Irinotecan medac - Ravimi Omaduste Kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Irinotecan medac 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab
17,33 mg irinotekaanile.
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (40 mg/2 ml).
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (100 mg/5 ml).
Üks 15 ml viaal sisaldab 300 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (300 mg/15 ml).
INN. Irinotecanum
Abiaine: sorbitool (E420).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge kollane lahus.
pH 3,0...3,8
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks
monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldav raviskeemiga ei ole tulemusi
andnud;
kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva
kemoteraapiata.
Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvuteguri retseptorit
(EGFR) ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks , kui ironotekaani sisaldav
tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi.
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole
või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ainult täiskasvanutele. Irinotekaani infusioonilahus infundeeritakse pärast lahjendamist perifeersesse
või tsentraalveeni.
Soovitatav annus
Monoteraapia (varem ravitud patsientidel):
Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m², mis manustatakse intravenoosse infusioonina
30...90 minuti jooksul iga 3 nädala järel (vt lõigud 4.4 ja 6.6).
Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel):
Irinotekaani ohutust ja efektiivsust kasutamisel koos 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on
hinnatud järgmise raviskeemi puhul (vt lõik 5.1).
Irinotekaan pluss 5-FU/FA iga 2 nädala järel järgmise raviskeemina:
Irinotekaani soovitatav annus on 180 mg/m², mis manustatakse iga 2 nädala järel intravenoosse
infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul, mille järel infundeeritakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili.
Samaaegselt manustatava tsetuksimabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt nimetatud ravimi
ravimi omaduste kokkuvõttest. Üldjuhul kasutatakse sama irinotekaani annust, kui manustati eelmise
irinotekaani sisaldava raviskeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tund
pärast tsetuksimabi infusiooni lõppu.
Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Annuse kohandamine
Irinotekaani võib manustada pärast kõikide NCI-CTC klassifikatsioonile (National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria USA Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete
Kriteeriumid) vastavate 0 või 1. klassi kõrvaltoimete piisavat leevendumist ja raviga seotud
kõhulahtisuse täielikku kadumist.
Sellele järgneva infusioonravi algul tuleb irinotekaani ja vajaduse korral ka 5-FU annust vähendada,
lähtudes eelmise infusiooni kõrvaltoimete kõige suuremast raskusastmest. Ravi tuleb 1...2 nädala võrra
edasi lükata, et võimaldada raviga seotud kõrvaltoimete kadumist.
Järgmiste kõrvaltoimete tekkimisel tuleb vähendada irinotekaani ja/või vajaduse korral ka 5-FU annust
1520% võrra:
hematoloogilised kõrvaltoimed (4. astme neutropeenia, febriilne neutropeenia [3...4. astme
neutropeenia ja 2...4. astme palavik], trombotsütopeenia ja leukotsütopeenia [4. aste]);
mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. aste).
Tsetuksimabi manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida tsetuksimabi ravimi omaduste
kokkuvõttes antud soovitusi annuse muutmiseks.
Bevatsizumabi manustamisel koos irinotekaani/5-FU/FAga tuleb järgida bevatsizumabi ravimi
omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse muutmiseks.
Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu
toksilisuse ilmnemiseni.
Erigrupid
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Monoteraapia:
Patsientidel, kelle funktsionaalne seisund WHO kriteeriumite järgi on 2, tuleb irinotekaani algannus
määrata olenevalt vere bilirubiinitasemest (normaalse taseme ülempiirist kuni 3 korda kõrgem).
Patsientidel, kellel on hüperbilirubineemia ja protrombiiniaeg on üle 50 %, väheneb irinotekaani
kliirens (vt lõik 5.2) ja seega suureneb hematotoksilisuse risk. Seega tuleb sellel patsientide rühmal
uurida kord nädalas täielikku verepilti.
Patsientidel, kelle bilirubiinitase on kuni 1,5 korda normaalse taseme ülempiirist kõrgem, on
irinotekaani soovitatav annus 350 mg/m².
Patsientidel, kelle bilirubiinitase on 1,5 kuni 3 korda normaalse taseme ülempiirist kõrgem, on
irinotekaani soovitatav annus 200 mg/m².
Patsiente, kelle bilirubiinitase on rohkem kui 3 korda normaalse taseme ülempiirist kõrgem, ei
tohi irinotekaaniga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Maksakahjustusega patsientide kohta, keda on ravitud kombineeritud raviskeemis irinotekaaniga,
andmed puuduvad.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Irinotekaani kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientide raviks ei ole soovitatav, sest selle
rühmaga ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Eakad
Eakatega ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Sellel rühmal peab olema siiski
annuse valikul ettevaatlik vähenenud bioloogiliste funktsioonide sagenemise tõttu. See rühm vajab
hoolikamat järelevalvet (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4);
raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriid trihüdraadivõi ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes;
rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
bilirubiin > 3 korda normaalse taseme ülempiirist kõrgem (vt lõik 4.4);
raske luuüdi puudulikkus;
funktsionaalne seisund WHO kriteeriumite järgi > 2.
kasutamine samaaegselt naistepunaga (vt lõik 4.5).
Tsetuksimabi ja bevatsizumabi täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimite ravimi omaduste
kokkuvõtteid.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Irinotekaani võib kasutada ainult tsütotoksilise keemiaravi manustamisele spetsialiseerunud üksustes
ning ainult vähivastase keemiaravi kasutamises väljaõppe saanud arsti järelevalve all.
Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades määratakse irinotekaani järgmistel juhtudel
ainult pärast selle eeldatava kasulikkuse kaalumist raviga kaasnevate võimalike riskidega:
riskiteguriga patsiendid, eelkõige kui funktsionaalne seisund WHO kriteeriumite järgi = 2;
mõnel väga harval juhul, kui leitakse, et patsient tõenäoliselt ei järgi kõrvaltoimete
leevendamiseks antud soovitusi (kiire ja pikaajalise kõhulahtisuseravi vajadus koos suure
vedelikutarbimisega hilise kõhulahtisuse korral). Need haiget vajavad ranget järelevalvet
haiglas.
Irinotekaani kasutamisel monoteraapiana määratakse see tavaliselt iga 3 nädala järel korratavate
annustega raviskeemina. Kui patsient vajab hoolikamat jälgimist või kui tal on eriti suur raske
neutropeenia tekkimise risk, võib kaaluda üks kord nädalas manustamisega raviskeemi kasutamist (vt
lõik 5.1).
Hiline kõhulahtisus
Patsientidele tuleb teatada, et neil võib tekkida hiline kõhulahtisus rohkem kui 24 pärast irinotekaani
manustamist ja igal ajal enne järgmist ravitsüklit. Monoteraapia puhul oli esimese vedela iste
tekkimise aja mediaan 5. päev pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peavad selle tekkimisest oma
arsti kiiresti teavitama ja alustama kohe sobivat ravi.
Kõhulahtisuse tekkimise risk on suurem patsientidel, kes on saanud varem kõhu või vaagnapiirkonna
kiiritusravi, kellel on ravi algul hüperleukotsütoos, kelle funktsionaalne seisund WHO kriteeriumide
järgi on 2, ning naistel. Kui kõhulahtisust õigesti ei ravita, võib see olla eluohtlik, eriti kui patsiendil
on samaaegselt neutropeenia.
Esimese vedela iste tekkimisel peab patsient kohe alustama suurtes kogustes elektrolüüte sisaldavate
jookide joomist ning sobivat kõhulahtisusevastast ravi. Seda kõhulahtisusevastast ravi peab määrama
osakond, kus manustati irinotekaani. Patsiendid peavad pärast haiglast koju saamist neile määratud
ravimid valmis ostma, et kõhulahtisust selle tekkimisel kohe ravima hakata. Peale selle peavad nad
teatama kõhulahtisuse tekkimisel sellest kohe oma arstile või irinotekaani manustanud osakonnale.
Praegu soovitatav kõhulahtisuse ravi seisneb loperamiidi manustamises suurtes annustes (algul
manustada 4 mg ja seejärel iga 2 tunni järel 2 mg). See ravi peab jätkuma veel 12 tundi pärast viimast
vedelat istet ja seda ei tohi muuta. Loperamiidi ei tohi mitte mingil juhul manustada nimetatud
annustes kauem kui 48 tundi järjest paralüütilise iileuse riski tõttu ega ka vähem kui 12 tundi.
Kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia, tuleb lisaks kõhulahtisusevastasele ravile
(neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) manustada ennetavalt laia spektriga antibiootikumi.
Lisaks antibiootikumiravile on soovitatav patsient kõhulahtisuse raviks haiglaravile võtta järgmistel
juhtudel:
palavikuga
kõhulahtisus
raske kõhulahtisus (mis vajab intravenoosset hüdreerimist)
kõhulahtisuse püsimine kauem kui 48 tundi pärast loperamiidravi alustamist suurtes annustes.
Loperamiidi ei tohi manustada ennetavalt, ka mitte patsientidele, kellel on eelmiste tsüklite ajal
tekkinud hiline kõhulahtisus.
Raske kõhulahtisusega patsientidel on soovitatav järgmiste tsüklite annust vähendada (vt lõik 4.2).
Hematoloogia
Irinotekaanravi ajal on soovitatav kontrollida kord nädalas täielikku verepilti. Patsiendid peavad olema
teadlikud neutropeenia riskist ja palaviku tähtsusest. Febriilne neutropeenia (kehatemperatuur > 38 °C
ja neutrofiilide arv 1000 rakku/mm³) vajab kiiret haiglaravi laia spektriga intravenoossete
antibiootikumidega.
Raskete hematoloogiliste nähtudega patsientidel on soovitatav edaspidi manustatavaid annuseid
vähendada (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisusega patsientidel on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk.
Raske kõhulahtisusega patsientidel tuleb määrata täielik verepilt.
Vähenenud uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT1A1) aktiivsusega patsiendid
SN-38 detoksifitseerub UGT1A1 toimel SN-38 glükuroniidiks. Kaasasündinud UGT1A1 defitsiidiga
(1. ja 2. tüüpi Crigler-Najjari sündroom või UGT1A1*28. alleeli homotsügootsus [Gilberti sündroom])
patsientidel on irinotekaani toksilisuse risk suurenenud. Neil patsientidel tuleb kaaluda algannuse
vähendamist.
Maksafunktsiooni kahjustus
Enne ravi algust ja enne iga ravitsüklit tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.
Patsientidel, kelle bilirubiinitase on 1,5 kuni 3 korda suurem normaalse taseme ülempiirist, tuleb
irinotekaani kliirensi vähenemise tõttu kord nädalas kontrollida täielikku verepilti (vt lõik 5.2), sest
sellel rühmal võib olla suurenenud hematotoksilisuse risk. Patsientide kohta, kelle bilirubiinitase on
> 3 korda suurem normaalse taseme ülempiirist, vt lõik 4.3.
Iiveldus ja oksendamine
Enne igat ironotekaani manustamist soovitatakse profülaktilist ravi antiemeetikumiga. Iiveldust ja
oksendamist on esinenud sageli. Kui hilise kõhulahtisusega kaasneb oksendamine, tuleb patsient võtta
võimalikult kiiresti haiglaravile.
