IntronA

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 3 miljonit RÜ/0,5 ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 3 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis

on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 0,5 ml-s lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni

näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg)

esinemine), suurenenud alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud

aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud

IntronA’d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb

suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed

C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks eelnevalt

ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni

dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on

põhjustanud kasvu pärssimist. Kasvu pärssumise pöörduvus ei ole kindlaks tehtud. Otsus ravi

alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidne leukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidse leukeemia ravi

täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse

enamikel ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on defineeritud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on <34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude

esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid <90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini (Ara-C) kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on

näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva

tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon

(müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Kaasaegne kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi

(platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva

kemoteraapiaga nagu CHOP-taoline ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt

üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle (> 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks

> 3 cm), üldnähud (kaalulangus > 10%, püreksia > 38 °C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine

higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või

kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja "kartsinoidse sündroomi" ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge

süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel

või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste puhul sobilikud. Valima peab

sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või

ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise

korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil

olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel

päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte <1500/mm3, granulotsüüte <1000/mm3, trombotsüüte

<100000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia (

<1200/mm3), raske neutropeenia ( <750/mm3) või raske trombotsütopeenia ( <70000/mm3) korral

tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi

(maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda

nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval)

kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga

suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta

kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga <47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini

peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele,

milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini

kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne

alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on

soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis

määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viirusehulgaga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu

jooksul (st kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus

>40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline

ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA

tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks

ravikuuri pikkuseks on 12 kuni 18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel

määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei

ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

• Genotüüp 1: Soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist

ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada

(negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel,

kes saavad IntronA/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal

HCV-RNA on langenud <2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil

HCV-RNA tuvastatav.

• Genotüüp 2/3: Soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel

päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikel karvrakulise leukeemiaga

patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast

IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning

hemoglobiini sisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb

säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidne leukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt.

Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas

subkutaanselt koos tsütarabiiniga (Ara-C) annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt

10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse

leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses

(4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8 kuni 12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt

osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset

induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoon-ravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt,

annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses

5 miljonit RÜ-d kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada

CHOP sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta

(kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ-d (3…9 miljonit RÜ-d) manustatuna subkutaanselt kolm korda

nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ-d. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma

niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas

viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus

lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse

tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala

jooksul.

Kui alfa-2b-interferoon-ravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb

< 500/mm3 või alaniinaminotransferaas/aspartaataminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui

5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoon-ravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus

püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb < 250/mm3 või ALAT/ASAT

tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta

puuduvad, tuleks ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel

vastavalt juhistele.

IntronA võib manustada kasutades kas klaasist või plastikust ühekordset süstalt.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Anamneesis raske südamehaigus, nt ravimata südame paispuudulikkus, hiljutine müokardi

infarkt, rasked rütmihäired.

- Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

- Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitushäired (vt lõik 4.4).

- Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

- Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja

arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

- Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil

olevad transplantaadi retsipiendid.

- Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

- IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lastel ja noorukitel

- Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või

enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga

manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva

üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS häireid, eeskätt depressiooni,

suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud laste ja noorukite

puhul on enesetapumõtetest ja –katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% versus 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi

psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega

on täheldatud ka teisi KNS efekte nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste

vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite

ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust,

kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul, kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad,

või kui on täheldatud suitsiidimõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida,

vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid:

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid

psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud

diagnoosimist ja ravi.

- Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on

anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne)

kasutamise häire, on alfainterferoon-ravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba

olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse

alfainterferoon-ravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste

uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel

määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas

vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja

jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste

häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: Kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standard ja pegüleeritud)/ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel

patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud

4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti

standard-interferoon/ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (

>15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21% lastest, vaatamata sellele, et

ravist oli möödunud enam kui 5 aastat.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud

ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mille pöörduvus ei

ole kindlaks tehtud.

- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise

märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi

faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu

pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia)

alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid

tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete puhul ei

ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sh koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks modifitseerida patsiendi

annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga.

Kroonilise hepatiidiga haigetel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb

koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võiks viidata maksa dekompensatsioonile.

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida

ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada

toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on

täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu

asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski

välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste

(krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve puhul. Ettevaatlik

tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske

müelosupressiooni seisundiga haigete puhul.

Kopsude olukord

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sh IntronA)

ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud

sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina

ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha,

düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu

röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti

hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on

kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravi puhul alfainterferooniga, on seda kirjeldatud

ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel haigetel. Kohene alfainterferooni manustamise

katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sh

võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal ja võrkkestaarteri või -veeni

obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes

IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid

oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga

seotud haigusi, nt suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on IntronA-ga ravi ajal

soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste

sümptomitega patsientidel tuleks kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sh entsefalopaatia juhud, on kirjeldatud mõnedel enamasti

vanematel patsientidel, kes on saanud ravi kõrgetes annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas

pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat.

Väga harvadel juhtudel on kõrgete IntronA annuste tarvitamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südame paispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või

varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel

on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha

EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi

kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite

ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline.

Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel haigetel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse

ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset

riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi

äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest.

Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel.

Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata

interferoonravi järkamise kasu ja kaasuvad ohud (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia

(kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoon-ravi, täheldati Vogt-Koyanagi-Harada

(VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist

häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi

kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroid-ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (nt Ara-C, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin,

teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust), mis olenevalt kaasuvast

ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või

fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu

häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete

annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA’d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib

kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vaata ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA manustatakse koos

ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise hepatiit C uuringutes tehti kõigile patientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia,

kuid kindlatel juhtudel (nt genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta.

Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme

talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest

patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad

traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid

ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise hepatiit C ravi IntronA-ga, tuleks kontrollida seerumi

türeoid-stimuleeriva hormooni (TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse mingi kilpnäärme

talitlushäire, tuleks seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida

normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme

talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete

olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida

normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud

pöörduvateks (vt ka lapsed ja noorukid, kilpnäärme funktsiooni jälgimine).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12% alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis kilpnääret

stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. 4% lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla

normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes

kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib

alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon ja ribaviriin ravi

ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb

patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme

funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

HCV/HIV koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi

(HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile

tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja

ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht

maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini

lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja

hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja

ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu

limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama

regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline

reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha

standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt,

trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi

kreatiniin).

Hepatiit B või C ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust

ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni

või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALT

suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid

proove: ALT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal

ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 0,5 ml kohta, st on praktiliselt

“naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Narkootiliste-, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega

manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel

ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad nt ksantiini derivaadid teofülliin ja

aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning

vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sh

IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata.

Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on

tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (nt Ara-C, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin,

teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vaata ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA manustatakse koos

ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi

pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see

kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke

mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel

enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis

ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese

leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja

progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb

vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate

meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised ja nende partnerid peavad mõlemad kasutama

efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid ning

nende naissoost partnerid peavad mõlemad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja

7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d

tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu

lapsele tuleks enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad

väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vaata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus

IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral

(6 miljonit RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia puhul, kuni 100 miljonit RÜ/m2/nädalas melanoomi

puhul) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia

ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või

kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ

IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimete (raviga seotud) esinemissagedus

patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul.

Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud

kliinilistes uuringutes või ravimi turuletuleku järgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi

klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

<1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv ( <1/10 000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

Farüngiit*, viirusinfektsioon*

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit

Bakteriaalne infektsioon

Kopsupõletik§, sepsis

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Teadmata:

Leukopeenia

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia

Aplastiline aneemia

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpura, trombootiline

trombotsütopeeniline purpura

Immuunsüsteemi häired§

Väga harv:

Teadmata:

Sarkoidoos, sarkoidoosi halvenemine

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit, reumatoidartriit

(esmane või ägenenud), Vogt-Koyanagi-Harada sündroom,

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid sh urtikaaria, angioödeem,

bronhokonstriktsioon, anafülaksia§

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

Väga harv:

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§

Diabeet, ägenenud diabeet

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Anoreksia

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu tõus

Psühhiaatrilised häired§

Väga sage:

Sage:

Harv:

Väga harv:

Teadmata:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

agiteeritavus, närvilisus

Segasusseisund, unehäire, libiido langus

Suitsiidimõtted

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine (mõnikord

suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos sh

hallutsinatsioonid

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania, bipolaarsed

häired

Närvisüsteemi häired§

Väga sage:

Sage:

Aeg-ajalt:

Väga harv:

Teadmata:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

unisus, maitsetundlikkuse häire

Perifeerne neuropaatia

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia

Mononeuropaatiad, kooma§

Silma kahjustused

Väga sage:

Sage:

Harv:

Ähmastunud nägemine

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

häired, silmavalu

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sh makulaarne

ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§, optiline

neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või nägemisulatuse

vähenemine, väikeste täpikeste esinemine nägemisväljas§

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

Väga harv:

Vertiigo, tinnitus

Kuulmise kadu, kuulmise häired

Südame häired

Sage:

Harv:

Väga harv:

Teadmata:

Palpitatsioon, tahhükardia

Kardiomüopaatia

Müokardi infarkt, südame isheemia

Südame paispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia

Vaskulaarsed häired

Sage:

Väga harv:

Hüpertensioon

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Düspnoe*, köha*

Epistaksis, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine nohu,

mitteproduktiivne köha

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§

Seedetrakti häired

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Teadmata:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

düspepsia

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel väljaheide

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

igemeveritsus

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

dentaalne häire§

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Väga harv:

Hepatomegaalia

Hepatotoksilisus (sh fataalne)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

higistamine

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne lööve,

erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

nekrolüüs, multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu

Artriit

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Väga harv:

Sagenenud urineerimine

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

sündroom

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage:

Sage:

Väga harv:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§, asteenia,

ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne

Valu süstekohas

Süstekoha nekroos, näoturse

Uuringud

Väga sage:

Kehakaalu langus

*Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel

§Vt lõik 4.4

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

Hepatiit C puhul täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse

teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu.

Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses

IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui hepatiit C kliinilistes uuringutes:

väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, anoreksia, iiveldus ja oksendamine,

kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse

muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka kõrgeannuselise ravi korral (WHO 3. ja

4. staadium vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste puhul esineva kerge

kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva

südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva

südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi

katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuun-vahendatud häiretest,

nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või

ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpura, vaskuliit, neuropaatiad, sh

mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste puhul üle

10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere

hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus,

LDH, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt

pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) aktiivsuse

tõusu täheldatud ka mõnedel mitte-hepatiidiga haigetel, samuti mõnedel kroonilise hepatiit B-ga

haigetel, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-st.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3 kuni 16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu

ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane

täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas, kuna ravi ajal

oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine

9 protsentiili) kui kaalu juurdekasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine

13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44.

protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine

esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiilne vähenemine >15 protsentiili esines 97-st lapsest

kahekümnel (21%), kellest 10 lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise

jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiilne vähenemine >30 protsentiili. Kuni

48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille

pöörduvus ei ole kindlaks tehtud. Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise

jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt

lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või –katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% vs 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi

psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja

noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, anoreksiat,

oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30% patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine,

enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes

multitsentrilises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja

esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

Sage:

Viirusinfektsioon, farüngiit

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

vaginiit, gastroenteriit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Sage:

Aneemia, neutropeenia

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage:

Sage:

Hüpotüreoidism§

Hüpertüreoidism§, virilism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Sage:

Anoreksia

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus

Psühhiaatrilised häired§

Väga sage:

Sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

agiteeritavus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

unenäod, apaatia

Närvisüsteemi häired§

Väga sage:

Sage:

Peavalu, pearinglus

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpoesteesia,

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus

Silma kahjustused

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

häire

Vaskulaarsed häired

Sage:

Kuumahood, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, epistaksis, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

rinorröa, aevastamine

Seedetrakti häired

Väga sage:

Sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

väljaheide, hambavalu, hamba häire

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Maksafunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Sage:

Alopeetsia, lööve

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapulaarne lööve, ekseem, akne,

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire

Mehed: munandivalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu

Uuringud

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

kaalulangus)§

Vigastus ja mürgistus

Sage:

Naha rebestus

§Vt lõik 4.4

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga

farmakoloogiliselt aktiivse aine puhul, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate

funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne, stabiilne, kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse

DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga

ligikaudu 19300 daltonit. See on saadud E.coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt

valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini

vastab 2,6 x 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud (International Units - IU) on määratud võrreldes

rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide

interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15000…21000 daltonit.

Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele

sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa,

beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse

ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese

alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega

rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi)

rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid,

kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on

näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (nt reesusmakaak) tundlikud

farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon

rakusiseste protsesside ahela põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka

kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni

allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning

lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus märklaudrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka

kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele

toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese

rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka

olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo.

Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see

seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste

replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Kaasaja kliiniline kogemus 4 kuni 6 kuu jooksul alfa-2b-interferooniga ravi saavate patsientidega

näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka

maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBeAg ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud

patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka

kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei

õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel

juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud

püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni

ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel

läbiviidud uuringus ribaviriini annusega >10,6mg/kg, p <0,01).

IntronA monoravi või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi

kliinilises uuringus, mis hõlmas 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi

mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis

ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu.

Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse

HCV-RNA tulemusena PCR analüüsil ( >100 koopia/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise

diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALT

ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis

ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta

jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul peale ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise

ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis

ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravigruppides (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja

varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks

prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruse hulk. Kõikides

alagruppides võib täheldada IntronA + ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes

IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA + ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline

patsientide alagrupis, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruse hulk) (tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist

sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda

≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi

tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid <80% raviks määratud kogusest

(56% vs 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3 Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA + ribaviriiniga (ravi kestus üks aasta)

genotüübi ja viiruse hulga järgi

HCV genotüüp I

N=503

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

1. genotüüp

9%

29%

33%

1. genotüüp

≤ 2 miljoni koopia/ml

25%

33%

45%

1. genotüüp

>2 miljoni koopia/ml

3%

27%

29%

2/3. genotüüp

31%

65%

79%

I IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas)

I/R IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli

mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA’d

pluss ribaviriini võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga.

Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli

randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise

C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid

randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 μg/kg/nädalas) pluss ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA’d (3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala

jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud,

ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga

täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas

pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 μg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) pluss ribaviriini

(800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA’d (3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini

(800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood, väljaarvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

<800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud

patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs pärast

pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

Uuring 11 Uuring 22

pegüleeritud alfa-2binterferoon

(1,5 μg/kg/ nädalas) + ribaviriin

(800 mg) IntronA

(3 milj. RÜ TIW) + ribaviriin (800 mg) p väärtusa

pegüleeritud alfa-2binterferoon

(100 või 150cμg/nädalas) + ribaviriin (800-1200 mg)d

IntronA

(3 milj. RÜ TIW) + ribaviriin

(800-1200 mg)d p väärt usb

Kõik 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017

Genotüüp 1, 4

17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

Genotüüp 2, 3

44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

RÜ = rahvusvaheline ühik; TIW = kolm korda nädalas.

a: p väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b: p väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c: patsiendid <75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 μg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud

alfa-2b-interferooni 150 μg/nädalas.

d: ribaviriini annus oli 800 mg 75 kg patsiendi

kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Korduvad patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga

kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini

lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks

kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas

HCV taandumist seerumist ( <100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALT

normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pika-ajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mitte-pegüleeritud

alfa-2b-interferooni või mitte-pegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti

püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju

kliinilisele ravivastusele. 462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pika-ajalise

jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97%

usaldusintervalliga 95% [95%, 99%].

Kroonilise C-hepatiidi mitte-pegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi

käigus saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba

seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises

paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos

(sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standard-interferooni ja ribaviriiniga

ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud

alfa-2b-interferooni ja ribaviriini saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said

IntronA’d pluss ribaviriini.

Kahes multitsentrilises uuringus osalenud 3 kuni 16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud

kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis

teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% genotüübiga 1 ja 64% ≤ 12 aastased.

Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes

multitsentrilises uuringus oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr lastel ja noorukitel sarnane

täiskasvanutele. Kuna neis kahes multitsentrilises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva

haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni puhul ribaviriini ja

alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on summeeritud tabelis 5.

Tabel 5 Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas + Rebetol 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n=118) 54 (46%)*

Genotüüp 1 (n=92) 33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n=26) 21 (81%)*

*Patsientide arv (%)

a Defineeritud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise

perioodi vältel

Pika-ajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti

pärast ravi standard-interferooni multitsentrilistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend

protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu

eesmärk oli kord aastas määrata püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva

viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24.

ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriin-ravi. Pikaajalise jälgimise

jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriin-ravi lõpetamist säilis püsiv viroloogiline ravivastus

kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta

pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% [95%

usaldusintervall: 95%, 100%]. 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT tasemega isikutest püsis 98%-l

(51/52) normaalne ALAT tase viimasel visiidil.

Kroonilise C-hepatiidi mitte-pegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus

saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba seisund, mis

avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see

ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas

hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja

noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel

24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 μg/m2 pluss ribaviriin 15 mg/kg ööpäevas

üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti,

kellest 52% olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid

<12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest.

Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb

selle populatsiooni puhul alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja ohu

vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted

lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud n = 107

24 nädalat 48 nädalat

Kõik genotüübid 26/27 (96%) 44/80 (55%)

Genotüüp 1 - 38/72 (53%)

Genotüüp 2 14/15 (93%) -

Genotüüp 3c 12/12 (100%) 2/3 (67%)

Genotüüp 4 - 4/5 (80%)

a: Ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine

määramispiir = 125 IU/ml.

b: n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c: 3. genotüübiga ja madala viiruskoormusega ( <600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat,

samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoormusega (≥ 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi

48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ

suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise

tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised

seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus

12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni

poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi.

Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast

süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse

(135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või

intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 2 tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest,

missugust eelpool toodud kolme manustamisviisi kasutati.

Schering-Plough poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove

kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad

faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor

tekib kliiniliselt 2,9% süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2% kroonilise hepatiidiga

patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole

reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata

madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise

C-hepatiidiga 5- kuni 16-aastastel lastel ja noorukitel on summeerituna ära toodud tabelis 7. IntronA

ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7 Keskmine (% CV) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

Parameeter Ribaviriin

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna 2 annuseks (n = 17)

IntronA

3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas (n = 54)

Tmax (t) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29774 (26) 622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg 0,27 (27) ei ole tehtud

*AUC12 (ng.t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ.t/ml) IntronA jaoks

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel.

Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole

toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 x 106 RÜ/kg/ööpäevas

manustamisel 3 kuu jooksul cynomolgus ahvidele märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus

ilmnes ahvidel annuste 100 x 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (va inimene), on täheldatud menstruaaltsükli

häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud

teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses

kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et

alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda

suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2.

Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide

arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline gruppides, kes said keskmisi või kõrgeid

annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või

nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide

kõrgetes annustes manustamine reesusahvidel annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti

indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule,

seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud

väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini

(vt lõik 5.3 Rebetol’i ravimi omaduste kokkuvõtet juhul kui IntronA’d manustatakse kombinatsioonis

ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaat monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi

jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi

panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi

taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml lahust (vastavalt 3 miljonit RÜ) üheannuselises viaalis (tüüp I klaas) suletud korgiga

(halobutüülkummi) ja rõhkklambriga (alumiinium) ning kaetud ümbrisega (polüpropüleen).

Pakendi suurus 1.

Või 0,5 ml lahust (vastavalt 3 miljonit RÜ) üheannuselises viaalis (tüüp I klaas) suletud korgiga

(halobutüülkummi) ja rõhkklambriga (alumiinium) ning kaetud ümbrisega (polüpropüleen).

Pakend sisaldab lisaks 1 süstalt, 1 süstenõela ja 1 puhastustampooni.

Pakendi suurus 1, 6 või 12.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste puhul sobilikud. Palun veenduge, et

olete valinud sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga

viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vaata „Kuidas

IntronA-d iseseisvalt süstida”).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: Infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult

enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada ükskõik millise suurusega viaali, ainult et

interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml

intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust

enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja

värvitu.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/011

EU/1/99/127/012

EU/1/99/127/013

EU/1/99/127/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 9. märts 2000

Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 9. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel