Imipenemcilastatin hospira - infusioonilahuse pulber (500mg +500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J01DH51

Toimeaine: imipeneem +tsilastatiin

Tootja: Hospira UK Limited

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imipenem/Cilastatin Hospira, 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 500 mg imipeneemi ja 500 mg tsilastatiini (naatriumisoolana).

INN: Imipenemum, Cilastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks viaal sisaldab 1,6 mmol (37,5 mg) naatriumi.

Pärast nõuetekohast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab valmislahus 5 mg imipeneemi ja 5 mg tsilastatiini igas ml-s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber

Valkjas kuni kollakasvalge hügroskoopne pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Imipeneemile tundlike organismide poolt põhjustatud järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel alates 1 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

-kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;

-raske pneumoonia, sh haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia;

-sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;

-kuseteede tüsistunud infektsioonid;

-naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Imipeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Imipenem/Cilastatin Hospira soovituslike annuste aluseks on manustatava imipeneemi/tsilastatiini kogus.

Imipenem/Cilastatin Hospira ööpäevase annuse aluseks on infektsiooni tüüp ja raskus, isoleeritud patogeen(id), patsiendi neerufunktsioon ja kehakaal (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja noorukid

Soovitatav annustamisskeem normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens > 70 ml/min/1,73 m) on järgmine:

500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI

1000 mg/1000 mg iga 8 tunni järel VÕI iga 6 tunni järel

Infektsioone, mille tekitajaks on arvatavalt või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ja väga raskeid infektsioone (nt neutropeenia ja palavikuga patsiendid) on soovitatav ravida annusega 1000 mg/1000 mg, mida manustatakse iga 6 tunni järel.

Annuse vähendamine on vajalik, kui:

-kreatiniini kliirens on ≤ 70 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1) või

-kehakaal on < 70 kg. Vähem kui 70 kg kaaluvate patsientide puhul arvutatakse proportsionaalne annus järgmise valemi alusel:

Tegelik kehakaal (kg) x standardannus 70 (kg)

Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada kogust 4000 mg/4000 mg.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega täiskasvanutel vähendatud annuse määramine:

1.Valida ööpäevane koguannus (st 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000 mg), mida kasutatakse tavaliselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

2.Valida tabelist 1 patsiendi kreatiniini kliirensi väärtusele vastavalt sobiv vähendatud annustega raviskeem. Infusiooniaja kohta vt lõik „Manustamisviis“.

Tabel 1: Vähendatud annused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel kehakaaluga ≥70 kg*

Normaalse neerufunktsiooniga	Kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m)
patsientide ööpäevane koguannus	41…70	21…40	6…20
(mg ööpäevas)	Annus mg-des (intervall tundides)
2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12)**
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12)**

* Patsientidel, kellel kehakaal on < 70 kg, tuleb annust proportsionaalselt veelgi vähendada. <70 kg kehakaaluga patsientide proportsionaalse annuse arvutamiseks jagatakse patsiendi tegelik kehakaal (kg-des) 70 kg-ga ja korrutatakse tabelis 1 esitatud vastava soovitatava annusega.

** Annuse 500 mg/500 mg kasutamine patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 6…20 ml/min/1,73 m, võib suurendada riski krampide tekkeks.

Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on ≤ 5 ml/min/1,73 m

Imipenem/Cilastatin Hospira’t tohib neile patsientidele manustada ainult siis, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi.

Hemodialüüsitavad patsiendid

Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on ≤ 5 ml/min/1,73 m2 ning kes saavad dialüüsi, lähtutakse samadest annustamissoovitustest nagu patsientide puhul, kellel kreatiniini kliirens on vahemikus 6…20 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1).

Nii imipeneem kui ka tsilastatiin elimineeruvad vereringest hemodialüüsi ajal. Imipenem/Cilastatin Hospira’t tuleb patsiendile manustada pärast hemodialüüsi ning 12-tunniste intervallidega pärast

hemodialüüsi seansi lõppu. Hemodialüüsi saavaid patsiente, eriti kui neil on mõni kesknärvisüsteemi (KNS) haigus, tuleb hoolikalt jälgida; Imipenem/Cilastatin Hospira’t on hemodialüüsi saavatel patsientidel soovitatav kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski krampide tekkeks (vt lõik 4.4).