Äge kolinergiline sündroom
Ägeda kolinergilise sündroomi tekkimisel (mida määratletakse varase kõhulahtisusena ja
mitmesuguste muude sümptomitena nagu higistamine, kõhukrambid, pisaravool, müoos ja suurenenud
süljevool), tuleb manustada atropiinsulfaati (0,25 mg subkutaanselt), välja arvatud, kui see on
kliiniliselt vastunäidustatud (vt lõik 4.8). Astmahaigetega peab olema ettevaatlik. Kui patsiendil tekib
äge raskekujuline kolinergiline sündroom, on soovitatav kasutada irinotekaani järgmiste annuste
manustamisel ennetavalt atropiinsulfaati.
Respiratoorsed häired
Irinotekaanravi ajal esineb aeg-ajalt interstitsiaalset kopsuhaigust, mis avaldub kopsude infiltraatidena.
Interstitsiaalne kopsuhaigus võib surmaga lõppeda. Võimalikud interstitsiaalse kopsuhaiguse
tekkimisega seotud riskitegurid on pneumotoksiliste ravimite kasutamine, kiiritusravi ja kolooniaid
stimuleerivad faktorid. Riskiteguritega patsiente tuleb enne irinotekaanravi ja selle ajal hoolikalt
jälgida respiratoorsete sümptomite suhtes.
Eakad
Bioloogiliste funktsioonide, eelkõige maksafunktsiooni vähenemise sagenemise tõttu eakatel
patsientidel peab olema ettevaatlik irinotekaani annuse valimisel selles rühmas (vt lõik 4.2).
Soolesulgusega patsiendid
Patsiendid võivad saada irinotekaanravi alles pärast soolesulguse kõrvaldamist (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Selle rühmaga ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Muud
See ravim sisaldab sorbitooli. Päriliku harvaesineva fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda
ravimit kasutada.
Patsientidel, kellel esineb seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsisega
dehüdratsiooniepisoode, on harva tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringe
puudulikkus.
Ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik
4.6).
Irinotekaani samaaegne manustamine tsütokroomi P450 3A4 (CYP3A4) tugeva inhibiitoriga (nt
ketokonasool) või indutseerijaga (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna)
võib muuta irinotekaani metabolismi ja seda tuleb vältida (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Irinotekaani koostoimet neuromuskulaarsete blokaatoritega ei saa välistada. Kuna irinotekaanil on
koliinesteraasivastane aktiivsus, võib ravim pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset
blokeerivat toimet ning kummutada neuromuskulaarse blokaadi mittedepolariseerivate ravimitega.
Mitu uuringut on näidanud, et CYP3A-indutseerivate krambivastaste ravimite (nt karbamasepiin,
fenobarbitaal, fenütoiin) samaaegne manustamine vähendab irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi
taset kehas ja ravimi farmakodünaamilist toimet. Nende krambivastaste ravimite toime kajastub SN-38
ja SN-38 glükuroniidi kõveraaluse pindala vähenemises 50 % või rohkem. Lisaks tsütokroomi
P450 3A ensüümide indutseerimisele võib irinotekaani ja selle metaboliitide taseme vähenemisele
kehas kaasa aidata glükuronidatsiooni ja sapierituse suurenemine.
Uuring näitas, et ketokonasooli samaaegsel manustamisel vähenes põhilise oksüdatiivse metaboliidi
APC kõveraalune pindala 87 % ja suurenes SN-38 kõveraalune pindala 109 %, võrreldes irinotekaani
manustamisega ainsa ravimina.
Ettevaatlik peab olema patsientidega, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt
inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal,
fenütoiin) ravimi metabolismi CYP3A4 toimel. Irinotekaani samaaegne manustamine selle metaboolse
tee inhibiitori/indutseerijaga võib muuta irinotekaani metabolismi ning seda tuleb vältida (vt lõik 4.4).
Väikeses farmakokineetilises uuringus (n = 5), milles manustati irinotekaani 350 mg/m² koos
naistepunaga (Hypericum perforatum) 900 mg, vähenes irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38
kontsentratsioon vereplasmas 42 %. Naistepuna vähendab SN-38 kontsentratsiooni vereplasmas.
Seega ei tohi naistepuna manustada koos irinotekaaniga (vt lõik 4.3).
5-fluorouratsiili/foliinhappe manustamine kombineeritud raviskeemis ei mõjuta irinotekaani
farmakokineetikat.
Tsetuksimabi mõju kohta irinotekaani ohutusprofiilile või vastupidi tõendid puuduvad.
Ühes uuringus oli irinotekaani kontsentratsioon sarnane nii irinotekaani/5-FU/FA koos
bevatsizumabiga kui ka ilma selleta kasutavatel patsientidel. Ühes patsientide alarühmas (ligikaudu 30
igast ravirühmast) analüüsiti irinotekaani metaboliidi SN-38 kontsentratsioone. Irinotekaani/5-FU/FA
koos bevatsizumabiga kasutanud patsientidel oli SN-38 kontsentratsioon keskmiselt 33 % kõrgem kui
ainult irinotekaani/5-FU/FA kasutanud patsientidel. Suure patsientidevahelise varieeruvuse ja piiratud
valimi tõttu ei ole kindel, kas täheldatud SN-38 tasemete tõus olid põhjustatud bevatsizumabist.
Kõhulahtisuse ja leukotsütopeenia esinemissagedus kõrvaltoimetena veidi sagenes.
Irinotekaani/5-FU/FA-d koos bevatsizumabiga kasutanud patsientidel esines rohkem irinotekaani
annuse vähenemist.
