Hedonin 25 mg + 100 mg - õhukese polümeerikattega tablett (100mg/25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: N05AH04
Toimeaine: kvetiapiin
Tootja: G.L. Pharma GmbH

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hedonin, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hedonin 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 25 mg kvetiapiinile. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 1 mg laktoosmonohüdraati ja 0,07 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 100 mg kvetiapiinile. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 4 mg laktoosmonohüdraati ja 0,21 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 200 mg kvetiapiinile. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 8 mg laktoosmonohüdraati ja 0,42 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 300 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 300 mg kvetiapiinile. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 12 mg laktoosmonohüdraati ja 0,63 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

INN. Quetiapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Hedonin 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Virsikuvärvi, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Hedonin 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon*.

Hedonin 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Hedonin 300 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Valged, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon*.

* Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire

bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood

bipolaarse häirega seotud depressiooni episood

mania või depressiooni episoodide retsidiivide vältimine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiinravile.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Igale näidustusele kehtib erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb tagada, et patsiente teavitatakse nende seisundile vastavast annustamisest.

Täiskasvanud

Skisofreenia ravi

Skisofreenia raviks tuleb Hedonin’i manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevased annused ravi esimeseks neljaks ööpäevaks on järgmised: 50 mg kvetiapiini (1. päev), 100 mg kvetiapiini (2. päev), 200 mg kvetiapiini (3. päev) ja 300 mg kvetiapiini (4. päev). Alates 4. ööpäevast tuleb annus tiitrida tavalise toimiva annuseni 300...450 mg ööpäevas.

Olenevalt ravivastusest ja iga patsiendi individuaalsest taluvusest, võib annust kohandada vahemikus 150...750 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mõõdukate kuni raskete maniaepisoodide ravi

Bipolaarse häirega seotud maniaepisoodide raviks tuleb Hedonin’i manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevased annused ravi esimeseks 4 päevaks on järgmised: 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev), 300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse kohandamine kuni 800 mg ööpäevas 6. päevaks peab toimuma järk-järgult, mitte üle 200 mg ööpäeva kohta.

Olenevalt patsiendi ravivastusest ja iga patsiendi individuaalsest taluvusest, võib annust kohandada vahemikus 200...800 mg ööpäevas. Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400...800 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodi ravi

Hedonin’i tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut. Kogu ööpäevane annus esimese nelja ravipäeva jooksul on 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud täiendavat kasu 600 mg ravirühmas, võrreldes 300 mg ravirühmaga (vt lõik 5.1). 600 mg annus võib olla kasulik üksikutel patsientidel. Annust tohib suurendada üle 300 mg bipolaarse häire ravikogemustega arst. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel võib taluvusprobleemide korral kaaluda annuse vähendamist kuni 200 mg ööpäevas.

Retsidiivide vältimine bipolaarse häire korral

Bipolaarse häirega seotud mania-, segatüüpi või depressiivsete episoodide kordumise vältimiseks tuleb patsientidel, kes on allunud ravile kvetiapiiniga ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300…800 mg ööpäevas jaotatuna kaheks osaks. Oluline on, et säilitusraviks kasutatakse madalaimat efektiivset annust.

Eakad

Sarnaselt teiste antipsühhootiliste ravimitega, tuleb Hedonin’i kasutada eakatel patsientidel ettevaatusega, eriti ravi alustamisel. Olenevalt individuaalse patsiendi kliinilisest ravivastusest ja taluvusest, võib vajalikuks osutuda annuse aeglasem tiitrimine ja väiksem terapeutiline annus kui noortel patsientidel. Eakatel patsientidel oli kvetiapiini keskmine vereplasmakliirens 30%...50 % aeglasem kui noorematel.

Efektiivsust ja ohutust bipolaarse häirega kaasneva depressiooniepisoodi ravis ei ole hinnatud patsientidel vanuses üle 65 aasta.

Lapsed

Hedonin’i ei soovitata lastele ja noorukitele vanuses kuni 18 aastat, sest puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Olemasolevad andmed platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, mistõttu tuleb Hedonin’i kasutada ettevaatusega teadaoleva maksakahjustusega patsientidel, eriti ravi algfaasis. Maksakahjustusega patsiendid peavad ravi alustama annusega 25 mg ööpäevas. Olenevalt individuaalse patsiendi kliinilisest ravivastusest ja taluvusest, tuleb ööpäevast annust astmeliselt suurendada 25...50 mg kaupa kuni toimiva annuseni.

Manustamisviis

Suukaudne.

Hedonin’i võib manustada koos söögiga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nt HIV proteaasi inhibiitorite, asoolrühma antimükootiliste ravimite, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni, samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kvetiapiinil on mitmeid näidustusi, mistõttu peab arvestama ohutusprofiiliga vastavalt individuaalse patsiendi diagnoosile ja manustatavale annusele.

Lapsed

Hedonini ei soovitata lastele ja noorukitele vanuses kuni 18 aastat, sest puuduvad andmed, mis toetaksid kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusprofiilile (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini seerumi taseme tõus, oksendamine, riniit ja minestamine) või avaldusid erineval moel lastel ja noorukitel (ekstrapüramidaalsümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates uuringutes täiskasvanutega ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on täheldatud ka muutusi kilpnäärmetalitluse laboratoorsetes näitajates.

Lisaks ei ole uuritud kvetiapiini ohutust ning mõju kasvule ja küpsemisele pikaajalisel kasutamisel, üle 26 nädala. Andmed pikaajalise mõju kohta kognitiivsele ja käitumuslikult arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni ravi platseebokontrolliga uuringutes lastel ja noorukitel oli kvetiapiin seotud ekstrapüramidaalsümptomite suurema tekkesagedusega kui platseebo (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Bipolaarse häirega seotud depressiooni korral on suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) tekkeoht suurenenud. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Paranemine võib saabuda hiljem kui esimestel ravinädalatel, mistõttu tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldise kliinilise kogemuse põhjal võib suitsiidirisk tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks peavad arstid arvestama võimalike suitsiidijuhtude riskiga ravi järsul katkestamisel kvetiapiiniga, tulenevalt ravitava haiguse teadaolevatest riskiteguritest.