Praegu puuduvad piisavad andmed, et soovitada Imipenem/Cilastatin Hospira kasutamist peritoneaaldialüüsitavatel patsientidel.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad

Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lapsed ≥ 1 aasta vanused

Lastele vanuses ≥ 1 aastat on soovitatav annus 15/15 või 25/25 mg/kg, mis manustatakse iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajatena kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ja väga raskeid infektsioone (nt neutropeeniaga ja palavikuga patsiendid) tuleb ravida annusega 25/25 mg/kg, mida manustatakse iga 6 tunni järel.

Lapsed < 1 aasta vanused

Kliinilisi andmeid ei ole piisavalt, et anda soovitusi alla 1-aastaste laste annuste suhtes.

Neerukahjustusega lapsed

Kliinilisi andmeid ei ole piisavalt, et anda soovitusi neerukahjustusega (kreatiniin seerumis > 2 mg/dl) laste annuste suhtes. Vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Imipenem/Cilastatin Hospira’t tuleb enne manustamist lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Iga ≤ 500 mg/500 mg annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20…30 minuti jooksul. Iga > 500/500 mg annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 40…60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni ajal iiveldus, võib infusiooni kiirust vähendada.

4.3	Vastunäidustused
-	Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
-	Ülitundlikkus mis tahes muu karbapeneemantibiootikumi suhtes.
-	Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes
	beetalaktaamantibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).
4.4	Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Imipeneemi/tsilastatiini valikul konkreetse patsiendi raviks tuleb arvesse võtta karbapeneemantibiootikumi kasutamise asjakohasust, võttes aluseks infektsiooni raskust, resistentsuse esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja karbapeneemresistentsete bakterite esinemise risk.

Ülitundlikkus

Patsientidel, kes on saanud ravi beetalaktaamidega, on teatatud tõsistest, mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkus(anafülaktilistest)reaktsioonidest. Need reaktsioonid tekivad tõenäolisemalt neil patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus mitmete allergeenide suhtes. Enne Imipenem/Cilastatin Hospira’ga ravi alustamist tuleb hoolikalt välja selgitada, kas eelnevalt on esinenud ülitundlikkusreaktsioone karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste

beetalaktaamide või muude allergeenide suhtes (vt lõik 4.3). Kui tekib allergiline reaktsioon Imipenem/Cilastatin Hospira suhtes, tuleb ravi otsekohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid vajavad kohest erakorralist arstiabi.

Maksaprobleemid

Ravi ajal imipeneemi/tsilastatiiniga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, sest esineb risk maksatoksilisuse tekkeks (nt transaminaaside aktiivsuse tõus, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasoleva maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb ravi ajal imipeneemi/tsilastatiiniga jälgida maksafunktsiooni. Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Ravi ajal imipeneemi/tsilastatiiniga võib otsene või kaudne Coombsi test osutuda positiivseks.

Antibakteriaalne spekter

Enne mistahes empiirilise ravi alustamist tuleb arvestada imipeneemi/tsilastatiini antibakteriaalse spektriga, eeskätt eluohtlike seisundite puhul. Veelgi enam, kuna spetsiifiliste patogeenide tundlikkus on piiratud (nt mis on seotud naha ja pehmete kudede bakteriaalsete infektsioonidega), tuleb imipeneemi/tsilastatiini kasutamisel olla ettevaatlik. Imipeneem/tsilastatiin-ravi ei sobi sellist tüüpi infektsioonide raviks, välja arvatud juhul kui patogeen on kindlaks määratud ja on teada, et selle tundlikkus on väga suur või kui on suhteliselt kindel, et kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) on ravile alluv(ad). Kui kahtlustatakse MRSA infektsiooni esinemist või MRSA infektsiooni esinemine on kinnitunud, on näidustatud sobiva MRSA-vastase ravimi samaaegne kasutamine. Kui kahtlustatakse või on kinnitunud Pseudomonas aeruginosa infektsiooni esinemine, on näidustatud aminoglükosiidide samaaegne kasutamine (vt lõik 4.1).