Patsientidel, kellel esineb ironotekaani kasutamisel koos bevatsizumabiga rasket kõhulahtisust,
leukotsütopeeniat või neutropeeniat, tuleb muuta irinotekaani annust, nagu lõigus 4.2 ette nähtud.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Irinotekaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.
Irinotekaan on osutunud uuringutes küülikute ja rottidega toksiliseks embrüole ja lootele ning
teratogeenseks. Seepärast ei tohi irinotekaani kasutada raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Fertiilses eas naised
Nii fertiilses eas mehed kui ka naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama
efektiivset rasestumisvastast meetodit. Rasestumisest peavad naised kohe oma raviarstile teatama (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine
Lakteerivate rottide piimast leiti 14C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan imendub inimese
rinnapiima. Seega tuleb võimalike kõrvaltoimete tõttu imetatavale imikule imetamine irinotekaanravi
ajaks katkestada (vt lõik 4.3).
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete tekkimise võimaluse suhtes 24 tunni jooksul
pärast irinotekaani manustamist ning neil tuleb soovitada nende sümptomite tekkimisel mitte juhtida
autot ega kasutada masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Käesolevas lõigus on esitatud irinotekaani kõrvaltoimed. Tsetuksimabi mõju kohta irinotekaani
ohutusprofiilile või vastupidi tõendid puuduvad. Kasutamisel koos tsetuksimabiga tekkis lisaks
tsetuksimabi eeldatavaid kõrvaltoimeid (näiteks aknelaadset löövet 88 %). Seetõttu tuleb tutvuda ka
tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttega.
Teavet ravimi kasutamisel koos bevatsizumabiga tekkivatest kõrvaltoimetest tuleb lugeda
bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Järgmisi võimalikult või tõenäoliselt irinotekaani manustamisega seotud kõrvaltoimeid on esinenud
765 patsiendil soovitusliku annusega 350 mg/m² monoteraapia korral ja 145 patsiendil, keda raviti
irinotekaaniga kombineeritud raviskeemis 5-FU/FA-ga iga 2 nädala järel korratava raviskeemiga
soovitusliku annusega 180 mg/m².
Irinotekaani kõige sagedamad ( 1/10), annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib
rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja
trombotsütopeenia.
Sageli esines rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Põhisümptomitena määratleti varast
kõhulahtisust ja mitmesuguseid muid sümptomeid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon,
vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, müoos,
pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadi
infundeerimise ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Pärast atropiini manustamist need
sümptomid kaovad (vt lõik 4.4).
Hiline kõhulahtisus
Monoteraapia:
Rasket kõhulahtisust esines 20 % patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks.
Hinnatavatest tsüklitest 14 % puhul tekkis raske kõhulahtisus. Esimese vedela iste tekkimise aja
mediaan oli 5. päev pärast irinotekaani infusiooni.
Kombineeritud ravi:
Rasket kõhulahtisust esines 13,1 % patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks.
Hinnatavatest tsüklitest 3,9 % puhul tekkis raske kõhulahtisus.
Verehäired
Neutropeenia
Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumulatiivne; aja mediaan madalaima tasemeni oli olenemata
kasutamisest monoteraapiana või kombineeritud ravis 8 päeva.
Monoteraapia:
Neutropeeniat täheldati 78,7 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³)
22,6 %-l patsientidest. Hinnatavatest tsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh
7,6 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks.
Raske neutropeeniaga palavikku esines 6,2 %-l patsientidest ja 1,7 %-l tsüklitest.
Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 10,3 % patsientidest (2,5 % tsüklitest) ning nendega kaasnes
raske neutropeenia ligikaudu 5,3 %-l patsientidest (1,1% tsüklitest) ning kahel juhul lõppes see
surmaga.
Kombineeritud ravi:
Neutropeeniat täheldati 82,5 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³)
9,8 %-l patsientidest.
Hinnatavatest tsüklitest 67,3 % puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh 2,7 %-l oli
neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7.8. päevaks.
Raske neutropeeniaga palavikku esines 3,4 %-l patsientidest ja 0,9 %-l tsüklitest.
Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 2 % patsientidest (0,5 % tsüklitest) ning nendega kaasnes raske
neutropeenia ligikaudu 2,1 %-l patsientidest (0,5 % tsüklitest) ning ühel juhul lõppes see surmaga.
Aneemia
Monoteraapia:
Aneemiat esines ligikaudu 58,7 % patsientidest (8 %-l hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9 %-l hemoglobiin
< 6,5 g/dl).
Kombineeritud ravi:
Aneemiat esines 97,2 % patsientidest (2,1 %-l hemoglobiin < 8 g/dl).
Trombotsütopeenia
Monoteraapia:
Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 7,4 % patsientidest ja 1,8 % tsüklitest, sh 0,9 %-l
oli trombotsüütide arv 50 000 rakku/mm³ ja 0,2 % tsüklitest.
Peaaegu kõikidel patsientidel see kadus 22. päevaks.
Kombineeritud ravi:
Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 32,6 % patsientidest ja 21,8 % tsüklitest. Rasket
trombotsütopeeniat (< 50 000 rakku/mm³) ei esinenud.
Turustamisjärgsel perioodil esines üks perifeerse trombotsütopeenia juhtum trombotsüütide vastaste
antikehadega.