Ka teised kvetiapiiniga ravitavad psühhiaatrilised haigused võivad olla seotud suitsiidijuhtude kõrgenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressiooniepisoodidega. Seetõttu tuleb teiste psühhiaatriliste haigustega patsientide ravimisel rakendada samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniepisoodiga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumeid või kellel enne ravi alustamist esineb olulisel määral suitsiidimõtteid, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõtete tekkeks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid tuleb ravi jooksul hoolikalt jälgida. Psühhiaatrilise häirega täiskasvanud patsientidel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et antidepressantidega on suitsidaalse käitumise risk suurem kui platseeboga patsientidel vanuses kuni 25 aastat.

Medikamentoosselt ravitavaid patsiente, ennekõike kõrge riskiga patsiente, peab hoolikalt jälgima, eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida patsienti mistahes kliinilise halvenemise, suitsidaalse käitumise või mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes, pöördudes otsekohe abi saamiseks arsti poole, kui need sümptomid tekivad.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes depressiooniepisoodiga, bipolaarset häiret põdevatel patsientidel täheldati suitsiidiga seotud juhtude suurenenud riski kvetiapiiniga ravitavatel noortel täiskasvanud patsientidel (vanuses kuni 25 aastat) võrreldes platseeborühmaga (vastavalt 3,0% ja 0%).

Metaboolsed ohutegurid

Arvestades kliinilistes uuringutes täheldatud ainevahetuse halvenemise riski, k.a kehakaalu, vereglükoosi (vt hüperglükeemia) ja lipiidide muutusi peab ravi alustamisel hindama patsiendi ainevahetuse näitajaid ning ravi käigus neid regulaarselt kontrollima. Ainevahetuse näitajate halvenemist peab asjakohaselt kliiniliselt käsitlema (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega depressiivsete episoodidega täiskasvanud patsientidel seostati kvetiapiini ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega, võrreldes platseeboga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Kõige tõenäolisemalt ilmneb see esimestel ravinädalatel. Patsientidel, kes kogevad neid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Tardiivse düskineesia nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi katkestamist. Pärast ravi katkestamist võivad tardiivse düskineesia sümptomid halveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja peapööritustunne

Ravi kvetiapiiniga on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis unisus tavaliselt esimesel

3 ravipäeval ning oli tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega. Tugevat unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni haigussümptomid kaovad ning võib mõelda ravi katkestamisele.

Ortostaatiline hüpotensioon

Ravi kvetiapiiniga on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud peapööritustundega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt algannuse tiitrimisperioodil. See võib suurendada olmeõnnetuste (kukkumised) esinemissagedust, eeskätt eakate vanuserühmas. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik, kuni nad teavad ravimi võimalikke toimeid.

Hedonin’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolev südame-veresoonkonna haigus, ajuveresoonkonna haigus või muu seisund, mis soodustab vererõhu langust. Südame- veresoonkonna haigusega patsientidel, kellel tekib ortostaatiline hüpotensioon, tuleb kaaluda ravimi annuse vähendamist või järk-järgulist tiitrimist.

Uneapnoe sündroom

Kvetiapiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Ravides kvetiapiiniga patsiente, kes saavad kaasuvat ravi kesknärvisüsteemi pärssivate ravimitega ning kellel on anamneesis uneapnoe või kellel on uneapnoe ohutegurid, nt ülekaalulisus/rasvumine või meessugu, peab olema ettevaatlik.

Krambid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krampide esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel. Puuduvad andmed krampide esinemissageduse kohta krambihäire anamneesiga patsientidel. Nagu ka teiste antipsühhootiliste preparaatidega, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse patsiente, kel on anamneesis krambid (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilise raviga, k.a kvetiapiiniga, on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliinilised ilmingud on muuhulgas hüpertermia, vaimse seisundi häired, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on teatatud raskest neutropeeniast (neutrofiilide arv <0,5 x 10/l). Enamik raske neutropeenia juhtudest tekkis esimestel kuudel pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgselt on mõned juhud lõppenud surmaga. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja varasem ravimitest tingitud neutropeenia. Mõned juhud tekkisid siiski eelnevate ohuteguriteta patsientidel. Patsientidel, kelle neutrofiilide arv on <1,0 x 10/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide arvu (kuni see tõuseb >1,5 x 10/l; vt lõik 5.1).

Infektsiooni või palavikuga patsientidel peab arvestama neutropeenia võimalusega, eriti ilmsete soodustavate tegurite puudumisel, ning seda asjakohaselt kliiniliselt käsitlema.

Patsientidele peab soovitama, et nad teataksid viivitamatult agranulotsütoosi või infektsiooni võimalikest nähtudest ja sümptomitest (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) ükskõik millal ravi ajal Hedonin’iga. Sellistel patsientidel tuleb kohe määrata leukotsüütide arv ja neutrofiilide absoluutarv, eriti ohutegurite puudumisel.

Antikoliinergilised (muskariinsed) toimed

Kvetiapiini aktiivne metaboliit, norkvetiapiin, on keskmise või tugeva afiinsusega mitmete muskariinretseptorite alatüüpide suhtes. See soodustab antikoliinergilisest toimest tingitud kõrvaltoimete teket, kui kvetiapiini manustatakse soovitatud annuses, kaasuva ravi korral antikoliinergilise toimega ravimitega ning üleannustamise korral. Ravides kvetiapiiniga patsiente, kes saavad kaasuvat ravi antikoliinerigilise (muskariinse) toimega ravimitega, peab olema ettevaatlik.

Peab olema ettevaatlik, ravides kvetiapiiniga patsiente, kellel on või on olnud uriinipeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme suurenemine, sooleobstruktsioon või sarnased seisundid, silmasisese rõhu tõus või kitsa nurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed

Vt ka lõik 4.5.

Samaaegne ravi kvetiapiini ja maksaensüümide tugevatoimeliste indutseerijate, nt karbamasepiini või fenütoiiniga, vähendab oluliselt kvetiapiini kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib mõjutada kvetiapiini efektiivsust.