Koostoime valproehappega

Imipeneemi/tsilastatiini ei ole soovitatav kasutada samaaegselt valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik 4.5).

Clostridium difficile

Nii imipeneemi/tsilastatiini kui praktiliselt kõikide antibiootikumide kasutamisel on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis raskuselt võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Kui patsiendil tekib imipeneemi/tsilastatiini kasutamise ajal või pärast seda kõhulahtisus, on tähtis arvestada selle diagnoosi võimalusega (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda imipeneem/tsilastatiin-ravi lõpetamist ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi kasutada.

Meningiit

Imipenem/Cilastatin Hospira’t ei ole soovitatav kasutada meningiidi raviks.

Neerukahjustus

Imipeneem-tsilastatiin kumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga patsientide organismis. Kui annust ei ole kohandatud vastavalt patsiendi neerufunktsioonile, on võimalik kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.2 ja käesoleva lõigu alalõik „Kesknärvisüsteem“).

Kesknärvisüsteem

Teatatud on KNS kõrvaltoimetest, nt müokloonilistest hoogudest, segasusseisundist ja krampidest, eeskätt juhul, kui on ületatud soovitatavaid annuseid, mille aluseks on kehakaal ja neerufunktsioon. Sellistest nähtudest on teatatud kõige sagedamini KNS kahjustustega (nt ajukahjustus või anamneesis krambid) ja/või kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, kellel võib esineda manustatud koguste kumuleerumine organismis. Seega on eeskätt selliste patsientide puhul nõutav hoolikalt järgida soovitatavaid annustamisskeeme (vt lõik 4.2). Olemasoleva krambihaigusega patsientidel tuleb jätkata krambivastast ravi.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata neuroloogilistele sümptomitele ja krampidele laste puhul, kellel esineb teadaolevaid krampide riskitegureid või kes saavad samaaegset ravi krambiläve langetavate ravimitega.

Kui tekivad fokaalne treemor, müokloonus või krambid, tuleb hinnata patsiendi neuroloogilist seisundit ja rakendada krambivastast ravi, kui seda ei ole veel alustatud. Kui KNS sümptomid ei taandu, tuleb Imipenem/Cilastatin Hospira annust vähendada või ravi katkestada.

Patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on ≤5 ml/min/1,73 m, ei tohi Imipenem/Cilastatin Hospira’t manustada, välja arvatud juhul, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsiga. Hemodialüüsitavatele patsientidele on Imipenem/Cilastatin Hospira soovitatav ainult juhul, kui kasu kaalub üles potentsiaalse riski krampide tekkeks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada Imipenem/Cilastatin Hospira kasutamist alla 1- aastastel lastel või neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniin seerumis >2 mg/dl) lapspatsientidel. Vt ka eespool lõik „Kesknärvisüsteem“.

Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg sisaldab 37,5 mg naatriumi (1,6 mmol). Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gantsikloviiri ja imipeneemi/tsilastatiini saanud patsientidel on teatatud generaliseerunud krampidest. Neid ravimeid ei tohi samaaegselt kasutada, välja arvatud kui võimalik kasu ületab kaasuvaid riske.

Valproehappe samaaegsel manustamisel karbapeneemidega on teatatud valproehappe sisalduse langusest seerumis allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe taseme langus võib viia krampide ebapiisava kontrollini; seetõttu ei ole imipeneemi/tsilastatiini soovitatav kasutada samaaegselt valproehappe/naatriumvalproaadiga ja tuleb kaaluda alternatiivseid antibakteriaalseid või krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid

Antibiootikumide kasutamine koos varfariiniga võib tugevdada viimase hüübimisvastast toimet. Patsientidel, kes samaaegselt said antibiootikume, on palju teatatud suukaudselt manustatava antikoagulandi (sh varfariin) hüübimisvastase toime tugevnemisest. Risk võib olla erinev, sõltudes patsiendi olemasolevast haigusest, vanusest ja üldseisundist, mistõttu antibiootikumide soodustavat mõju INR (international normalised ratio) väärtuse suurendamisel on raske hinnata. Antibiootikumide ja suukaudse antikoagulandi samaaegse manustamise jooksul ja veidi pärast seda on soovitatav tihti kontrollida INR väärtust.

Imipeneemi/tsilastatiini ja probenetsiidi samaaegne manustamine põhjustas imipeneemi taseme minimaalset tõusu plasmas ja minimaalset plasma poolväärtusaja pikenemist. Kui imipeneemi/tsilastatiini manustati koos probenetsiidiga, vähenes uriini jõudnud toimeaine (mitte- metaboliseerunud) imipeneemi kogus ligikaudu 60%-ni annusest. Imipeneemi/tsilastatiini ja probenetsiidi samaaegne manustamine suurendas kahekordselt tsilastatiini taset ja poolväärtusaega plasmas, kuid ei mõjutanud tsilastatiini eritumist uriiniga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad ja hästikontrollitud uuringud imipeneem/tsilastatiini kasutamise kohta rasedatel.

Uuringud tiinetel ahvidel näitasid reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata.

Imipenem/Cilastatin Hospira’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Imipeneem ja tsilastatiin erituvad rinnapiima väikestes kogustes. Suukaudsel manustamisel imenduvad mõlemad ained vähesel määral. Seetõttu on ebatõenäoline, et imetatava lapse ekspositsioon neile ainetele oleks märkimisväärne. Kui Imipenem/Cilastatin Hospira kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb kaaluda imetamise kasulikkust ja võimalikku riski lapsele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed imipeneem/tsilastatiin-ravi võimaliku toime kohta meeste või naiste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski esineb selle ravimiga seoses mõningaid kõrvaltoimeid (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, unisus ja peapööritus), mis võivad mõjutada mõnede patsientide autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes 1723 patsiendil, kes said raviks intravenoosselt manustatavat imipeneemi/tsilastatiini, kõige sagedamini teatatud, vähemalt võimalikult raviga seotud süsteemseteks kõrvaltoimeteks olid iiveldus (2,0%), kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%); lööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%), krambid (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), somnolentsus (0,2%). Sarnaselt olid kõige sagedamini teatatud lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%), valu süstekohal (0,7%), erüteem süstekohal (0,4%) ja veeni induratsioon (0,2%). Sageli teatati ka seerumi transaminaaside ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõusust.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kogemuse jooksul.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv ((≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass	Esinemissagedus	Kõrvaltoime
Infektsioonid ja	Harv	pseudomembranoosne koliit, kandidiaas
infestatsioonid	Väga harv	gastroenteriit
Vere ja lümfisüsteemi häired	Sage	eosinofiilia
	Aeg-ajalt	pantsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia,
		trombotsütopeenia, trombotsütoos
	Harv	agranulotsütoos
	Väga harv	hemolüütiline aneemia, luuüdi supressioon
Immuunsüsteemi häired	Harv	anafülaktilised reaktsioonid
Psühhiaatrilised häired	Aeg-ajalt	psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja
		segasusseisundid
Närvisüsteemi häired	Aeg-ajalt	krambid, müokloonilised hood, pearinglus,
		somnolentsus
	Harv	entsefalopaatia, paresteesia, fokaalne treemor,
		maitsetundlikkuse muutus
	Väga harv	Myasthenia gravis’e süvenemine, peavalu
Kõrva ja labürindi kahjustused	Harv	kuulmiskadu
	Väga harv	peapööritus, tinnitus

Südame häired	Väga harv	tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired	Sage	tromboflebiit
	Aeg-ajalt	hüpotensioon
	Väga harv	nahaõhetus
Respiratoorsed, rindkere ja	Väga harv	düspnoe, hüperventilatsioon, valu neelus
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired	Sage	kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus. Ravimiga
		seotud iiveldus ja/või oksendamine esinevad
		imipeneem/tsilastatiin-ravi ajal ilmselt
		sagedamini granulotsütopeeniaga patsientidel
		võrreldes nendega, kellel granulotsütopeeniat ei
		esine
	Harv	hammaste ja/või keele värvuse muutus
	Väga harv	hemorraagiline koliit, kõhuvalu, kõrvetised,
		glossiit, keele papillaarne hüpertroofia,
		suurenenud süljeeritus
Maksa ja sapiteede häired	Harv	maksapuudulikkus, hepatiit
	Väga harv	fulminantne hepatiit
Naha ja nahaaluskoe	Sage	lööve (nt eksantematoosne)
kahjustused	Aeg-ajalt	urtikaaria, kihelus
	Harv	toksiline epidermaalne nekrolüüs, angioödeem,
		Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne
		erüteem, eksfoliatiivne dermatiit
	Väga harv	liighigistamine, naha tekstuuri muutused
Lihas-skeleti ja sidekoe	Väga harv	polüartralgia, valu lülisamba rindkere osas
kahjustused
Neerude ja kuseteede häired	Harv	äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria,
		polüuuria, uriini värvuse muutus (kahjutu ja
		seda ei tohi segi ajada hematuuriaga).
		Imipeneemi/tsilastatiini rolli neerufunktsiooni
		muutuses on raske hinnata, sest prerenaalse
		asoteemia või neerufunktsiooni kahjustuse
		soodustavad tegurid on tavaliselt olnud olemas
		juba enne ravi
Reproduktiivse süsteemi ja	Väga harv	vulva kihelus
rinnanäärme häired
Üldised häired ja	Aeg-ajalt	palavik, lokaalne valu ja induratsioon
manustamiskoha reaktsioonid		süstekohas, erüteem süstekohas
	Väga harv	ebamugavustunne rinnus, asteenia/nõrkus
Uuringud	Sage	transaminaaside aktiivsuse tõus seerumis,
		alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus seerumis
	Aeg-ajalt	positiivne vastus otsesele Coombsi testile,
		pikenenud protrombiiniaeg, langenud
		hemoglobiinitase, bilirubiinisisalduse tõus
		seerumis, kreatiniinisisalduse tõus seerumis,
		uurea lämmastikusisalduse tõus veres

Lapsed

Lapsed (≥ 3 kuu vanused)

178 -l lapsel vanuses 3 kuud ja rohkem läbiviidud uuringutes teatatud kõrvaltoimed olid samasugused täiskasvanutel teatatutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tekkida võivad üleannustamise sümptomid on vastavad kõrvaltoimete profiilile; nendeks võivad olla krambid, segasus, värinad, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, bradükardia. Imipenem/Cilastatin Hospira üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon. Imipeneem/tsilastatiinnaatrium on hemodialüüsitav. Selle protseduuri kasulikkus üleannustamisel ei ole aga teada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid ATC-kood: J01DH51

Toimemehhanism

Imipenem/Cilastatin Hospira koostises on kaks toimeainet: imipeneem ja tsilastatiinnaatrium 1:1 kaaluvahekorras.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüültienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBP) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium inhibeerib konkureerivalt, pöörduvalt ja spetsiifiliselt dehüdropeptidaas-I, mis on imipeneemi metaboliseeriv ja inaktiveeriv neeruensüüm. Sellel endal ei ole antibakteriaalset toimet ja see ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset toimet.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) suhe

Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub efektiivsusega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIC (minimum inhibitory concentration) väärtuse (T > MIC).

Resistentsuse mehhanism

Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest:

-Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud permeaablus (tingituna poriinide vähenenud tootmisest)

-Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada

-PBP vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes

-Imipeneen ei hüdrolüüsu enamike beetalaktamaaside toimel, sealhulgas grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite poolt toodetavate penitsillinaaside ja tsefalosporinaaside toimel. Erandiks on suhteliselt haruldased karbapeneemi hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Teiste karbapeneemide suhtes resistentsed liigid on üldiselt resistentsed ka imipeneemi suhtes. Kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühmadesse kuuluvate toimeainete ja imipeneemi suhtes ei ole sihtmärgi põhist ristresistentsust.

Murdepunktid

EUCAST MIC murdepunktid, mille alusel eristada imipeneemi suhtes tundlikke (T) patogeene resistentsetest (R) patogeenidest (variant 1.1 27.04.2010):

-Enterobacteriaceae : T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

-Pseudomonas spp. : T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

-Acinetobacter spp.: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

-Staphylococcus spp. : tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile

Gramnegatiivsed anaeroobid:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis rühm

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Liigid, mille puhul võib olla probleeme omandatud resistentsusega:

Gramnegatiivsed aeroobid:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Loomulikult resistentsed liigid:

Grampositiivsed aeroobid:

Enterococcus faecium

Gramnegatiivsed aeroobid:

Mõned Burkholderia cepacia tüved (varasemalt Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (varasemalt Xanthomonas maltophilia, varasemalt Pseudomonas maltophilia)

Muud:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneemi/tsilastatiini suhtes. ** Kasutatud on EUCAST-i liikidega mitteseotud murdepunkte.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imipeneem

Kontsentratsioonid plasmas

Imipeneemi/tsilastaani manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse infusioonina olid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 250 mg/250 mg annuse puhul 12…20 mikrogrammi/ml; 500 mg/500 mg annuse puhul 21…58 mikrogrammi/ml ning

1000 mg/1000 mg annuse puhul 41…83 mikrogrammi/ml. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt

17 mikrogrammi/ml, 39 mikrogrammi/ml ja 66 mikrogrammi/ml. Nende annuste juures langeb imipeneem plasmas 4…6 tunni jooksul 1 mikrogrammi/ml-ni või allapoole.

Jaotumine

Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 20% imipeneemist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas-I vahendusel. Mitmetes uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5%-st kuni 40%-ni.

Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas-I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi metabolismi, nii et koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi antibakteriaalsed terapeutilised kontsentratsioonid nii uriinis kui plasmas.

Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga. Imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast imipeneemi/tsilastatiini 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi kontsentratsioon uriinis taset 10 mikrogrammi/ml kuni 8 tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena. Roojaga imipeneemi praktiliselt ei väljutatud.

Imipeneemi/tsilastatiini raviskeemides, milles manustamiste vahelised ajavahemikud algasid juba

6 tunnist, ei täheldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega uriinis.

Tsilastatiin

Kontsentratsioonid plasmas

Imipeneemi/tsilastatiini manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 250 mg/250 mg annuse puhul 21...26 mikrogrammi/ml; 500 mg/500 mg annuse puhul 21...55 mikrogrammi/ml ning 1000 mg/1000 mg annuse puhul 56...88 mikrogrammi/ml. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt 22 mikrogrammi/ml,

42 mikrogrammi/ml ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 40% tsilastatiinist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tsilastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast imipeneemi/tsilastatiini manustamist eritub ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatult kujul uriiniga. Rohkem tsilastatiini uriinist hiljem ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüüli metaboliidina, millel on tsilastatiiniga võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas-I toime normaliseerus varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Neerupuudulikkus

Pärast imipeneemi/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge (kreatiniini kliirens CrCl 50...80 ml/min/1,73 m), mõõduka (CrCL 30...< 50 ml/min/1,73 m) ja raske (CrCL < 30 ml/min /1,73 m) neerukahjustusega patsientidele suurenes imipeneemi kõveraalune pindala (AUC) vastavalt 1,1 korda, 1,9 korda ja 2,7 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (CrCL > 80 ml/min/1,73 m). Tsilastatiini AUC-d suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 1,6 korda, 2,0 korda ja 6,2 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24 tundi pärast hemodialüüsi imipeneemi/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosse manustamise järel olid imipeneemi ja tsilastatiini kõveraalused pindalad vastavalt 3,7 ning 16,4 korda suuremad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide kõveraaluste pindaladega. Pärast imipeneemi/tsilastatiini intravenoosset manustamist vähenevad imipeneemi ja tsilastatiini uriiniga väljutamine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerufunktsiooni halvenemisega. Neerufunktsiooni häirega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsientidel pole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Et imipeneemi metaboliseeritakse maksas vähesel määral, ei arvata olevat mõju maksakahjustusel farmakokineetikale. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid muuta (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens ja jaotusruumala ligikaudu 45% kõrgemad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15 mg/15 mg imipeneemi/tsilastatiini manustamist kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi kõveraalune pindala ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel, kes said 500 mg/500 mg-se annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneemi/tsilastatiini, 25 mg/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% kõrgem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad

20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud imipeneemi/tsilastatiini 500 mg/500 mg üksikannuse farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma ea kohta normaalse neerufunktsiooniga) kooskõlas kerge, annuse kohandamist mittenõudva neerukahjustusega patsientide

puhul oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt 91 ± 7,0 minutit ja 69 ± 15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini farmakokineetikale ja imipeneemi/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutest saadud mittekliinilised andmed ei näita olulist ohtu inimesele.

Loomkatsed näitasid, et ainsa ravimina manustamisel piirdub imipeneemi toksiline toime neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1:1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised toimed küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel Cynomolgus makaakidel läbiviidud teratoloogiauuringutes tõid imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annused 40/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) kaasa emaslooma toksilisuse, mis avaldus oksendamise, isupuuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel surmana. Kui tiinetele Cynamolgus makaakidele manustati imipeneem/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu 100/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel, esines emasloomadel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emasloomade surmajuhtumid ja tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüode hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneem/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole loomadel tehtud pikaajalisi uuringuid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Ravim on keemiliselt ebastabiilne laktaadiga ning seda ei tohi segada laktaati sisaldavate lahustega. Kuid ravimit võib manustada läbi intravenoosse infusioonisüsteemi, läbi mille manustatakse laktaadilahust.

Ravimit ei tohi segada ega füüsiliselt lisada teistele antibiootikumidele.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist:

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahused tuleb kasutada koheselt. Ravimi manustamiskõlblikuks muutmise algusest veenisisese infusiooni lõpuni jääv aeg ei tohi olla rohkem kui kaks tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Imipeneemi/tsilastatiini lahuseid ei tohi lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

-20 ml klaasviaal (tüüp I) bromobutüülkummist korgi ja punase flip-off kattega. Pakendi suurus: 5 viaali karbis.

-100 ml klaasviaal (tüüp I) bromobutüülkummist korgi ja sinise flip-off kattega. Pakendi suurus: 1 viaal karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Veenisisese lahuse manustamiskõlblikuks muutmine

Ravim on toodetud steriilse kuivainena viaalides, mis sisaldavad 500 mg imipeneemi ja 500 mg tsilastatiini.

Ravim on puhverdatud naatriumvesinikkarbonaadiga, et saavutada lahuse pH vahemikus 6,5...8,5. Kui lahust valmistatakse ja kasutatakse vastavalt õpetusele, ei muutu pH oluliselt. Ravim sisaldab 37,5 mg (1,6 mmol) naatriumi.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Steriilne kuivaine tuleb lahustada vastavalt aseptika nõuetele kasutades allpool toodud lahusteid. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste ja värvuse muutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selgeid ja osakesteta lahuseid.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse stabiilsust on näidatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses ja steriilses süstevees.

100 ml viaali manustamiskõlblikuks muutmine

Steriilne pulber tuleb lahustada vastavalt alltoodud juhisele. Seda tuleb loksutada kuni selge lahuse saamiseni, lastes pulbril 3...4 minuti jooksul lahustuda. Lahuse värvus (värvitust kollaseni) ei mõjuta ravimi toimet.

	Annus (imipeneem mg-des)	Lisatava lahusti maht	Ravimi lahuse ligilähedane keskmine
		(ml)	kontsentratsioon, mg/ml imipeneemi

20 ml viaali manustamiskõlblikuks muutmine

Viaali sisu tuleb suspendeerida ja viia sobivasse infusioonilahusesse, mille lõppmahuks peab saama 100 ml. Soovitatav on lisada viaali ligikaudu 10 ml sobivat infusioonilahust. Loksutada korralikult ja viia saadud suspensioon üle infusioonilahuse pakendisse.

Tähelepanu: Suspensioon ei ole mõeldud otseseks infusiooniks.

Korrata protseduuri veel 10 ml infusioonilahusega, et tagada viaali sisu täielik üleviimine infusioonilahusesse. Saadud segu tuleb loksutada kuni selginemiseni.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2016