Allpool tabelis on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest koos nende esinemissagedusega MedDRA järgi.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Väga sage:
1/10
Sage:
1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt:
1/1000 kuni < 1/100
Harv:
1/10 000 kuni < 1/1000
Väga harv:
(< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Organsüsteem
Sagedus
Kõrvaltoimed
Seedetrakti häired
Väga sage
raske hiline kõhulahtisus
raske iiveldus ja oksendamine monoteraapia korral
Sage
raske iiveldus ja oksendamine kombineeritud ravi korral
dehüdratsiooniepisoodid (kaasnevad kõhulahtisuse ja/või oksendamisega)
kõhukinnisus seoses irinotekaani ja/või loperamiidiga
Aeg-ajalt
pseudomembranoosne koliit (ühel juhul bakterioloogiliselt tuvastatud:
Clostridium difficile)
neerupuudulikkus, hüpotensioon või südame ja vereringe puudulikkus
kõhulahtisuse ja/või oksendamisega kaasneva dehüdratsiooni tagajärjel
soolesulgus, iileus, seedetrakti verejooks
Harv
koliit, sh tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit
sooleperforatsioon
muud kerged kõrvaltoimed on anoreksia, kõhuvalu ja mukosiit
sümptomaatiline või asümptomaatiline pankreatiit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
neutropeenia (pöörduv ja mittekumulatiivne)
aneemia
trombotsütopeenia kombineeritud ravi korral
infektsiooniepisoodid monoteraapia korral
Sage
febriilne neutropeenia
infektsiooniepisoodid kombineeritud ravi korral
raske neutropeeniaga kaasnevad infektsiooniepisoodid, mis kolmel juhul on
lõppenud surmaga
trombotsütopeenia monoteraapia korral
Väga harv
ühel juhul esines perifeerset trombotsütopeeniat koos trombotsüütide vastaste
antikehadega
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage
alopeetsia (pöörduv)
Aeg-ajalt
kerged kutaansed reaktsioonid
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage
palavik ilma infektsioonita ja ilma samaaegse raske neutropeeniata
monoteraapia korral
Sage
palavik ilma infektsioonita ja ilma samaaegse raske neutropeeniata
kombineeritud ravi korral
raske mööduv äge kolinergiline sündroom (põhisümptomitena määratleti
varast kõhulahtisust ja mitmesuguseid muid sümptomeid, nt kõhuvalu,
konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine,
külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, müoos,
pisaravool ja suurenenud süljevool)
asteenia
Aeg-ajalt
reaktsioonid infusioonikohal
Uuringud
Väga sage
kombineeritud ravi korral progresseeruva maksa metastaasi puudumisel
seerumi transaminaaside, leelisfosfataasi või bilirubiini taseme mööduv tõus
(1. ja 2. aste)
Sage
monoteraapia korral progresseeruva maksa metastaasi puudumisel seerumi
transaminaaside, leelisfosfataasi või bilirubiini taseme mööduv kerge kuni
mõõdukas tõus
kombineeritud ravi korral mööduv 3. astme seerumi bilirubiinitaseme tõus
seerumi kreatiniinitaseme mööduv kerge kuni mõõdukas tõus
Organsüsteem
Sagedus
Kõrvaltoimed
Harv
hüpokaleemia ja hüponatreemia
Väga harv
amülaasi- ja/või lipaasitaseme tõus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsu infiltraatidena
varased kõrvaltoimed, nt düspnoe
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
kerged allergilised reaktsioonid
Harv
anafülaktilised/anafülaksialaadsed reaktsioonid
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt
sepsise korral on patsientidel esinenud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või
südame-vereringe puudulikkust
Südame häired
Harv
hüpertensioon infusiooni ajal või järel
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv
varased kõrvaltoimed, nt lihaste tõmblused või krambid ja paresteesia
Närvisüsteemi häired
Väga harv
mööduvad kõnehäired
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv
tuumori lüüsi sündroom
4.9 Üleannustamine
Üleannustamist on esinenud soovituslikust raviannusest kuni ligikaudu kaks korda suuremas annuses
ning see võib surmaga lõppeda. Kõige tähtsamad esinenud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja
raske kõhulahtisus. Teadaolev antidoot irinotekaanile puudub. Tuleb alustada maksimaalset toetavat
ravi kõhulahtisusest põhjustatud dehüdratsiooni ennetamiseks ja võimalike infektsioonina avalduvate
tüsistuste raviks.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised
omadused
Farmakoterapeutiline grupp: teised kasvajavastased ained,
ATC-kood: L01XX19
Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA
topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. See metaboliseerub enamikus kudedes karboksüülesteraasi
vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat irinotekaanist aktiivsem puhastatud topoisomeraasis I ja
irinotekaanist tsütotoksilisem mitmete hiirte ja inimese kasvajarakuliinide suhtes. Irinotekaani või
SN-38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe spiraali DNA kahjustusi, mis
blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast
ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.
In vitro P-glükoproteiin MDR irinotekaanile ja SN-38-le oluliselt ei reageerinud ning viimastel oli
tsütotoksiline toime doksorubitsiini ja vinblastiini suhtes resistentsetele rakuliinidele.
Peale selle on irinotekaanil laia spektriga tuumorivastane toime in vivo hiire tuumori mudelite suhtes
(P03 pankrease juha adenokartsinoom, MA16/C rinna adenokartsinoom, C38 ja C51 käärsoole
adenokartsinoomid) ja inimese ksenotransplantaatide suhtes (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1
rinna adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoomid). Irinotekaan avaldab ka
P-glükoproteiin MDR-i ekspresseerivate tuumorite (vinkristiini ja doksorubitsiini suhtes resistentsed
P388 leukeemiad) vastast toimet.
Lisaks kasvajavastasele toimele on irinotekaani kõige olulisem farmakoloogiline toime
atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.
Kliinilised andmed
Monoteraapia
II/III faasi kliinilised uuringud viidi läbi rohkem kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendiga,
kellele manustati ravimit iga 3 nädala järel ja kellel oli varem 5-FU raviskeem ebaõnnestunud.
Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli registreeritud uuringu algul 5-FU kasutamisel
haiguse progresseerumine.
III faasi uuringud
Irinotekaan versus toetusravi
Irinotekaan versus
5-fluorouratsiil (5-FU)
Irinotekaan
Toetusr
p-väärtus Irinotekaan 5-FU p-väärtus
avi
Patsientide arv
183
90
127
129
Progresseerumiseta elulemus
33,5
26,7
0,03
6 kuu pärast [%]
Elulemus 12 kuu pärast [%]
36,2
13,8
0,0001
44,8
32,4
0,0351
Elulemuse mediaan [kuudes]
9,2
6,5
0,0001
10,8
8,5
0,0351
PFS = progresseerumiseta elulemus; = ei ole asjakohane
II faasi uuringutes 455 patsiendiga, kellele manustati ravimit iga 3 nädala järel, oli progresseerumiseta
elulemus 6 kuu järel 30 % ja elulemuse mediaan 9 kuud. Progresseerumiseni kulunud aja mediaan oli
18 nädalat.
Täiendavalt viidi läbi mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendiga, kellele manustati ravimit üks
kord nädalas annuses 125 mg/m² intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul 4 järjestikusel nädalal,
millele järgnes 2 puhkenädalat. Neis uuringutes oli progresseerumiseni kulunud aja mediaan
17 nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. Sarnast ohutusprofiili täheldati ka 193 patsiendil, kellele
manustati ravimit üks kord nädalas algannusega 125 mg/m², võrreldes manustamisega iga 3 nädala
järel. Esimese vedela isteni kulunud aja mediaan oli 11. päev.
Kombineeritud ravi
III faasi uuringus osales 385 varem ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kellele
manustati ravimit kas iga 2 nädala järel (vt lõik 4.2) või üks kord nädalas. Iga 2 nädala järel
manustamise korral järgnes 1. päeval irinotekaani manustamisele 180 mg/m² üks kord iga kahe nädala
järel foliinhappe infusioon (200 mg/m² 2-tunnise intravenoosse infusiooni jooksul) ja 5-fluorouratsiili
manustamine (400 mg/m² intravenoosse boolusena, millele järgnes 600 mg/m² 22-tunnise
intravenoosse infusioonina). 2. päeval manustati foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja
sama raviskeemiga. Kord nädalas manustamisel järgnes irinotekaani manustamisele 80 mg/m²
foliinhappe infusioon (500 mg/m² 2-tunnise intravenoosse infusioonina) ja seejärel 5-fluorouratsiili
manustamine (2300 mg/m² 24-tunnise intravenoosse infusioonina) 6 nädala jooksul.
Kombineeritud ravi uuringus kahe eespool kirjeldatud raviskeemiga hinnati irinotekaani efektiivsust
198 ravitud patsiendil.
Kombineeritud
Manustamine üks kord
Manustamine iga 2
raviskeemid
nädalas
nädala järel
(n = 198)
(n = 50)
(n = 148)
Irinotekaan
5-FU/FA Irinotekaan 5-FU/FA Irinotekaan
5-FU/FA
+ 5-FU/FA
+ 5-FU/FA
+ 5-FU/FA
Ravivastuse sagedus
40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
[%]
p-väärtus <
0,001
0,045 0,005
Progresseerumiseni
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
kulunud aja mediaan
[kuudes]
p-väärtus <
0,001
Ebaoluline
0,001
Ravivastuse
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
püsimise mediaan
[kuudes]
p-väärtus 0,043
Ravivastuse ja stabi-
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
liseerumise kestuse
mediaan [kuudes]
p-väärtus <
0,001 0,003
Ravi
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
ebaõnnestumiseni
kulunud aja mediaan
[kuudes]
p-väärtus 0,0014 <
0,001
Mediaanne elulemus
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
[kuudes]
p-väärtus 0,028 0,041
* uuringuplaanile vastav populatsioon; 5-FU = 5-fluorouratsiil; FA = foliinhape; = ebaoluline
Üks kord nädalas manustamisel oli irinotekaani ja 5-FU/FA kombinatsiooniga ravitud patsientidel
raske kõhulahtisuse esinemissagedus 44,4 % ning ainult 5-FU/FA-d kasutanud patsientidel 25,6 %.
Irinotekaani ja 5-FU/FA kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli raske neutropeenia (neutrofiilide arv
< 500 rakku/mm³) esinemissagedus 5,8 % ja ainult 5-FU/FA-ga ravitud patsientidel 2,4 %.
Peale selle oli irinotekaani kombineeritud ravi rühmas funktsionaalse seisundi selge halvenemiseni
kulunud aja mediaan oluliselt pikem kui ainult 5-FU/FA-d kasutanud rühmas (p = 0,046).
Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus küsimustiku EORTC QLQ-C30 abil. Irinotekaani
rühmades oli selge halvenemiseni kulunud aeg püsivalt pikem. Üldise tervisliku seisundi/elukvaliteedi
areng oli irinotekaaniga kombineeritud ravi rühmas veidi, kuid mitte oluliselt parem, mis näitas, et
irinotekaani efektiivsuse võib kombineeritud ravis saavutada elukvaliteeti kahjustamata.
Kombineeritud ravi tsetuksimabiga
Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi uuriti kahes kliinilises uuringus. Kombineeritud ravi
said kokku 356 patsienti, kellel oli EGFR-ekspresseeriv metastaatiline kolorektaalvähk ja hiljuti
irinotekaani sisaldanud tsütotoksiline ravi ebaõnnestunud ning funktsionaalne seisund Karnofsky järgi
vähemalt 60 %, kuid kellest enamikul oli funktsionaalne seisund Karnofsky järgi 80%.
EMR 62 202-007: Selles randomiseeritud uuringus võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani
kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).
IMCL CP02-9923: Selles ühe ravirühmaga avatud uuringus uuriti kombineeritud ravi kasutamist
138 patsiendil.
Neist uuringutest efektiivsuse kohta saadud andmed on kokku võetud järgmises tabelis.
Uuring
n
ORR
DCR
PFS (kuudes)
OS (kuudes)
n [%]
95% CI
n [%]
95% CI
Me-
95% CI
Me-
95% CI
diaan
diaan
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62
218 50 17,5,
121
48,6,
4,1 2,8,
4,3 8,6 7,6,
9,6
202-007
(22,9)
29,1
(55,5)
62,2
IMCL
138 21 9,7,
84
52,2,
2,9 2,6,
4,1 8,4 7,2,
CP02-9923
(15,2)
22,3
(60,9)
69,1
10,3
:
Tsetuksimab
EMR 62
111 12 5,7,
36
23,9,
1,5 1,4,
2,0 6,9 5,6,
9,1
202-007
(10,8)
18,1
(32,4)
42,0
CI = usaldusvahemik; DCR = haiguse paranemise määr (täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või vähemalt 6 nädalat
stabiilsena püsinud haigusega patsiendid); ORR = objektiivne ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega
patsiendid); OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus
Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli parem tsetuksimabi monoteraapiast nii objektiivse
ravivastuse määra (ORR), haiguse paranemise määra (DCR) kui ka progresseerumiseta elulemuse
poolest (PFS). Randomiseeritud uuringus ravi mõju üldisele elulemusele ei ilmnenud (riskisuhe 0,91,
p = 0,48).
Kombineeritud ravi bevatsizumabiga
III faasi randomiseeritud topeltpimedas, aktiivset ravi saanud kontrollrühmaga kliinilises uuringus
hinnati bevatsizumabi kasutamist koos irinotekaani/5-FU/FA-ga metastaatilise käär- või
pärasoolekartsinoomi esmavaliku ravimina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamisel
irinotekaani/5-FU/FA kombinatsioonile suurenes üldine elulemus statistiliselt oluliselt. Kliinilist
kasulikkust, mõõdetuna üldise elulemuse järgi, esines kõikides eelnevalt määratletud patsientide
alarühmades, sh vanuse, soo, funktsionaalse seisundi, esmase tuumori asukoha, haaratud elundite arvu
ja metastaatilise haiguse kestuse järgi. Vt ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Uuringust
AVF2107g efektiivsuse kohta saadud andmed on kokku võetud järgmises tabelis.
1. ravirühm
2. ravirühm
irinotekaan/5-FU/FA/platseebo
irinotekaan/5-FU/FA/
bevatsizumaba
Patsientide arv
411
402
Üldine elulemus
Aja mediaan [kuudes] 15,6
20,3
95% usaldusvahemik 14,29...16,99
18,46...24,18
Riskisuhe b 0,660
p-väärtus
0,00004
Progresseerumiseta
elulemus
Aja mediaan [kuudes] 6,2
10,6
Riskisuhe b 0,54
p-väärtus
<
0,0001
Üldine ravivastuse määr
Esinemissagedus [%] 34,8
44,8
95% usaldusvahemik 30,239,6
39,949,8
p-väärtus 0.0036
Ravivastuse kestus
Aja mediaan [kuudes] 7,1
10,4
2575 protsentiil
4,7...11,8 6,7...15,0
[kuudes]
a 5 mg/kg iga 2 nädala järel; b Kontrollrühmaga võrreldes.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotekaani kasutamisel tekkivate suuremate toksilisuste (nt neutropeenia ja kõhulahtisus) intensiivsus
on seotud lähteravimi ja metaboliidi SN-38 kõveraaluse pindalaga. Olulisi korrelatsioone täheldati
hematoloogilise toksilisuse (valgeliblede ja neutrofiilide arvu vähenemine nende madalaimal tasemel)
või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui ka metaboliidi SN-38 kõveralause pindala
väärtuste vahel monoteraapia korral.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
I faasi uuringus 60 patsiendiga, kelle annustamisskeem koosnes 30-minutilisest intravenoossest
infusioonist 100750 mg/m² iga 3 nädala järel, oli irinotekaani eliminatsiooniprofiil kahe- või
kolmefaasiline. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m² ja jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vss) oli
157 l/m². Kolmefaasilise mudeli esimesel faasil oli plasma keskmine poolväärtusaeg 12 minutit, teisel
faasil 2,5 tundi ja viimase faasi poolväärtusaeg 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooni profiil oli
kahefaasiline ning keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg 13,8 tundi. Infusiooni lõpuks olid
soovitusliku annusega 350 mg/m² irinotekaani ja SN-38 keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid
plasmas vastavalt 7,7 µg/ml ja 56 ng/ml ning keskmised kõveraaluse pindala väärtused vastavalt
34 µg·h/ml ja 451 ng·h/ml. SN-38 puhul farmakokineetilised parameetrid üldjuhul suuresti
individuaalselt varieeruvad.
Irinotekaani farmakokineetiline populatsioonianalüüs viidi läbi 148 metastaatilise kolorektaalvähiga
patsiendiga, keda raviti erinevate raviskeemidega ja erinevate annustega II faasi uuringutes.
Kolmekambrilises mudelis hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid sarnased I faasi uuringutes
täheldatutega. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani ja SN-38 tasemed kehas suurenevad
proportsionaalselt irinotekaani manustatud annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelmiste tsüklite
arvust ega manustamisskeemist.
In vitro seondusid irinotekaan ja SN-38 plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65 % ja 95 % ulatuses.
Massi tasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistusega ravimiga on näidanud, et rohkem kui 50 %
irinotekaani intravenoosselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul, sellest 33 % roojaga
põhiliselt sapi kaudu ja 22 % uriiniga.
On kaks metabolismiteed, millest kummagi kaudu metaboliseerub vähemalt 12 % annusest:
Hüdrolüüs karboksüülesteraasi kaudu aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38 elimineerub
põhiliselt glükuronidatsiooni teel ja edasi biliaarse ja renaalse eritumise teel (vähem kui 0,5 %
irinotekaani annusest). SN-38 glükuroniid hüdrolüüsub seejärel tõenäoliselt sooles.
Tsütokroomi P450 3A ensüümidest sõltuv oksüdeerumine, mille tulemusena avaneb piperidiini
väline ring ja moodustuvad APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiini
derivaat) (vt lõik 4.5).
Plasmas sisaldub põhiliselt irinotekaan muutumatul kujul, millele tähtsuselt järgnevad APC, SN-38
glükuroniid ja SN-38. Oluline tsütotoksiline aktiivsus on ainult SN-38-l..
Patsientidel, kelle bilirubineemia on 1,5 kuni 3 korda kõrgem normaalse taseme ülempiirist, väheneb
irinotekaani kliirens ligikaudu 40 % võrra. Neil patsientidel on 200 mg/m² irinotekaani annuse
kasutamisel ravimi kontsentratsioon plasmas võrreldav annuse 350 mg/m² kasutamisega vähihaigetel,
kelle maksa parameetrid on normaalsed.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Irinotekaan ja SN-38 olid in vitro hiina hamstri munasarjade kromosoomide kõrvalekalde testis ja in
vivo hiirte mikrotuumade testis mutageensed. Amesi testis neil siiski mutageenne potentsiaal puudus.
Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on
vähem kui pool inimesele soovitatud annusest), ei esinenud 91 nädala vältel pärast ravi raviga seotud
tuumoreid.
Irinotekaani ühekordse ja kroonilise toksilisuse uuringuid on läbi viidud hiirte, rottide ja koertega.
Põhilised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemis. Koertel esines hilist kõhulahtisust
koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Nende
kõrvaltoimete raskusaste olenes annusest ja oli pöörduv.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
sorbitool (E420)
piimhape
naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks 3,5-ni)
süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud
lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Lahjendatud ravim (infusioonilahus)
Pärast lahjendamist 0,9 % naatriumkloriidi lahuses või 5 % dekstroosi lahuses on keemilist ja
füüsikalist stabiilsust tõestatud toatemperatuuril (ligikaudu 25 °C) kuni 6 tunni jooksul ja tavalistes
valgustustingimustes või 48 tunni jooksul säilitamisel külmkapi temperatuuridel (ligikaudu
2 °C...8 °C).
Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata
kohe, vastutab kasutamiseelse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Tavaliselt ei tohiks lahust
hoida toatemperatuuril kauem kui 6 tundi või temperatuuril 2 °C...8 °C kauem kui 24 tundi, v.a, kui
lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise
eritingimused
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Irinotecan medac 40 mg:
2 ml pruun klaasviaal, mille bromobutüülkummist korgil on inertsest fluoropolümeerist sisekiht.
Pakendis on 1 viaal.
Irinotecan medac 100 mg:
5 ml pruun klaasviaal, mille bromobutüülkummist korgil on inertsest fluoropolümeerist sisekiht.
Pakendis on 1 viaal.
Irinotecan medac 300 mg:
15 ml pruun klaasviaal, mille bromobutüülkummist korgil on inertsest fluoropolümeerist sisekiht.
Pakendis on 1 viaal.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Nagu teisigi antineoplastilisi aineid, tuleb Irinotecan medac"i ette valmistada ja käsitseda
ettevaatlikult.
Nõutav on kasutada prille, maski ja kindaid.
Irinotecan medac infusioonilahuse kontsentraadi või valmis infusioonilahuse kokkupuutumisel nahaga
pesta nahapiirkonda kohe, hoolikalt seebi ja veega. Irinotecan medac infusioonilahuse kontsentraadi
või valmis infusioonilahuse kokkupuutumisel limaskestaga pesta nahapiirkonda kohe veega.
Intravenoosse lahuse valmistamine
Nagu teisigi süstitavaid ravimeid, tuleb Irinotecan medac infusioonilahust valmistada aseptiliselt (vt
lõik 6.3).
Kui viaalis või pärast lahustamist on näha sadet, tuleb ravim hävitada tsütotoksiliste ainete käitlemisel
kehtivate standardse korra kohaselt.
Tõmmata kalibreeritud süstlaga aseptiliselt viaalist välja vajalik kogus Irinotecan medac
infusioonilahuse kontsentraati ja süstida see 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab 0,9 %
naatriumkloriidi lahust või 5 % dekstroosi lahust. Seejärel tuleb infusioonilahus hoolikalt segada, seda
käes keerutades.
Hävitamine
Kõik lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada tsütotoksiliste ainete suhtes
haiglas kohaldatava standardse korra kohaselt.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Saksamaa
8. MÜÜGILOA
NUMBER
629709
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
17.04.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud aprillis 2009.