Maksaensüüme indutseerivate ravimitega ravitavatel patsientidel võib alustada ravi kvetiapiiniga ainult juhul, kui ravist kvetiapiiiniga saadav kasu ületab maksaensüümide indutseerija ärajätmisest tulenevat riski. On oluline, et kõik indutseerija suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning see asendatakse vajadusel mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiiniga ravitud patsientidel on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatavale antipsühhootilise ravi juhisele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja (või) suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, millega mõnikord kaasnes ketoatsidoos või kooma, k.a üksikud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Mõnel juhul on teatatud eelnevast kehakaalu tõusust, mis võib olla soodustav tegur. Soovitatav on asjakohane kliiniline monitooring vastavalt kasutatavale antipsühhootilise ravi juhisele. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega või suhkurtõve riskiteguritega patsiente peab regulaarselt kontrollima glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on täheldatud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi peab asjakohaselt kliiniliselt käsitlema.

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasnenud kvetiapiini kasutamisega QT-intervalli püsivat, absoluutset pikenemist. Turuletulekujärgselt on teatatud QT-intervalli pikenemisest kvetiapiiniga terapeutilise annuse (vt lõik 4.8) ja üleannuse (vt lõik 4.9) korral. Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega tuleb olla ettevaatlik, määrates kvetiapiini südame-veresoonkonna haigusega või QT-intervalli pikenemise perekondliku anamneesiga patsientidele. Samuti peab olema ettevaatlik, määrates ravi kvetiapiiniga samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eriti eakatele, pikenenud QT- intervalli kaasasündinud sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud kardiomüopaatist ja müokardiidist, kuigi põhjuslikku seost kvetiapiiniga ei ole leitud. Kardiomüopaatia või müokardiidi kahtlusega patsientidel tuleb hinnata ravi vajadust kvetiapiiniga.

Ravi katkestamine

Pärast ravi järsku katkestamist kvetiapiiniga on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, peapööritustunne ja ärrituvus. Soovitatav on ravi katkestada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosidega eakad patsiendid

Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhooside raviks.

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes on täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvalnähtude riski ligikaudu 3-kordset tõusu atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitavatel dementsetel patsientidel. Riski suurenemise tekkemehhanism ei ole teada. Riski suurenemist ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade puhul. Insuldi riskifaktoritega patsientide ravimisel kvetiapiiniga peab olema ettevaatlik.

Metaanalüüs näitas, et dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide surma tõenäosus on atüüpiliste antipsühhootikumidega suurem kui platseeboga. Kvetiapiini kahes 10-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli samas patsiendipopulatsioonis (n=710; keskmine vanus 83 aastat, vahemik: 56...99 aastat) kvetiapiiniga ravitud patsientide suremus 5,5% ning platseeborühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis. Olemasolevad andmed ei kinnita põhjuslikku seost kvetiapiini ja eakate dementsete patsientide surma vahel.

Düsfaagia

Kvetiapiiniga seoses on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientide ravimisel kvetiapiiniga peab olema ettevaatlik.

Kõhukinnisus ja soolesulgus

Kõhukinnisus on soolesulguse ohutegur. Kvetiapiiniga seoses on teatatud kõhukinnisusest ja soolesulgusest (vt lõik 4.8). See hõlmab surmaga lõppenud juhte soolesulguse kõrgenenud riskiga patsientidel, k.a. need, kes said kaasuvat mitmikravi, mis vähendab soolemotoorikat, ja (või) kes ei teavitanud arsti kõhukinnisuse sümptomitest. Soolesulguse ja iileusega patsiendid vajavad erakorralist ravi ja hoolikat jälgimist.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimitega seoses on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Antipsühhootilist ravi saavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskifaktorid, mistõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal kvetiapiiniga võimalikud riskifaktorid identifitseerida ning rakendada ennetavaid meetmeid.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud pankreatiiti. Ehkki turuletulekujärgsetel juhtudel ei olnud alati kaasuvaid riskitegureid, oli paljudel patisentidel siiski tegureid, mis teadaolevalt on seotud pankreatiidi tekkega, nt triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave

Andmed kvetiapiini kasutamise kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga ägedate mõõdukate kuni raskete maniaepisoodide ravis on piiratud; kombinatsioonravi oli siiski hästi talutav (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Andmed näitasid aditiivset toimet 3. nädalal.

Väärkasutus ja kuritarvitamine

On teatatud väärkasutuse ja kuritarvitamise juhtudest. Määrates kvetiapiini patsientidele, kellel on anamneesis alkoholism või ravimite kuritarvitamine, peab olema ettevaatlik.

Laktoos

Hedonin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Letsitiin

Sojast pärinev letsitiin võib sisaldada sojavalku. Seetõttu võivad soja suhtes ülitundlikud patsiendid olla allergilised letsitiini (soja) suhtes.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tulenevalt kvetiapiini esmasest toimest kesknärvisüsteemile, peab kvetiapiini samaaegsel kasutamisel teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga olema ettevaatlik.

Ravides patsiente, kes saavad kaasuvat ravi antikoliinergilise (muskariinse) toimega ravimitega, peab olema ettevaatlik.

Tsütokroom P450 (CYP) alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb kvetiapiini metabolismis. Koostoimeuuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitori, ketokonasooliga, kvetiapiini kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemist 5...8 korda. Seetõttu on kvetiapiini ja CYP3A4 inhibiitorite koosmanustamine vastunäidustatud. Samuti ei soovitata ravi ajal kvetiapiiniga juua greipfruudi mahla.

Korduvmanustamise uuringus kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks, manustamisel enne ravi ja ravi ajal karbamasepiiniga (teadaolev maksaensüümide indutseerija), suurendas koosmanustamine karbamasepiiniga oluliselt kvetiapiini kliirensit. See põhjustas (AUC muutuse põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse saadavuse langust keskmiselt 13%, võrreldes kvetiapiini manustamisega üksikravimina, kusjuures üksikutel patsientidel oli mõju suurem. Selle koostoime tagajärjel võib kontsentratsioon vereplasmas langeda, mis võib mõjutada kvetiapiini efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemist ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivate ravimitega ravitavatel patsientidel võib alustada ravi kvetiapiiniga ainult juhul, kui ravist kvetiapiiiniga saadav kasu ületab maksaensüümide indutseerija ärajätmisest tulenevat riski. On oluline, et kõik indutseerija suhtes tehtavad muutused toimuvad järk-järgult ning see asendatakse vajadusel mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat; vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt koosmanustamisel antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP 2D6 inhibiitor) või fluoksetiiniga (teadaolev CYP 3A4 ja CYP 2D6 inhibiitor).

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt samaaegsel manustamisel antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused tsimetidiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

Liitiumi farmakokineetika kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooni platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooniga ägeda maniaga täiskasvanud patsientidel, täheldati ekstrapüramidaalsümptomeid (eriti treemorit), unisust ja kehakaalu tõusu liitiumi ja kvetiapiini kombinatsioonravi rühmas sagedamini kui platseebo ja kvetiapiini rühmas (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini samaaegne manustamine ei muutnud farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Valproaadi, kvetiapiini või mõlemaga ravitud laste ja noorukite retrospektiivses uuringus oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus kombinatsioonravi rühmas suurem kui monoravi rühmades.

Ametlikke koostoimeuuringuid enimkasutatavate südame-veresoonkonna ravimitega ei ole läbi viidud.

Samaaegsel ravil kvetiapiini ja elektrolüütide tasakaalu mõjutavate või QT-intervalli pikendavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik.

Kvetiapiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud metadooni ja tritsükliliste antidepressantide immunoloogiliste uuringute valepositiivsetest tulemustest. Immunoloogilise sõeluuringu küsitavat tulemust on soovitatav kontrollida sobiva kromatograafilise uuringuga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esimene trimester

Rasedusaegse kokkupuute kohta avaldatud mõõdukad andmed (st 300 kuni 1000 raseda andmed), sh üksikjuhud ja mõned jälgimisuuringud, näitavad, et kvetiapiin ei suurenda väärarengute tekkeohtu. Kõigi käesolevate andmete põhjal ei saa siiski lõplikke järeldusi teha. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib raseduse ajal kvetiapiini kasutada ainult pärast kasu/riski suhte kaalumist.

Kolmas trimester

Kui raseduse kolmanda trimestri ajal on kasutatud antipsühhootikume (k.a kvetiapiin), on vastsündinutel risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalsümptomite ja (või) ärajätusümptomite tekkeks, mis võivad sünnijärgselt erineda raskusastme ja kestuse poolest. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, hingamisraskusest või toitmishäirest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Kirjanduses avaldatud teadetel põhinevad väga vähesed andmed kvetiapiini eritumise kohta rinnapiima on vastuolulised. Veenvate andmete puudumise tõttu peab otsustama, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Hedonin’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Kvetiapiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidel on täheldatud prolaktiinitaseme tõusuga seotud mõjusid, kuid sellel ei ole otsest tähendust inimesele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Tulenevalt kvetiapiini esmasest toimest kesknärvisüsteemile võib halveneda valvsust nõudvate tegevuste sooritamise võime. Seetõttu tuleb teavitada patsiente, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kuni ei ole teada nende individuaalne tundlikkus kvetiapiinile.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (≥10%) teatatud kvetiapiini kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätusümptomid, triglütseriidide taseme tõus seerumis, üldkolesterooli (peamiselt LDL-kolesterool) taseme tõus, HDL-kolesterooli taseme langus, kehakaalu tõus, hemoglobiini taseme langus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Alljärgnevalt on loetletud kvetiapiiniga seotud kõrvaltoimed Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS III töögrupp; 1995) soovitatud kujul.

Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissageduste määratlusi:

Väga sage:

(≥1/10)

Sage:

(≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt:

(≥1/1 000 kuni <1/100)

Harv:

(≥1/10 000 kuni <1/1 000)

Väga harv:

(<1/10 000)

Teadmata:

(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: hemoglobiini vähenemineAeg-ajalt:Sage:

  1. Sage: leukopeenia1,28, neutrofiilide arvu vähenemine, eosinofiilide arvu suurenemine27 Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine
  2. Harv: agranulotsütoos26 Teadmata: neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkus (sh allergilised nahareaktsioonid)

Väga harv: anafülaktiline reaktsioon

Endokriinsüsteemi häired

  1. Sage: hüperprolaktineemia, üld T4 langus, vaba T4 langus, üld T3 langus, TSH tõus24 Aeg-ajalt: vaba T3 langus, hüpotüreoos

Väga harv: antidiureetilise hormooni liig- või vaegsekretsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

  1. Väga sage: triglütseriidide taseme tõus seerumis10, 30, üldkolesterooli tõus (peamiselt LDL-kolesterool)11, 30, HDL-kolesterooli langus17, 30, kehakaalu tõus8, 30

Sage: söögiisu suurenemine, vere glükoositaseme tõus kuni hüperglükeemiani6, 30 Aeg-ajalt: hüponatreemia, diabeet1, 5

Harv: metaboolne sündroom

Väga harv: olemasoleva diabeedi süvenemine

Psühhiaatrilised häired:

  1. Sage: ebatavalised unenäod ja hirmuunenäod, suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine20 Harv: somnambulism ja seonduvad reaktsioonid, nagu unes rääkimine ja unega seotud

söömishäire

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peapööritustunne4, 16, unisus2, 16, peavalu, ekstrapüramidaalsümptomid1, 21 Sage: düsartria

Aeg-ajalt: krambid, rahutute jalgade sündroom, tardiivne düskineesia1,5, minestamine4,16

Silma kahjustused

Sage: hägune nägemine

Südame häired

Sage: tahhükardia, palpitatsioonid

Aeg-ajalt: bradükardia, QT-intervalli pikenemine1, 12, 18

Vaskulaarsed häired

Sage: ortostaatiline hüpotensioon4,16

Harv: venoosne trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired düspnoe

riniit

Seedetrakti häired

Väga sage:

suukuivus

Sage:

kõhukinnisus, düspepsia, oksendamine

Aeg-ajalt:

düsfaagia

Harv:

pankreatiit, sooleobstruktsioon, iileus

Maksa ja sapiteede häired

  1. Sage: alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus seerumis, gamma-GT taseme tõus3 Aeg-ajalt: aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse tõus seerumis3

Harv: ikterus, hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv:

angioödeem, Stevensi-Johnsoni sündroom

Teadmata:

epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga harv: rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: kusepeetus

Rasedus,sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Teadmata: ravimi ärajätusündroom vastsündinul

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: sugulise talitluse häire

Harv: priapism, galaktorröa, rinnanäärmete turse, menstruaaltsükli häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: ärajätu (katkestamis-)nähud1, 9

Sage: kergekujuline asteenia, perifeersed tursed, ärrituvus, püreksia Harv: maliigne neuroleptiline sündroom, hüpotermia

Uuringud

Harv: kreatiniinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub kvetiapiini manustamise jätkudes.

(3)Mõnel kvetiapiiniga ravitud patsiendil on täheldatud asümptomaatilist transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT aktiivsuse tõusu seerumis (normväärtusest kuni rohkem kui 3 korda üle normvahemiku ülapiiri ükskõik millal). Ravi jätkumisel kvetiapiiniga need tõusud tavaliselt mööduvad.

(4)Sarnaselt teiste alfa1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumidega, võib kvetiapiiniga kaasneda peapööritustunde, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel.

(6)Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus üle 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) tühja kõhu korral või üle 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) eelnevalt söönud patsiendil.

(7)Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(8)Kehakaalu tõus ≥7% algväärtusest. Täiskasvanutel tavaliselt esimestel ravinädalatel.

(9)Ägeda faasi monoravi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamise sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, peapööritustunne ja ärrituvus. Nende reaktsioonide sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(10)Triglütseriidid ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l), ≥18-aastased patsiendid, või ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l), <18-aastased patsiendid, vähemalt ühel korral.

(11)Kolesterool ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l), ≥18-aastased patsiendid, või ≥200 mg/dl

(≥5,172 mmol/l), <18-aastased patsiendid, vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)Vt järgnev tekst.

(13)Trombotsüütide arv ≤100 x 10/l vähemalt ühel korral.

(14)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste põhjal ei ole kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus veres seotud maliigse neuroleptilise sündroomiga.

(15)Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pmol/l) meestel; >30 mikrogrammi/l (>1304,34 pmol/l) naistel ükskõik mis ajal.

(16)Võib põhjustada kukkumisi.

(17)HDL-kolesterool: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel või <50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel ükskõik mis ajal.

(18)Patsientide osakaal, kellel QTc muutus vähemalt ≥30 msek võrra väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes olid keskmine muutus ja kliiniliselt olulise nihkega patsientide osakaal kvetiapiini ja platseeborühmades sarnased.

(19)Vähemalt ühel juhul muutus >132 mmol/l kuni <132 mmol/l.

(20)Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest on teatatud ravi ajal kvetiapiiniga või vahetult pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(21)Vt lõik 5.1.

(22)Hemoglobiinisisalduse langus ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel tekkis vähemalt ühel korral 11% kvetiapiiniga ravitud patsientidest kõikides uuringutes, k.a avatud jätku-uuringutes. Nende patsientide keskmine maksimaalne hemoglobiinitaseme langus ükskõik mis ajal oli -1,50 g/dl.

(23)Need teated olid sageli seotud tahhükardia, peapööritustunde, ortostaatilise hüpotensiooni ja (või) kaasuva südame või hingamisteede haigusega.

(24)Põhineb ravieelse normväärtuse muutumisel kuni potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni ükskõik millal ravi ajal kõikides uuringutes. Üld T4, vaba T4, üld T3 ja vaba T3 muutuse määratlus on <0,8 x LLN (pmol/l) ja TSH puhul on > 5 mIU/l ükskõik mis ajal.

(25)Tuginedes oksendamise sageduse tõusule eakatel patsientidel (≥65-aastased).

(26)Põhineb neutrofiilide arvu muutusel ravieelsest väärtusest ≥1,5 x 10/l kuni <0,5 x 10/l ükskõik millal ravi ajal ning raske neutropeenia (<0,5 x 10/l) ja infektsiooniga patsientidel kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

(27)Põhineb ravieelse normväärtuse muutumisel kuni potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni ükskõik millal ravi ajal kõikides uuringutes. Eosinofiilide arvu muutuse määratlus on

>1 x 109 rakku/l ükskõik mis ajal.

(28)Põhineb ravieelse normväärtuse muutumisel kuni potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni ükskõik millal ravi ajal kõikides uuringutes. Leukotsüütide arvu muutuse määratlus on

≤3 x 109 rakku/l ükskõik mis ajal.

(29)Põhineb metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teatistel kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes.

(30)Mõningatel patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse teguri (kehakaalu, vereglükoosi ja lipiidisisalduse) halvenemist (vt lõik 4.4).

(31)Vt lõik 4.6.

(32)Võib tekkida ravi alustamisel või vahetult pärast seda ning kaasneda võivad hüpotensioon ja (või) minestamine. Esinemissageduse aluseks on kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ja sellega seotud juhud kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning pöörduvate tippude tahhükardiast (Torsade de Pointes). Seda peetakse neuroleptikumide klassitoimeks.

Lapsed

Täiskasvanutel ilmnenud ülalkirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, mis tekivad sagedamini lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat) kui täiskasvanutel või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Kõrvaltoimete sageduskategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (>1/10000, <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage:

prolaktiini taseme tõus.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

söögiisu suurenemine.

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

ekstrapüramidaalsümptomid3, 4.

Sage:

minestamine.

Vaskulaarsed häired

Väga sage:

vererõhu tõus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: riniit.

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: ärrituvus.

(1)Prolaktiini tase (<18-aastased patsiendid): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) noormeestel; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) tütarlastel ükskõik mis ajal. Prolaktiini taseme tõus >100 µg/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)Kahes laste ja noorukite lühiajalises (3...6 nädalat) platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele) või tõus >20 mmHg (süstoolne) või >10 mmHg (diastoolne) ükskõik mis ajal

(3)Märkus: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite ärrituvust võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

(4)Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise nähtude ja sümptomitena on üldiselt teatatud neist, mis tulenevad toimeaine teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisest, nt unisus, sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikoliinergilised toimed.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krampe, epileptilist staatust, rabdomüolüüsi, hingamise pärssimist, uriinipeetust, segasust, deliiriumi ja (või) agiteeritust, koomat ja surma.

Südame-veresoonkonna kaasuva raske haigusega patsientidel võib üleannustamisega seotud toimete tekkeoht olla suurem (vt lõik 4.4).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raskekujulise mürgistuse korral peab arvestama mitme ravimi koostoime võimalusega ning sel juhul soovitatakse intensiivravi, k.a patsiendi hingamisteede avatuna hoidmine, piisava hapnikuga varustamise ja ventilatsiooni tagamine ning südame- veresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Kirjanduse andmetel võib deliiriumis ja agiteeritud patsiente, kellel on väljendunud antikoliinergiline sündroom, ravida 1...2 mg füsostigmiiniga (EKG pideva jälgimise tingimustes). See ei ole soovitatav standardravi füsostigmiini negatiivse toime tõttu südamejuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui EKG-s ei ole kõrvalekaldeid. Ärge kasutage füsostigmiini rütmihäirete, mis tahes raskusastmega südameblokaadi või QRS-kompleksi laienemise korral.

Imendumise ärahoidmist üleannustamise korral ei ole uuritud, kuid raske mürgistuse korral võib olla näidustatud maoloputus, kui seda on võimalik teostada ühe tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamise korral tekkivat refraktoorset hüpotensiooni tuleb ravida vastavate meetmetega, nagu intravenoosne vedelike ja (või) sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tuleb vältida epinefriini ja dopamiini kasutamist, sest beetastimuleeriv toime võib süvendada kvetiapiini alfablokeeriva toime poolt esile kutsutud hüpotensiooni.

Patsient peab kuni paranemiseni olema hoolika jälgimise ja järelevalve all.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid; ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism

Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine.

Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit vereplasmas, norkvetiapiin, toimivad mitme erineva neuromediaatori retseptoritele. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed serotoniini- (5HT) ja dopamiini D- ja -retseptoriteD suhtes ajus. See kombineeritud retseptoriantagonism, mis on selektiivsem serotoniini -5-HT kui dopamiini -retseptoriteD suhtes, on tõenäoliselt kvetiapiini kliinilise antipsühhootilise toime ja väheste ekstrapüramidaalsümptomite aluseks, võrreldes tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil ei ole märgatavat afiinsust bensodiasepiiniretseptorite suhtes, kuid on kõrge afiinsus histamiinergiliste ja adrenergiliste alfa1- retseptorite suhtes ning mõõdukas afiinsus adrenergiliste alfa2-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on vähene või puuduv afiinsus muskariinretseptorite suhtes, kuid norkvetiapiinil on mõõdukas kuni kõrge afiinsus mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib olla antikoliinergiliste (muskariinsete) toimete põhjuseks. Norkvetiapiin pärsib norepinefriini transporterit ja on 5HT1A osaline agonist, mis võib aidata kaasa Hedonin’i terapeutilisele efektiivsusele antidepressandina.

Farmakodünaamilised toimed

Kvetiapiin toimib antipsühhootilise aktiivsuse katsetes, nt tingitud vältimisreaktsiooni puhul. See pärsib ka dopamiiniretseptorite agonistide toimet, mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt, ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on -retseptoriD blokaadi neurokeemiline näitaja.

Ekstrapüramidaalsümptomite tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal erineb kvetiapiin tüüpilistest antipsühhootikumidest ja selle toimeprofiil on atüüpiline. Kroonilisel manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini -retseptoriteD ülitundlikkust. Dopamiini -retseptoreidD efektiivselt blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Kroonilisel manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Kvetiapiin põhjustab minimaalset düstooniat haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel nii akuutsel kui kroonilisel manustamisel (vt lõik 4.8).

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Kolmes platseebokontrolliga uuringus, kus skisofreeniapatsiente raviti kvetiapiini erinevate annustega, ei täheldatud erinevusi ekstrapüramidaalsümptomite tekkes või antikoliinergiliste ravimite samaaegses kasutamises kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel. Platseebokontrolliga uuring, milles hinnati ravi kvetiapiiniga fikseeritud annuses vahemikus 75…750 mg ööpäevas, ei tõendanud ekstrapüramidaalsümptomite või kaasuva antikoliinergilise ravi sagenemist. Kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi pikaajaline efektiivsus skisofreeniaretsidiivide ärahoidmisel ei ole tõestatud pimemeetodil kliiniliste uuringutega. Avatud uuringutes püsis algse ravivastusega skisofreeniapatsientide kliiniline paranemine jätkuravi ajal kvetiapiiniga, mis viitab pikaajalisele efektiivsusele.

Bipolaarne häire

Neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles hinnati kvetiapiini annuseid kuni 800 mg ööpäevas mõõdukate kuni raskete maniaepisoodide ravis, kahes monoravimina ja kahes kombineeritult liitiumi või naatriumvalproaadiga, ei täheldatud erinevusi ekstrapüramidaalsümptomite tekkes või antikoliinergiliste ravimite samaaegses kasutamises kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel.

Mõõdukate kuni raskete maniaepisoodide ravis on kaks monoteraapia uuringut tõendanud kvetiapiini suuremat efektiivsust platseeboga võrreldes maniasümptomite vähendamisel 3. ja 12. nädalal. Puuduvad pikaajaliste uuringute andmed, mis tõestaksid kvetiapiini efektiivsust järgnevate mania- või depressiooniepisoodide ärahoidmisel. Andmed mõõdukate kuni raskete maniaepisoodide kombinatsioonravi kohta kvetiapiini ja divalproeksi või liitiumiga on piiratud, kuid kombinatsioonravi oli siiski hästi talutav. Andmed näitasid aditiivset toimet 3. nädalal. Teine uuring ei tõendanud aditiivset toimet 6. nädalal.

Ravivastusega patsientidel oli kvetiapiini mediaanne annus viimasel ravinädalal ligikaudu 600 mg ööpäevas ja ligikaudu 85% ravivastuse saanutest oli ööpäevane annus vahemikus 400…800 mg.

Neljas 8-nädalases kliinilises uuringus I või II tüüpi bipolaarse häirega mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientidega oli toimeainet kiiresti vabastav kvetiapiin annuses 300 mg ja 600 mg oluliselt parem kui platseebo kõigi oluliste tulemusnäitajate osas: MADRS tulemuse keskmine paranemine ning ravivastus, mis oli määratletud kui MADRS punktisumma paranemine vähemalt 50% ravieelsega võrreldes. Toime ulatus ei erinenud 300 mg ning 600 mg annusega ravitud patsientide vahel.

Neist kahe uuringu jätkufaasis ilmnes, et kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga annuses 300 mg või 600 mg ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli platseeboraviga võrreldes efektiivne depressioonisümptomite, kuid mitte maniasümptomite osas.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus hinnati kvetiapiini koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega mania, depressiooni või segatüüpi meeleoluga patsientidel, pikendas kvetiapiin aega järgmise mistahes meeleoluintsidendi (depressioon, segatüüpi või mania episood) retsidiivini paremini kui ükski meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooni võrdluses platseebo ja kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel patsientidel, oli erinevus keskmises YMRS skaala (ingl Young Mania Rating Scale) tulemuse paranemises 2,8 punkti parem täiendavat liitiumi saavas rühmas; protsentuaalne erinevus ravile vastanute (50% paranemine algtasemest YMRS skaalal) vahel oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas võrreldes 68% kontrollrühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mis tahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli vastavalt 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek ravile liitiumiga ei olnud seotud meeleoluhäire retsidiivi tekkeni kulunud aja pikenemisega, võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi kvetiapiiniga.

Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on tõhus skisofreenia ja mania ravis, manustatuna kaks korda ööpäevas, vaatamata kvetiapiini ligikaudu 7 tunnisele farmakokineetilisele poolväärtusajale. Seda on hiljem kinnitanud andmed positronemissioontomograafia (PET) uuringust, mis näitasid, et kvetiapiini seonduvus 5HT2 ja D2 retseptoritega säilub kuni 12 tundi. Üle 800 mg ööpäevas annuste ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud.

Kliiniline ohutus

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes skisofreenia või bipolaarse mania diagnoosiga patsientidel oli ekstrpüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes raske depressiooni või bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsientidel täheldati ekstrapüramidaalsümptomite sagenemist. Lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsientidel leiti, et ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus oli 8,9% kvetiapiini rühmas ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrolliga monoravi kliinilistes uuringutes depressiooni diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus 5,4% kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi rühmas ja 3,2% kontrollrühmas. Lühiajalises platseebokontrolliga monoravi uuringus eakatel depressiooni diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus 9,0% kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui MDD korral ei olnud üksikute kõrvaltoimete sagedus, nt akatiisia, ekstrapüramidaalhäire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasjäikus) enam kui 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes fikseeritud annustega (50…800 mg/ööpäevas) tõusis kvetiapiinravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuste korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥7% kehakaalust oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooni võrdluses platseebo ja kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, ilmnes, et kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi ja liitiumi kombinatsiooni kasutamisel tekkis rohkem kõrvaltoimeid (63%, võrreldes 48% kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi ja platseebo korral). Ohutusalased tulemused näitasid ekstrapüramidaalsümptomite suuremat sagedust: 16,8% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 6,6% kontrollrühmas, millest enamuse moodustasid treemori juhud, vastavalt 15,6% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 4,9% kontrollrühmas. Unisuse sagedus oli kõrgem kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi ja liitiumi rühmas (12,7%), võrreldes kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormi ja platseeborühmaga (5,5%). Lisaks ilmnes, et täiendavat liitiumi saavas rühmas oli rohkem kehakaalu tõusuga (≥7%) patsiente (8,0%) kui kontrollrühmas (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivi ennetuse uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning sellle järgnes randomiseeritud ravita periood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini või platseeborühma. Kvetiapiinirühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus 100 patsiendi aasta kohta ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse kvetiapiini- ning platseeborühma vahel.

Kõikides lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 10/l 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli vähemalt 1,5 x 10/l, võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saanud patsientidel täheldati sama sagedusega (0,2%) nihet vahemikku 0,5 kuni 1,0 x 10/l kui kontrollrühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud rühmadega, võrdlusravimiga) toimus kvetiapiinravi saanud patsientidel, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥1,5 x 10/l, vähemalt üks kord neutrofiilide väärtuse nihe alla 1,5 x 10/l 2,9% patsientidest; alla 0,5 x 10/l 0,21% patsientidest.

Kvetiapiinravi oli seotud annusest sõltuvate türeoidhormooni taseme langustega. TSH muutus vastavalt 3,2% kvetiapiinravi rühmas ja 2,7% kontrollrühmas. Üksteisest sõltuvaid ja potentsiaalselt kliiniliselt olulisi T3 või T4 ja TSH muutusi esines nendes uuringutes harva. Kirjeldatud kilpnäärmehormooni taseme muutused ei olnud seotud kliinilisi sümptomeid andva hüpotüreoosiga. Üld- ja vaba T4 langus oli maksimaalne esimese kuue kvetiapiinravi nädala jooksul, kusjuures pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu 2/3 juhtudel kaasnes kvetiapiinravi lõpetamisega üld- ja vaba T4 normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest.

Kae/läätse hägusus

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (annus 200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (annus 2…8 mg) skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et kvetiapiin (4%) ei tekitanud risperidoonist (10%) rohkem läätse hägususe astme tõusu patsientidel, kes olid saanud ravi vähemalt 21 kuud.

Lapsed

Kliiniline efektiivsus

Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17- aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvatiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvatiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥50%) patsientide hulk oli 64% kvetiapiini 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseeborühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvatiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvatiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, mõõdetuna ravivastusega (≥30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) patsientide hulga kaudu. Kõrgemad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoravi uuringus kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormiga depressiooni diagnoosiga lastel ja noorukitel (10…17-aastased) ei ilmnenud ravimi efektiivsust.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime säilitamise või retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus

Ülalkirjeldatud lühiajalistes pediaatrilistes uuringutes kvetiapiiniga oli ekstrapüramidaalsümptomite summeeritud sagedus skisofreenia uuringus 12,9% kvetiapiini ning 5,3% kontrollrühmas, bipolaarse mania uuringus 3,6% kvetiapiini ja 1,1% kontrollrühmas ning bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% kvetiapiini ja 0% kontrollrühmas. Kehakaalu tõus üle 7% algväärtusest ilmnes 17% patsientidest ravirühmas ja 2,5% kontrollrühmas skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes ning 12,5% ravirühmas ja 6% kontrollrühmas bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seotud sündmuste sagedus skisofreenia uuringus oli ravi- ja kontrollrühmas vastavalt 1,4% ja 1,3%; bipolaarse mania uuringus vastavalt 1,0% ja 0% ning bipolaarse depressiooni uuringus vastavalt 1,1% ja 0%. Bipolaarse depressiooni uuringu ravijärgsel pikendatud jälgimisperioodil esines kahel patsiendil kaks suitsiidiga seotud juhtumit; üks patsientidest kasutas sel ajal kvetiapiini.

Pikaajaline ohutus

26-nädalasest avatud lühiajalise uuringu pikendatud faasist (n=380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annustamist, so 400...800 mg ööpäevas, saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Mis puutub kehakaalu, siis pärast kohandamist normaalsele kasvule pikema aja jooksul, loeti kliiniliselt oluliseks muutuseks mõõdikuna kasutatud kehamassiindeksi (KMI) suurenemine 0,5 standardhälbe võrra ravieelsest; sellele kriteeriumile vastas 18,3% patsientidest, kes said raviks kvetiapiini vähemalt 26 nädala jooksul.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub kvetiapiin hästi ja metaboliseerub ulatuslikult.

Samaaegne söömine ei mõjuta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalse püsikontsentratsiooni molaarsed kontsentratsioonid ulatuvad 35%-ni kvetiapiinil täheldatutest.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on kinnitatud annusevahemikus lineaarne.

Jaotumine

Kvetiapiin seondub vereplasma valkudega ligikaudu 83% ulatuses.

Biotransformatsioon

Kvetiapiin biotransformeerub ulatuslikult maksas; pärast radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini manustamist eritub vähem kui 5% lähteainest muutumatul kujul uriini või roojaga.

In vitro uuringutes on kindlaks tehtud, et CYP3A4 on peamine ensüüm kvetiapiini biotransformatsioonis tsütokroom P450 süsteemi vahendusel. Peamiselt moodustub norkvetiapiin, mis eemaldatakse CYP3A4 vahendusel.

Ligikaudu 73% radioaktiivselt märgistatud annusest eritub uriiniga ja 21% väljaheitega.

Leiti, et kvetiapiin ja mõned selle metaboliidid (sh norkvetiapiin) on in vitro tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrgad inhibeerijad. In vitro täheldatakse CYP inhibeerimist ainult kontsentratsioonides, mis olid ligikaudu 5…50 korda suuremad kontsentratsioonidest, mida täheldati inimestel annusevahemikus 300…800 mg ööpäevas. Nende in vitro tulemuste alusel ei ole tõenäoline, et kvetiapiini samaaegne manustamine teiste ravimitega põhjustaks teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud biotransformatsiooni kliiniliselt olulise inhibeerimise. Loomkatsed viitavad sellele, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Spetsiifilises koostoimete uuringus psühhoosiga patsientidel ei leitud siiski tsütokroom P450 aktiivsuse suurenemist pärast kvetiapiini manustamist.

Eritumine

Kvetiapiini ja norkvetiapiini eritumise poolväärtusajad on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Uriiniga erituv vaba kvetiapiini ja selle inimvereplasmas oleva aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, molaarne annusefraktsioon on väiksem kui 5%.

Eripopulatsioonid

Sugu

Kvetiapiini farmakokineetika on meestel ja naistel ühesugune.

Eakad

Kvetiapiini keskmine kliirens on eakatel ligikaudu 30%...50% aeglasem kui täiskasvanutel vanuses 18...65 aastat.

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens väiksem kui 30 ml/min/1,73 m) aeglustus kvetiapiini keskmine kliirens vereplasmas ligikaudu 25%, kuid kliirensi individuaalsed väärtused on samas vahemikus tervete isikutega.

Maksakahjustusega patsiendid

Teadaoleva maksakahjustusega isikutel (stabiilne alkoholtsirroos) on kvetiapiini keskmine kliirens vereplasmas ligikaudu 25% aeglasem. Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, mistõttu maksakahjustusega patsientide populatsioonis on kvetiapiini kontsentratsioon vereplasmas tõenäoliselt kõrgem. Nendel patsientidel võib olla vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed koguti 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes olid püsival säilitusravil kvetiapiiniga annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Püsitasakaalu korral olid lähteaine, kvetiapiini, annusele vastavad kontsentratsioonid verepasmas lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat) üldiselt sarnased täiskasvanutega, kuid lastel oli CMAX täiskasvanutel täheldatud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja CMAX olid kõrgemad kui täiskasvanutel: lastel (vanuses 10…12 aastat) vastavalt ligikaudu 62% ja 49% ning noorukitel (vanuses 13…17 aastat) 28% ja 14%.

Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringud ei tõendanud genotoksilisust. Kliiniliselt olulise süsteemse saadavuse korral täheldati katseloomadel järgnevalt kirjeldatud kõrvalekaldeid, mida pikaajalised kliinilised uuringud ei ole veel kinnitanud.

  1. Rottidel täheldati pigmendi ladestumist kilpnäärmes; Cynomolgus ahvidel follikulaarsete kilpnäärmerakkude hüpertroofiat, T3 ja hemoglobiini kontsentratsiooni langust vereplasmas ning erütrotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemist; koertel läätse tuhmumist ja katarakti (kae, läätse tuhmumise kohta vt lõik 5.1).

Embrüofetaalse toksilisuse uuringutes küülikutega sagenesid loodetel karpaal- ja tarsaalfleksuuri juhtud. See mõju ilmnes koos emasloomal avalduvate mõjudega, nt aeglustunud kehakaalu tõus. Need toimed avaldusid süsteemse saadavuse korral emasloomale, mis oli sarnane või veidi kõrgem inimese omast maksimaalse raviannusega. Leiu olulisus inimesele ei ole teada.

Fertiilsusuuringutes rottidega täheldati fertiilsuse marginaalset langust isasloomadel, pseudotiinust, diestruse ajalist pikenemist, paaritusintervaali pikenemist ja tiinuste määra langust. Need toimed on seotud prolaktiinitaseme tõusuga ja ei ole inimesele otseselt olulised tulenevalt reproduktsiooni hormonaalse regulatsiooni liigilistest erinevustest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E 172)

Hedonin 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Hedonin 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blisterpakend

Pakendi suurused:

Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

10, 30, 60 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

10, 20, 30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid (stardipakend)

1 blisterpakend sisaldab 6 Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletti. 1 blisterpakend sisaldab 5 Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach,

Austria

MÜÜGILOA NUMBRID

Hedonin 25 mg: 556907

Hedonin 100 mg: 556707

Hedonin 200 mg: 556807

Hedonin 300 mg: 557107

Hedonin 25 mg + 100 mg: 557007

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.08.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.02.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2017