Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Hidrasec, 30 mg suukaudse suspensiooni graanulid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kotike sisaldab 30 mg ratsekadotriili.
INN: Racecadotrilum
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kotike sisaldab 2,9 g sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudse suspensiooni graanulid. Iseloomuliku aprikoosilõhnaga valge pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Ägeda kõhulahtisuse täiendav sümptomaatiline ravi imikutel (üle 3 kuu vanused) ja väikelastel koos suukaudse rehüdreerimise ja tavapäraste toetavate meetmetega, kui ainult nende meetmete rakendamisest ei piisa kliinilise seisundi kontrolli all hoidmiseks ja põhjuslik ravi ei ole võimalik. Kui põhjuslik ravi on võimalik, võib ratsekadotriili manustada täiendava ravina.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Hidraseci manustatakse suukaudselt, koos suukaudse rehüdreerimisega (vt lõik 4.4). Hidrasec on mõeldud kasutamiseks lastel kehakaaluga ≥ 13 kg.
Soovitatav annus määratakse vastavalt kehakaalule: 1,5 mg/kg annuse kohta (vastab 1…2 kotikesele), kolm korda ööpäevas regulaarsete intervallide järel.
Lapsed kehakaaluga 13 kg kuni 27 kg: üks 30 mg kotike 3 korda ööpäevas. Lapsed kehakaaluga üle 27 kg: kaks 30 mg kotikest 3 korda ööpäevas.
Kliinilistes uuringutes lastega oli ravi kestus 5 päeva. Ravi tuleb jätkata nii kaua, kuni on tuvastatud kaks normaalset väljaheidet. Ravi kestus ei tohi ületada 7 päeva.
Lapsed Puuduvad kliinilised uuringud, mis toetaksid ravimi kasutamist alla 3 kuu vanustel imikutel. Neerukahjustuse või maksakahjustusega imikutel ega lastel ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.4).
Manustamisviis Graanuleid võib lisada toidule, lahustada klaasitäies vees või lutipudelis, segada hoolikalt ja manustada otsekohe.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ravim sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroomi või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Rehüdratsioon (sh oksendamine ja kõhulahtisus) Hidraseci manustamine ei muuda tavalisi rehüdreerimisskeeme. Rehüdreerimine on väga oluline imikutel ägeda kõhulahtisuse ravis.
Rehüdreerimise vajadus ja meetod tuleb kohandada vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule ning seisundi raskusele, eriti tõsise või pikaajalise kõhulahtisuse korral koos märkimisväärse oksendamise või söögiisu puudumisega.
Tõsise või pikaajalise kõhulahtisuse korral koos olulise oksendamise või söögiisu puudumisega tuleb kaaluda intravenoosset rehüdreerimist.
Verise või mädase väljaheite ning palaviku esinemine võib viidata kõhulahtisust põhjustava invasiivse bakteri olemasolule või muule raskele haigusele. Samuti ei ole ratsekadotriili testitud antibiootikumidest tingitud kõhulahtisuse puhul. Seetõttu ei tohi sellistes seisundites ratsekadotriili manustada.
Selle ravimi kasutamist kroonilise kõhulahtisuse raviks ei ole piisavalt uuritud.
Ülitundlikkus Selle ravimi kasutamisel on teatatud nahareaktsioonidest. Peamiselt on need kerged ega vaja ravi, ent mõnel juhul võivad need olla rasked, isegi eluohtlikud. Seost ratsekadotriiliga ei saa täielikult välistada. Raskete nahareaktsioonide avaldumisel tuleb ravi kohe lõpetada.
Angioödeem Ravi ajal ratsekadotriiliga võib tekkida näo, jäsemete, huulte, limaskesta angioödeem. Angioödeem võib olla allergiline (nuumrakkude poolt vahendatud angioödeem) või mitteallergiline (bradükiniini poolt vahendatud angioödeem). Ratsekadotriili kombinatsioon ravimpreparaatidega, mis suurendavad bradükiniini kontsentratsiooni, eeskätt angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega, suurendab riski bradükiniini poolt vahendatud angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.5). Seetõttu on vajalik hoolikas riski/kasu hindamine enne ratsekadotriiliga ravi alustamist patsientidel, kes saavad ravi AKE inhibiitoriga (vt lõik 4.5). Sõltumata angioödeemi etioloogiast tuleb ülemiste hingamisteede obstruktsiooni korral kohe anda vältimatut abi, sest see seisund võib lõppeda surmaga. Angioödeemi tekkimisel tuleb ratsekadotriili kasutamine lõpetada ja patsient peab jääma hoolika meditsiinilise jälgimise alla kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Ravi ratsekadotriiliga ei tohi uuesti alustada. Rasked naha kõrvaltoimed Seoses ratsekadotriili raviga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sealhulgas ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning hoolikalt jälgida nahareaktsioonide suhtes. Juhul kui ilmnevad DRESS-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi ratsekadotriiliga viivitamatult katkestada ja kaaluda alternatiivset ravi. Juhul kui patsiendil on seoses ratsekadotriili kasutamisega tekkinud DRESS, ei tohi neil patsientidel ravi ratsekadotriiliga kunagi uuesti alustada.
Neeru- või maksakahjustus
Ravimit ei tohi manustada mis tahes raskusastmes neeru- või maksakahjustusega lastele, sest selle patsiendirühma kohta puudub informatsioon.
Abiained Diabeediga patsientide puhul tuleb arvestada, et üks kotike sisaldab 2,899 g sahharoosi. Kui sahharoosi (glükoosi ja fruktoosi allikas) kogus Hidraseci ööpäevases annuses ületab 5 g, tuleb sellega arvestada ööpäevase suhkrukoguse arvestamisel.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Bradükiniini poolt vahendatud angioödeem Teatud ravimid või ravimiklassid võivad põhjustada vaskulaarset reaktsiooni, näiteks näo ja kaela angioödeemi, mis tuleneb bradükiniini lagundamise inhibeerimisest. Sellega kõige sagedamini seonduvate ravimite hulka kuuluvad AKE inhibiitorid ning vähemal määral angiotensiin II antagonistid, imetajate rapamütsiini märklaua inhibiitori (mammalian target of ripamycin inhibitor, mTORi) immunosupressandid, gliptiini klassi kuuluvad antidiabeetilised ravimid, ratsekadotriil, estramustiin, sakubitriil ja rekombinantne alteplaas.
Ratsekadotriili samaaegne kasutamine teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad bradükiniini poolt vahendatud angioödeemi, võib suurendada angioödeemi riski ja ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Ratsekadotriili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, fertiilsusele, embrüo ja loote arengule, sünnitamisele ega sünnijärgsele arengule. Kuna spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ei ole saadaval, ei tohi ratsekadotriili siiski manustada rasedatele naistele.
Imetamine Kuna puudub informatsioon ratsekadotriili eritumise kohta rinnapiima, ei tohi seda ravimit imetavatele naistele manustada.
Fertiilsus Ratsekadotriiliga läbi viidud viljakusuuringud rottidel ei näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ei ole asjakohane. Ratsekadotriil ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ägeda kõhulahtisuse kliiniliste uuringute andmed on saadaval 860 ratsekadotriiliga ja 441 platseeboga ravitud lapse kohta. Alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimeid on ratsekadotriili puhul esinenud sagedamini kui platseeboga või on neist teatatud turuletulekujärgse järelevalve jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud vastavalt järgmisele kokkuleppele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 00 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Seoses ratsekadotriili raviga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR-id), sealhulgas ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) (vt lõik 4.4).
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Tonsilliit Naha ja nahaaluskoe kahjustused (vt lõik 4.4) Teadmata Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline šokk Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud. Täiskasvanutele on üksikannusena manustatud suuremaid annuseid kui 2 g (vastab 20-kordsele raviannusele), ilma et oleks kirjeldatud kahjulikke toimeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised kõhulahtisusevastased ained; ATC-kood: A07XA04
Ratsekadotriil on eelravim, mis peab hüdrolüüsuma aktiivseks metaboliidiks tiorfaaniks, mis inhibeerib enkefalinaasi, rakumembraani peptidaasensüümi, mida leidub erinevates kudedes, aga märkimisväärses koguses peensoole epiteelis. See ensüüm aitab kaasa nii eksogeensete peptiidide (nt enkefaliinid) seedimisele kui ka lõhustamisele. Ratsekadotriil kaitseb enkefaliine ensümaatilise lagundamise eest, seega pikendab nende toimet peensoole enkefalinergilistes sünapsides ja vähendab hüpersekretsiooni.
Ratsekadotriil on ainult soolestikule antisekretoorselt mõjuv toimeaine. See vähendab kooleratoksiini või põletiku poolt põhjustatud vedeliku ja elektrolüütide hüpersekretsiooni soolestikus, kuid ei oma toimet basaalsele sekretoorsele aktiivsusele. Ratsekadotriil avaldab kiiresti kõhulahtisusevastast toimet, muutmata seedetrakti läbimiseks kuluvat aega. Kahes kliinilises uuringus lastel vähendas ratsekadotriil väljaheite massi esimese 48 tunni jooksul vastavalt 40% ja 46% võrra. Samuti täheldati olulist kõhulahtisuse kestuse lühenemist ja rehüdreerimise vajaduse vähenemist. Patsientide individuaalandmete metaanalüüsiks (9 juhuvalikuga kliinilist uuringut ratsekadotriil versus platseebo koos suukaudse rehüdreeriva lahusega) koguti üksikpatsientide andmed 1384 poisi ja tüdruku kohta, kes põdesid erineva raskusastmega ägedat kõhulahtisust ja said kas kodust või ambulatoorset ravi. Keskmine vanus oli 12 kuud (kvartiilhaare: 6…39 kuud). 714 patsienti olid alla 1 aasta vanused ning 670 olid üle 1 aasta vanused. Keskmine kehakaal uuringutes oli vahemikus 7,4 kg kuni 12,2 kg. Üldine keskmine kõhulahtisuse kestus pärast uuringusse kaasamist oli 2,81 päeva platseebo korral ja 1,75 päeva ratsekadotriili korral. Tervenenud patsientide osakaal oli kõrgem ratsekadotriili rühmas võrreldes platseeboga [riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR): 2,04; 95% UI: 1,85…2,32; p < 0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Tulemused olid väga sarnased imikute (alla 1-aastased) (HR: 2,01; 95% UI: 1,71…2,36; p < 0,001) ja väikelaste (üle 1-aastased) (HR: 2,16; 95% UI: 1,83…2,57; p < 0,001) puhul. Ambulatoorse ravi uuringutes (n = 637 patsienti) oli väljaheite keskmine ratsekadotriil/platseebo suhe 0,59 (95% UI: 0,51…0,74); p < 0,001). Koduse ravi uuringutes (n = 695 patsienti) oli kõhulahtisusele iseloomuliku väljaheite keskmine ratsekadotriil/platseebo suhe 0,63 (95% UI: 0,47…0,85); p < 0,001).
Ratsekadotriil ei põhjusta kõhupuhitust. Kliiniliste katsetuste jooksul põhjustas ratsekadotriil sekundaarset kõhukinnisust samaväärse sagedusega kui platseebo. Suukaudsel manustamisel on ravimi toime eranditult perifeerne, mingit toimet kesknärvisüsteemile ei esine. Juhuvalikuga ristuuringus tõestati, et ratsekadotriili 100 mg kapsli raviannusena (1 kapsel) või supraterapeutilise annusena (4 kapslit) manustamine ei põhjustanud 56 tervel vabatahtlikul QT/QTc- intervalli pikenemist (vastandina moksifloksatsiinile, mida kasutati positiivse kontrollravimina).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ratsekadotriil kiiresti. Püsioleku ekspositsioon on võrreldav üksikannuse manustamisele järgneva ekspositsiooniga.
Jaotumine Pärast 14C-märgistatud ratsekadotriili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele oli ratsekadotriili kontsentratsioon plasmas 200 korda kõrgem kui vererakkudes ja 3 korda kõrgem kui kogu veres. See tähendab, et ravim ei seondunud vererakkudega olulisel määral. Radioaktiivse süsiniku jaotumine teistes kehakudedes oli mõõdukas, mida näitab keskmine näiv jaotusruumala plasmas, s.o 66,4 kg. 90% ratsekadotriili aktiivsest metaboliidist (tiorfaan = (RS)-N-(1-okso-2- (merkaptometüül)-3-fenüülpropüül)glütsiin) on seondunud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Ratsekadotriili toime kestus ja ulatus on annusest sõltuvad. Aeg plasma enkefalinaasi maksimaalse pärssimiseni on ligikaudu 2 tundi, mis vastab 90% pärssimisele annusega 1,5 mg/kg. Plasma enkefalinaasi pärssiv toime kestab ligikaudu 8 tundi.
Biotransformatsioon Ratsekadotriili poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi, mõõdetuna plasma enkefalinaasi pärssimise kaudu. Ratsekadotriil hüdrolüüsub kiiresti aktiivseks metaboliidiks, tiorfaan (RS)-N-(1-okso-2- (merkaptometüül)-3-fenüülpropüül) glütsiiniks, millest omakorda moodustuvad inaktiivsed metaboliidid S-metüültiorfaani sulfoksiid, S-metüültiorfaan, 2-metaansulfinüülmetüülpropioonhape ja 2-metüülsulfanüülmetüülpropioonhape, mida moodustub rohkem kui 10% eelravimi süsteemsest ekspositsioonist. Uriinis ja väljaheites on määratud ning mõõdetud lisaks veel vähemtähtsaid metaboliite.
In vitro andmed viitavad, et ratsekadotriil/tiorfaan ja neli peamist inaktiivset metaboliiti ei inihibeeri kliiniliselt olulisel määral peamisi CYP isoensüüme 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 ja 2C19. In vitro andmed viitavad, et ratsekadotriil/tiorfaan ja neli peamist inaktiivset metaboliiti ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral CYP isoensüüme (3A perekond, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A perekond, 2E1) ja UGT konjugeerivaid ensüüme. Lastel on farmakokineetilised tulemused samasugused nagu täiskasvanutel. C saabub 2 tundi ja 30 minutit pärast ravimi manustamist. Pärast mitmekordset annustamist iga 8 tunni järel 7 päeva jooksul ravim ei kumuleeru. Eritumine Ratsekadotriil elimineerub aktiivsete ja inaktiivsete metaboliitidena. Eritumine toimub peamiselt neerude kaudu (81,4%) ja palju vähemal määral roojaga (ligikaudu 8%). Pulmonaarne eritumistee on ebaoluline (vähem kui 1% annusest).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
4-nädalastes kroonilise toksilisuse uuringutes ahvidel ja koertel (ravi kestus oli inimesega võrreldav) ei leitud mingeid toimeid annustega kuni 1250 mg/kg ööpäevas ja 200 mg/kg, mis vastavad ohutuspiiridele 625 ja 62 (inimesega võrreldes). Hiirtele kuni 1 kuu jooksul manustatud ratsekadotriil ei olnud immunotoksiline. Pikem ekspositsioon (1 aasta) ahvidel põhjustas generaliseerunud infektsioone ja vähendas antikehavastuseid vaktsineerimistele, kui manustatav annus oli 500 mg/kg ööpäevas, ning ei põhjustanud infektsioone/immuunsuse langust, kui annus oli 120 mg/kg ööpäevas.
Kui ravimit manustati koertele 26 nädala jooksul annuses 200 mg/kg ööpäevas, oli tulemuseks samuti teatud mõju infektsiooni/immuunsuse parameetritele. Kliiniline tähendus on teadmata, vt lõik 4.8. Standardsetes in vitro ja in vivo katsetes ei leitud mutageenset ega klastogeenset toimet. Ratsekadotriiliga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid, sest ravim on ette nähtud lühiajaliseks kasutamiseks. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse (fertiilsus ja varajane embrüonaalne areng, pre- ja postnataalne areng, sh emaroll, embrüo-loote areng) uuringutes ei leitud mingeid ratsekadotriili spetsiifilisi toimeid. Toksilisuse uuringus noortel rottidel ei avaldunud ratsekadotriilil mingeid olulisi toimeid kuni annuseni 160 mg/kg ööpäevas, mis on 35 korda kõrgem kui tavaline laste annustamisrežiim (st 4,5 mg/kg ööpäevas). Hoolimata ebaküpsest neerufunktsioonist alla 1-aastastel lastel, ei eeldatata nendel isikutel kõrgemat ekspositsiooni. Teisi prekliinilisi toimeid (nt raske, kõige tõenäolisemalt aplastiline aneemia, suurenenud diurees, ketonuuria, kõhulahtisus) täheldati vaid selliste ekspositsioonide puhul, mis ületasid piisavalt maksimaalset ekspositsiooni inimesele. Kliiniline tähtsus on teadmata. Teistes ratsekadotriili farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei leitud mingit kahjulikku toimet kesknärvisüsteemile, kardiovaskulaar- ega hingamisfunktsioonile. Loomadel tugevdas ratsekadotriil butüülhüostsiini toimet soolestiku transiidile ja fenütoiini krambivastast toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sahharoos Veevaba kolloidne ränidioksiid Polüakrülaadi dispersioon 30% Aprikoosi lõhna- ja maitseaine
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Termokeevitusega paber/alumiinium/polüetüleenkotikesed. Pakendid sisaldavad 10, 16, 20, 30, 50 või 100 kotikest (haiglapakend). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Bioprojet Europe Ltd. 29 Earlsfort Terrace
Dublin 2 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
758011
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.05.2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
November 2024