboosi juhud (vt lõik 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus teatati 1,1%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidest astmega 3/4 arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtudest. Sagedaim arteriaalse emboolia

ja tromboosi juhtum oli mööduv isheemiline atakk (0,8%). Surmaga lõppenud ajuinsuldist teatati ühel

aksitiniibiga ravi saanud patsiendil (0,3%). Aksitiniibi monoteraapia uuringutes (N=699) teatati 1%-l

aksitiniibravi saavatest patsientidest kõrvaltoimena arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtudest

(sealhulgas mööduv isheemiline atakk, müokardiinfarkt ja ajuinsult).

Polütsüteemia (vt hemoglobiini- või hematokritisisalduse suurenemine lõigus 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus teatati 0,3%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga

patsientidest kõrvaltoimena polütsüteemiast. Rutiinsete laboratoorsete hindamiste käigus tuvastati

hemoglobiini tõus üle ULN 9,7%-l aksitiniibravi saanud patsientidel. Neljas kliinilises uuringus

teatati 13,6%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga (N=537) patsientidest

hemoglobiinitaseme tõusust üle ULN.

Hemorraagia (vt lõik 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus, kuhu ei kaasatud ravimata ajumetastaasidega patsiente, teatati

10,6%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest kõrvaltoimena hemorraagiast.

Aksitiniibiga ravitud patsientidel olid kõrvaltoimena sagedaimad hemorraagiad ninaverejooks (5,3%),

hematuuria (1,4%), rektaalne verejooks (1,1%) ja igemete veritsemine (1,1%). Astmega >3

hemorraagiat täheldati 0,8%-l aksitiniibiga ravitud patsientidest (sealhulgas ajuverejooks,

maoverejooks ja verejooks seedetrakti alumises osas). Surmaga lõppenud hemorraagiat teatati ühel

aksitiniibiga ravitud patsiendil (0,3%) (maoverejooks). Aksitiniibi monoteraapia uuringutes (N=699)

täheldati 1,6%-l aksitiniibiga ravitud patsientidest kõrvaltoimena veriköha, sealhulgas üks (0,1%) >3

astme juhtum.

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine (vt lõik 4.4)

Kontrollitud kliinilises uuringus täheldati aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest

kõrvaltoimena perforatsiooni ühel (0,3% põhjuslikust esinemissagedusest). Aksitiniibi monoteraapia

uuringutes (N=699) täheldati 0,7%-l patsientidest fistuleid (põhjuslik esinemissagedus) ja surmaga

lõppenud seedetrakti perforatsiooni täheldati ühel patsiendil (0,1%).

4.9 Üleannustamine

Aksitiniibi üleannustamisele puudub spetsiifiline ravi.

Kontrollitud kliinilises uuringus täheldati aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest

ühel peapööritust (aste 1). See patsient sai kogemata 4 päeva jooksul 20 mg annuse kaks korda

ööpäevas.

Aksitiniibi annuse kohandamise kliinilises uuringus leiti, et ravimit algannuses 10 mg või 20 mg kaks

korda ööpäevas saanud ravialustest esines kõrvaltoimetena hüpertensiooni, hüpertensiooniga seotud

krampe ja surmaga lõppevat veriköha.

Üleannustamise kahtluse korral tuleb ravi aksitiniibiga katkestada ja rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ravimid, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood:

L01XE17

Toimemehhanism

Aksitiniib on tugev selektiivne vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptorite (VEGFR)-1,

VEGFR-2 ja VEGFR-3 türosiinkinaasi inhibiitor. Need retseptorid on seotud patoloogilise

angiogeneesiga, tuumori kasvu ja vähi metastaaside arenguga. On näidatud, et aksitiniib pärsib

tugevalt VEGF-seotud endoteelirakkude paljunemist ja elulemust. Aksitiniib pärssis VEGFR-2

fosforüülimist siirdatud kasvaja veresoontes, mis ekspresseeris in vivo sihtmärki ning põhjustas

tuumori arengu pidurdumise, regressiooni ja metastaaside pidurdumise mitmetes kasvajamudelites.

Mõju QTc-intervallile

Randomiseeritud 2-suunalises ristuvas uuringus manustati 35 tervele vabatahtlikule suukaudselt

ühekordne annus aksitiniibi (5 mg) koos ketokonasooliga (7 päeva 400 mg) või ilma. Selle uuringu

tulemused näitasid, et aksitiniibi plasmasisaldus oli kuni 2 korda suurem kui terapeutiliselt eeldatav

5 mg annuse manustamise järel, kuid see ei kutsunud esile olulist QT-intervalli pikenemist.

Kliiniline efektiivsus

Aksitiniibi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud avatud mitmekeskuselises III faasi

uuringus. Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (n=723), kelle haigus oli

progresseerunud ravi ajal või pärast ravi lõppu ühe süsteemse ravimiga (sealhulgas sunitiniibi,

bevatsizumabi, temsiroliimust või tsütokiini sisaldav raviskeem), randomiseeriti (1:1) aksitiniibi

(n=361) või sorafeniibi (n=362) rühma. Esmase tulemusnäitaja, progressioonivaba elulemuse

(Progression-free Survival, PFS) hindamine oli sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil. Teisesed

tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR) ja üldine elulemus

(Overall Survival, OS).

Selles uuringus osalenud patsientidest olid 389 (53,8%) varem saanud ühe sunitiniibipõhise ravikuuri,

251 (34,7%) ühe tsütokiinipõhise ravikuuri (interleukiin-2 või interferoon alfa), 59 (8,2%) ühe

bevatsizumabipõhise ravikuuri ja 24 (3,3%) ühe temsiroliimusepõhise ravikuuri. Demograafilised

lähteandmed ja haigustunnused olid aksitiniibi- ja sorafeniibirühmade vahel sarnased vanuse, soo,

rassi, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoori, geograafilise piirkonna ja

eelneva ravi suhtes.

Üldises patsientide populatsioonis ja kahes peamises alarühmas (varasema sunitiniibraviga ja

varasema tsütokiinraviga) esines statistiliselt oluline aksitiniibi paremus sorafeniibi ees esmase

tulemusnäitaja progressioonivaba elulemuse osas (vt tabel 2 ning joonised 1, 2 ja 3). Mõju tugevus

keskmisele progressioonivabale elulemusele oli erinev eelneva raviga alarühmades. Kaks alarühma

olid liiga väikesed, et anda usaldusväärseid tulemusi (varasem ravi temsiroliimusega või varasem ravi

bevatsizumabiga). Statistiliselt olulist erinevust elulemuses ravirühmade vahel üldpopulatsioonis ega

alarühmades ei esinenud.

Tabel 2. Tõhususe tulemused

Tulemusnäitaja/uuringupopulatsioon

Aksitiniib Sorafeniib HR (95% CI) p-väärtus

Üldine ITT N=361 N=362

Keskmine PFSa,b kuudes (95% CI) 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) < 0,0001c

Keskmine OSd kuudes (95% CI) 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS

ORR b,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g

Varasem ravi sunitiniibiga N=194 N=195

Keskmine PFSa,b kuudes (95% CI) 4,8 (4,5, 6,5) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h

Keskmine OSd kuudes (95% CI) 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS

ORR b,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS

Varasem ravi tsütokiiniga N=126 N=125

Keskmine PFSa,b kuudes (95% CI) 12,0 (10,1, 13,9) 6,6 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) < 0,0001h

Keskmine OSd kuudes (95% CI) 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS

ORR b,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43…3,99) 0,0002i

CI=usaldusintervall, HR=riski suhtarv, hazard ratio (aksitiniib/sorafeniib); ITT: ravikavatsuslik populatsioon;

NE: ei ole võimalik hinnata; NS: ei ole statistiliselt oluline; ORR: objektiivne ravivastuse määr; OS: üldine

elulemus; PFS: progressioonivaba elulemus.

a Aeg randomiseerimisest kuni progresseerumise või surmani ükskõik mis põhjusel olenevalt sellest, kumb

esineb enne. Piirkuupäev: 3. juuni 2011.

b Hinnatud sõltumatu radioloogi poolt RECIST-i kohaselt.

c Ühepoolne p-väärtus ravi logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG staatuse ja varasema ravi alusel.

d Piirkuupäev: 1. november 2011.

e Piirkuupäev: 31. august 2010.

f ORR-i jaoks kasutatakse suhtelist riski. Suhteline risk > 1 näitas suuremat ravivastuse tõenäosust aksitiniibi

rühmas; suhteline risk < 1 näitas suuremat ravivastuse tõenäosust sorafeniibi rühmas.

g Ühepoolne p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseerituna ECOG staatuse ja varasema ravi

alusel.

h Ühepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG staatuse alusel.

i Ühepoolne p-väärtus Cochran-Mantel-Haenszeli testist, stratifitseerituna ECOG staatuse alusel.

Joonis 1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver üldise populatsiooni sõltumatu

hindamise järgi

Joonis 2. Varasema sunitiniibravi alarühma Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver

sõltumatu hindamise järgi

Joonis 3. Varasema tsütokiinravi alarühma Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver

sõltumatu hindamise järgi

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aksitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused

laste kõikide alarühmade kohta neeru- või neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoom,

nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom ja neeru rabdoidtuumor) puhul

(teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aksitiniibi suukaudse manustamise järel on keskmine absoluutne biosaadavus 58% võrreldes

veenisisese manustamisega. Aksitiniibi poolestusaeg plasmas on 2,5…6,1 tundi. Aksitiniibi 5 mg

annuse manustamine kaks korda ööpäevas tõi kaasa kahekordse akumuleerumise võrreldes ühekordse

annusega. Arvestades aksitiniibi lühikest poolestusaega saavutatakse püsikontsentratsioon 2…3

päevaga algannuse manustamisest.

Imendumine ja jaotumine

Aksitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 4 tunniga aksitiniibi suukaudse

manustamise järel, keskmine Tmax vahemikus 2,5...4,1 tundi. Aksitiniibi manustamine koos keskmiselt

rasvase toiduga tõi kaasa 10% madalama plasmataseme kui tühja kõhuga manustamisel. Manustamine

koos suure rasvasisalduse ja kaloririkka toiduga tõi kaasa 19% madalama plasmataseme. Aksitiniibi

võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

Keskmine Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt aksitiniibi annusega vahemikus 5…10 mg. In

vitro aksitiniibi seondumine inimese plasmavalkudega on >99% eelistusega albumiiniga ja mõõdukas

a1-happelise glükoproteiiniga. Täiskõhuga manustamisel 5 mg 2 korda ööpäevas olid geomeetriline

keskmine Cmax ja 24 tunni AUC kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel vastavalt 27,8

ng/ml ja 265 ng/h/ml. Geomeetriline keskmine kliirens ja näiline jaotusruumala vastavalt 38 l/h ja 160

Biotransformatsioon ja eritumine

Aksitiniibi metaboliseeritakse peamiselt maksas CYP3A4/5 ning vähemal määral CYP1A2, CYP2C19

ja UGT1A1 poolt.

5 mg suukaudse aksitiniibi radioaktiivse annuse manustamise järel tuvastati 30...60%

radioaktiivsusest roojas ja 23% uriinis. 12% manustatud annusest (muutumatul kujul) oli peamine

tuvastatud komponent roojas. Muutumatul kujul aksitiniibi uriinis ei tuvastatud; karboksüülhappe ja

sulfoksiidi metaboliidid moodustasid uriinis suurema osa radioaktiivsusest. Plasmas moodustasid

peamise radioaktiivse komponendi N-gükuroniidi metaboliidid (50% ringlevast radioaktiivsusest)

ning muutumatu aksitiniibi ja sulfoksiidi metaboliidid moodustasid umbes 20% ringlevast

radioaktiivsusest.

Sulfoksiidi ja N-glükuroniidi metaboliidid omavad in vitro umbes 400 ja 8000 korda väiksemat toimet

VEGFR-2 suhtes kui aksitiniib.

Patsientide erirühmad

Eakad, sugu ja rass

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kaugelearenenud kasvajaga (sealhulgas kaugelearenenud

neerurakk-kartsinoom) patsientidel ja tervetel vabatahtlikel näitas, et vanusel, sool, kehakaalul, rassil,

neerufunktsioonil, UGT1A1 ega CYP2C19 genotüübil ei ole kliiniliselt olulist mõju.

Lapsed

Aksitiniibi ei ole uuritud alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Maksakahjustus

In vitro ja in vivo andmed viitavad, et aksitiniibi metaboliseeritakse peamiselt maksas.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli aksitiniibi plasmatase üksikannuse

manustamisel kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A) isikutel sarnane ja mõõduka

maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) isikutel umbes kaks korda suurem. Aksitiniibi ei ole uuritud

raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) isikutel ja seetõttu ei tohi seda selles

patsientiderühmas kasutada (vt lõik 4.2 Annustamine ja manustamisviis).

Neerukahjustus

Aksitiniib ei ole muutumatul kujul uriinis tuvastatav.

Aksitiniibi ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Neerurakk-kartsinoomiga patsientide

aksitiniibravi kliinilistes uuringutes jäid uuringust välja need patsiendid, kelle seerumi

kreatiniinisisaldus oli 1,5 korda suurem kui ULN või arvutuslik kreatiniini kliirens <60 ml/min.

Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitasid, et aksitiniibi kliirens ei olnud neerukahjustusega

patsientidel muutunud ja aksitiniibi annuse kohandamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse manustamise toksilisus

Peamised toksilisuse asjaolud hiirtel ja koertel 9 kuu korduvannuse manustamise järel olid seotud

seedetrakti, vereloome, reproduktiivsüsteemi, skeletisüsteemi ja hammastega, kusjuures täheldatava

kahjuliku toimeta annus (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oleks ligikaudu samaväärne või

väiksem, kui on eeldatav plasmatase (AUC) inimestel soovitusliku kliinilise algannuse korral.

Kartsinogeensus

Aksitiniibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Genotoksilisus

Aksitiniib ei olnud tavapärastes in vitro uuringutes mutageenne ega klastogeenne. Märgatav tõus

polüploidsuses oli täheldatav in vitro kontsentratsiooni >0,22 mikrogrammi/ml juures.

Väiketuumaliste polükromaatiliste erütrotsüütide arvu tõusu in vivo täheldati kahjuliku toimeta

annuse (NOAEL) puhul, mis ületas 69 korda inimesel eeldatava plasmataseme. Genotoksilisuse leide

ei loeta inimestel kasutatavate annuste puhul kliiniliselt olulisteks.

Reproduktsioonitoksilisus

Aksitiniibiga seotud leiud munandites ja munandimanustes hõlmasid muuhulgas organite vähenenud

kaalu, atroofiat või degeneratsiooni, suguvõimeliste rakkude vähenemist, hüpospermiat või

ebanormaalset seemnerakkude kuju ning vähenenud spermatosoidide tihedust ja arvu. Need tulemused

olid täheldatavad hiirtel 12-kordse inimesele sobiva annuse juures ja koertel väiksema annuse juures

kui inimesele manustatav annus. 57-kordse inimestel kasutatava annuse juures ei esinenud hiirtel

toimet paaritumisele ega fertiilsusele. Tulemused emastel loomadel näitasid hilinenud seksuaalset

küpsust, vähenenud või puuduvat kollakeha, emaka kaalu vähenemist ja emaka atroofiat inimestele

sobivatele annustele lähedaste annuste juures. Vähenenud fertiilsust ja loote elulemust täheldati

emastel hiirtel kõikide annuste juures, ka väikseima 10-kordse inimestel kasutatava annuse juures.

Tiined hiired, kellele manustati aksitiniibi inimesele sobivate annustega sarnastes annustes, näitasid

suulaelõhe ja skeletimuutuste tekkeriski suurenemist, sealhulgas hilinenud luustumist. Perinataalse ja

postnataalse arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Toksilisus noorloomadel

Kui hiirtele ja koertele manustati umbes 6-kordne inimestel kasutatav aksitiniibi annus vähemalt 1

kuu jooksul, täheldati pöörduvat kasvuplaadi düsplaasiat. Osaliselt pöörduvat hambakaariest täheldati

nendel hiirtel, kellele manustati rohkem kui 1 kuu jooksul inimestele eeldatavalt sobiva annusega

sarnast annust. Noorloomadel ei ole teisi lastel tekkida võivaid toksilisi toimeid uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Laktoosmonohüdraat

Triatsetiin (E1518)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister. Iga pakend sisaldab 28 või 56 tabletti.

HDPE pudel silikageelist kuivatusaine ja polüpropüleenist korgiga, sisaldab 180 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/12/777/001

EU/1/12/777/002

EU/1/12/777/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. september 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel