INOmax - INOmax toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax, 400 ppm mol/mol inhaleeritav gaas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (NO) 400 ppm mol/mol

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit

1-baarise rõhu all gaasi

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit

1-baarise rõhu all gaasi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhaleeritav gaas

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud

▪ 34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste

tunnustega respiratoorne hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja

vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust.

▪ täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga

seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt

pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja

oksügenisatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all.

Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe

lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. INOmax’i tuleb manustada ainult vastavalt

neonatoloogi ettekirjutusele.

INOmax’i tuleb kasutada ventilatsiooni saavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi

>24 tundi. INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab

normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist

(surfaktant, kõrgsagedusventileerimine ja positiivne lõppekspiratsiooni rõhk (PEEP)).

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon

Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna

anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna

haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. INOmax’i tohib

manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

Annustamine

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

INOmax’i soovitatavaks maksimaalseks annuseks on 20 ppm ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes

uuringutes oli lähteannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul

annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral

piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu

oksügenisatsioon on paranenud nii, et FiO2 (sissehingatud hapniku fraktsioon) on <0,60.

Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja

vastsündinu on valmis INOmax’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on harilikult lühem

kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast

96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks

kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui INOmax’i manustamisel 1 ppm juures ei esine

oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO2 suurendada 10% võrra, INOmax’i manustamine lõpetatakse ja

vastsündinuid jälgitakse hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb >20%,

tuleb jätkata INOmax ravi 5 ppm juures ja kaaluda INOmax ravi lõpetamist uuesti 12...24 tunni järel.

Imikud, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks INOmax’ist võõrutada, tuleb kaasuvate haiguste

diagnoosimiseks hoolikalt läbi vaadata.

Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon

INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on

INOmax’i manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas

inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. INOmax’i manustamisel tuleks hoolikalt jälgida

hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0–17 aastat:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 10 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust

võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet.

Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni,

eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse

korral piisav.

Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12–17 aastat on piiratud.

Täiskasvanud:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust

võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet.

Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni,

eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse

korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni

paranemist on näha 5–20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt

10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravikatset ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleks kaaluda ravi

lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi võib alustada perioperatiivse protsessi mistahes hetkel.

Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist tehisvereringeaparaadist. Inhaleeritud NO-d

on perioperatiivselt antud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleks proovida niipea kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos

võõrutamisega ventilaatorist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist

tuleb läbi viia samm-sammult. INOmax’i annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni

30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata.

Võõrutamist tuleks proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala lämmastikoksiidi

annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu

uut tõusu koos kaasneva ringvoolu ebastabiilsusega.

Lapsed

INOmax’i ohutus ja tõhusus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel pole veel kinnitust

leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi doseerimiseks ei anta.

Manustamisviis

Endotrahheopulmonaarsel kasutamisel

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele mehaanilise ventilaatori kaudu pärast lahjendamist

hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi registreeritud (CE-märgistusega)

manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist veenduge, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva

gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata ventilaatorist kindlustama püsiva inhaleeritava INOmax’i

kontsentratsiooni. Vastsündinute katkematu vooluga ventilaatoriga on see saavutatav, kui INOmax’i

infundeeritakse madala voo ventilaatori torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga

vastsündinute ventileerimist võib seostada teravikega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema

küllaldane, et vältida teravikke lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava INOmax’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku

sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO2) kontsentratsiooni ja FiO2,

kasutades kalibreeritud ja registreeritud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse

tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised INOmax’i ( 2 ppm määratud annusest),

NO2 (1 ppm) ja FiO2 ( 0,05) jaoks. INOmax gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks

õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad

olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. INOmax ravi peab võimaldama manuaalselt

ventileerida nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel.

Süsteemirikke või seinakontakti elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse

abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Seireseadmestiku elektrivarustus peab

olema manustamisseadmest sõltumatu.

Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud

tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO2 määr on

2...3 ppm (4...6 mg/m3).

Manustamisalane väljaõpe

Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised.

Õige ülespanek ja ühendused

- Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga

Kasutamine

- Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toiminguid, mis on nõutavad vahetult enne iga

patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO2-st)

- Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks

- NO, NO2 ja O2 seireseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine

- Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine

- Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud

- Avariisignalisaatorid

- NO, NO2 ja O2 seireseadme kalibreerimine

- Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine

Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus

vähenenud. Methemoglobiini taset tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast INOmax’i ravi alustamist,

kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini methemoglobiinist. Kui see on >2,5%,

tuleb vähendada INOmax’i annust ja kaaluda võib pidurdusainete, nt metüleensinine, kasutamist.

Kuigi methemoglobiini tase suureneb harva olulisel määral, tuleks ettevaatuse mõttes korrata

methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast

tasemest.

Täiskasvanud südamekirurgia patsientide korral tuleks methemoglobiini taset mõõta ühe tunni jooksul

alates INOmax ravi alustamisest. Kui methemoglobiini fraktsioon tõuseb tasemeni, mis võib ohustada

piisavat hapnikuvarustust, siis tuleks INOmax’i annust vähendada ning manustada pidurdusaineid,

nagu näiteks metüleensinist.

Lämmastikdioksiidi (NO2) moodustumise jälgimine

Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi

puhastamiseks NO2-st. NO2 kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. Kui

NO2 on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO2 analüsaator tuleb uuesti

kalibreerida ning INOmax’i ja/või FiO2 tuleb võimalusel vähendada. Kui INOmax’i kontsentratsioonis

esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti

kalibreerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult

paremale.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav reaktsioon

Kui leitakse, et kliiniline reaktsioon on 4-6 tundi pärast INOmax’i ravi alustamist ebapiisav, tuleb

kaaluda alljärgnevat.

Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise

võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist INOmax’i ravi järsu katkestamise

tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel

kehavälist membraanoksügenatsiooni (ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad

kriteeriumid.

Patsientide erirühmad

Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud

diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi

korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav

lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi,

põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne

lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika

ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks kasutada ettevaatlikult

komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on tähtis ringvoolu

säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks samuti kasutada ettevaatlikult häiritud vasakpoolse

ventrikulaarse funktsiooniga ja kõrgenenud pulmonaalarteri kinnikiilumisrõhuga (PCWP) patsientidel,

kuna neil võib esineda suurenenud risk südamerikke tekkimiseks (nt. kopsuödeem).

Ravi lõpetamine

INOmax’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu (PAP)

tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO2). Oksügenisatsiooni halvenemine ja

pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub nähtav ravivastus

INOmax’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda

transporditakse lisaravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat

lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu.

Haiget saatval arstil peab olema juurdepääs lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteemile.

Methemoglobiini teke

Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõppproduktideks

vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini

kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO2 teke

Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes, tekib kiiresti NO2 ning sel moel võib

lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb

vähendada, kui lämmastikdioksiidi kontsentratsioon ületab 0,5 ppm.

Mõju trombotsüütidele

Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on

veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga

ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole

veritsust põhjustanud komplikatsioonide suurenemist täheldatud.

Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja mõõtmine on soovitav juhul, kui INOmax’i

manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne

trombotsüütide anomaalia, madal koagulatsioonitegur või kes saavad antikoagulantravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ravimitega pole teostatud. Olulist kliinilist koostoimet teiste

respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes

välistada. INOmax’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koosmõju lämmastikoksiidi

ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi ja nitroglütseriiniga. INOmax’i on ohutult manustatud koos

tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusventilatsiooniga.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud.

Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju keskvereringele, pulmonaalarteri rõhule ja

parema vatsakese talitlusele. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos

teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGNO või cAMP süsteemis.

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt

suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga.

Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini taset kasutada inhaleeritava

lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel

manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema INOmax’i kasutamisel

üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja

alveoolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on

lämmastikdioksiid (NO2) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ja kahjustusi. Loomkatsete

tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO2 -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb

vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO2 kontsentratsioon

olema <0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on <20 ppm. Kui NO2 kontsentratsioon ületab ükskõik

millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust koheselt vähendada. Vt infot NO2 seire kohta lõigus 4.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima.

INOmax’i ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade

Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon;

oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu

alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on INOmax’i kliinilisel kasutamisel levinuim kõrvaltoime.

Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem.

Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu,

periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krampide, kopsuverejooksu

või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete tabel

Loetletud kõrvaltoimed pärinevad CINGRI uuringust, mis on avaliku valdkonna teaduskirjanduse ja

turustamisjärgse ohutusseire ülevaade (alltoodud tabelis loetletakse kõrvaltoimed, mis esinesid

vähemalt 5% CINGRI uuringu käigus INOmax’i kasutanud patsientidest). Kõrvaltoimed loetletakse

MedDRA sageduskonventsiooni alusel: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(1/1,000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

transportimissüsteemiga seostatavad doseerimisvead. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku

lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt intensiivistunud pulmonaalset

vasokonstriktsiooni, mis viib kardiopulmonaalse kollapsini.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

4.9 Üleannustamine

INOmax’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO2 taseme tõusus. NO2 taseme tõus võib

põhjustada ägedat kopsukahjustust. Methemoglobineemia vähendab vereringe võimet transportida

hapnikku. Kliinilistes uuringutes raviti NO2 taset >3 ppm või methemoglobiini taset >7% puhul

INOmax’i annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega.

Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele

seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud hingamiselundkonna ravimid. ATC-kood: R07AX01.

Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude,

seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades

tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni.

Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni.

INOmax näib suurendavat arteriaalse hapniku (PaO2) partsiaalset rõhku, laiendades kopsuveresooni

kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala

ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse.

Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või

põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist (MAS),

kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast (CDH) ja

pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus (PVR),

mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja/või foramen ovale šundist paremalt

vasakule (right-to-left). Pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinute puhul võib INOmax parandada

oksügenatsiooni (nagu näitab PaO2 oluline tõus).

INOmax’i efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu

ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi

koos 100% O2 (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist lähtekontsentratsiooniga 20 ppm

keskmise manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle

randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga katse eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud

lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni

(ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati

ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO

alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas

lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64% , p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava

kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli

mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse,

audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased.

CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut,

kes said kas INOmax’i (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) lähtekontsentratsiooniga

20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, keskmise manustusajaga 44 tundi.

Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. INOmax’i saanud rühma

vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO-d (31% vs 57% ,

p <0,001). INOmax’i rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenatsioon (mõõdetuna PaO2-s), OI ja

alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p <0,001). INOmax’iga ravitud 97 patsiendist

kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini taseme tõttu >4%. Kõrvaltoimete

esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane.

Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse

vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt

pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema

vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni

pulmonaalses vereringes.

INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset last (sündinud enne 29.

rasedusnädalat), kes said kas INOmax’i (n=395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400),

alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja

ehk surmajuhtude või BPD tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud

märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel

kovariandina (p=0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p=0,41). Intraventrikulaarse

verejooksu üldine esinemissagedus oli iNO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma

vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem iNO rühmas;

53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti iNO toimet

enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD

puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi IVH või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring,

milles samuti hinnati iNO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus iNO lähtekontsentratsiooniga

20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja

ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, s.t 121 (45% vs 95 (35,4%) p<0,028. Selles uuringus ei

märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib

lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O2

-) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib

edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil

afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega

nitrosüüliühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole

teada. Uuringud osutavad, et lämmastikoksiid on pulmonaalseid farmakodünaamilisi toimeid nii

madalate hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures kui 1 ppm.

Euroopa Ravimiamet ei nõua enam tulemuste esitamist INOmax’i uuringute kohta, mis hõlmavad

persisteerivat pulmonaalhüpertensiooni või muud pulmokardiaalset haigust põdevaid lapsi. Lastel

kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub

lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb

hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel

ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui

hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades

ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja

methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega,

moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga,

moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõppproduktideks

ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat.

Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja

lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad

lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini tase

jäi platseebo- ning 5 ppm ja 20 ppm INOmax’i rühmades alla 1%, kuid 80 ppm INOmax’i rühmas

ulatus umbes 5%-ni. Methemoglobiini tase >7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis

moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse tasemeni jõudmise keskmine aeg oli neil

13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (keskmine: 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7%

enne 40 tundi.

Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades >70%

sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis

läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest

tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks.

Rottidel esinenud emaka adenokartsinoomide vähene esinemissageduse suurenemine pärast

kaheaastast igapäevast kokkupuudet inimestele soovitatavate annustega, arvati katsete alusel olevat

seotud raviga.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lämmastik

6.2 Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO2 (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju.

Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma

ja otsese päikesevalguse eest.

Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse,

soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis

Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult

meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi

gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses

Gaasialloon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport

Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest.

INOmax’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad

gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks

ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka

rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike tõrgete ohtu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2- või 10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt

meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase

ühendusventiiliga.

Pakendi suurus:

2-liitrine alumiinumist gaasiballoon.

10-liitrine alumiiniumist gaasiballoon.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muu käitlemine

INOmax’i kasutamis-/käsitsemisjuhend

INOmax’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis

seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid.

- enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit

- kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud

- ventiili ei tohi jõuga avada

- gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada

- kasutada tuleb ISO 5145 standardile vastavat spetsiifilist, meditsiiniliseks kasutamiseks

mõeldud 30 mm keermega ühendust ja rõhuregulaatorit, mis talub vähemalt 1,5 korda suuremat

rõhku kui gaasiballooni töörõhk (155 baari)

- rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga,

välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist

- defektset ventiili ei tohi parandada

- rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangide abil

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse

lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest.

Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni

ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada

NO2). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidisegusid võib kasutada enamiku materjalidega.

Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide

hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada

lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei

tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate

gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeenvinülideenkopolümeeri

ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei

nõutud.

Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega

lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud.

Gaasiballooni hävitamisjuhend

Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

INO Therapeutics AB

SE-181 81 Lidingö

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01/08/2001

Müügiloa uuendamise kuupäev: 01/06/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel